RESUMEN
Purpose: Targeting MET in cancer is hampered by lack of diagnostics that accurately reflect high MET signaling and dependence. We hypothesized that assays reflecting MET signaling associated protein complexes could redefine tumors dependent on MET and could add additional precision beyond genomic assessments.Experimental Design: We used biochemical approaches, cellular viability studies, and proximity ligation assays to assess MET dependence. We examined MET signaling complexes in lung cancer patient specimens (N = 406) and patient-derived xenograft (PDX) models of solid tumors (N = 308). We evaluated response to crizotinib in a MET-amplified cohort of PDX models of lung cancer (N = 6) and provide a case report of a lung cancer patient harboring a Δexon14 MET splice variant.Results: We found the interaction of MET with the adaptor protein GRB2 is necessary for oncogenic survival signaling by MET. MET-GRB2 complexes were identified only within MET-amplified PDX models and patient specimens but exhibit substantial variability. Lack of MET-GRB2 complexes was associated with lack of response to MET TKI in cell lines and PDX models. Presence of MET-GRB2 complexes can further subtype tumors with Δexon14 MET splice variants. Presence of these complexes correlated with response to crizotinib in one patient with Δexon14 MET lacking MET gene amplification.Conclusions: Proximity assays measuring MET-GRB2 signaling complexes provide novel insights into MET-mediated signaling and could complement current clinical genomics-based assay platforms. Clin Cancer Res; 23(22); 7084-96. ©2017 AACR.
Asunto(s)
Proteína Adaptadora GRB2/metabolismo , Neoplasias/metabolismo , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Proteínas Proto-Oncogénicas c-met/antagonistas & inhibidores , Proteínas Proto-Oncogénicas c-met/metabolismo , Transducción de Señal/efectos de los fármacos , Animales , Línea Celular Tumoral , Modelos Animales de Enfermedad , Exones , Humanos , Ratones , Mutación , Neoplasias/tratamiento farmacológico , Neoplasias/genética , Neoplasias/patología , Unión Proteica , Inhibidores de Proteínas Quinasas/uso terapéutico , Proteínas Proto-Oncogénicas c-met/genética , Ensayos Antitumor por Modelo de XenoinjertoRESUMEN
Cortactin is a multidomain actin-binding protein important for the functions of cytoskeleton by regulating cortical actin dynamics. It is involved in a diverse array of basic cellular functions. Tumorigenesis and tumor progression involves alterations in actin cytoskeleton proteins. We sought to study the role of cortactin in melanocytic tumor progression using immunohistochemistry on human tissues. The results reveal quantitative differences between benign and malignant lesions. Significantly higher cortactin expression is found in melanomas than in nevi (P<0.0001), with levels greater in metastatic than in invasive melanomas (P<0.05). Qualitatively, tumor tissues often show aberrant cortactin localization at the cell periphery, corresponding to its colocalization with filamentous actin in cell cortex of cultured melanoma cells. This suggests an additional level of protein dysregulation. Furthermore, in patients with metastatic disease, high-level cortactin expression correlates with poor disease-specific survival. Our data, in conjunction with outcome data on several other types of human cancers and experimental data from melanoma cell lines, supports a potential role of aberrant cortactin expression in melanoma tumor progression and a rational for targeting key elements of actin-signaling pathway for developmental therapeutics in melanomas.
Asunto(s)
Biomarcadores de Tumor/análisis , Cortactina/biosíntesis , Citoesqueleto/patología , Melanoma/patología , Neoplasias Cutáneas/patología , Citoesqueleto/genética , Progresión de la Enfermedad , Técnica del Anticuerpo Fluorescente , Humanos , Inmunohistoquímica , Hibridación Fluorescente in Situ , Estimación de Kaplan-Meier , Melanoma/genética , Melanoma/metabolismo , Nevo/metabolismo , Nevo/patología , Lesiones Precancerosas/metabolismo , Lesiones Precancerosas/patología , Pronóstico , Neoplasias Cutáneas/genética , Neoplasias Cutáneas/metabolismo , Análisis de Matrices TisularesRESUMEN
Descreve-se uma menina de quatro anos com deficiência do segmento cromossômico 6q24-qter. Os achados clínicos incluem retardo psicomotor e de desenvolvimento, microcefalia, estrabismo convergente, nariz proeminente, filtro longo, pescoço e cardiopatia
Asunto(s)
Humanos , Femenino , Anomalías Múltiples/genética , Deleción Cromosómica , Cromosomas Humanos Par 6 , Discapacidad Intelectual/genética , Microcefalia/genética , Estrabismo/genéticaRESUMEN
Säo apresentados dados de estudos citogenéticos desenvolvidos em exemplares brasileiros de 33 espécies da ordem Chiroptera, pertencentes às famílias Noctilionidae, Phyllostomidae, Vespertilionidae e Molossidae, que correspondem a cerca de 25% das espécies de morcegos já registradas no Brasil. Destaca-se a necessidade de incrementar os estudos sobre o assunto, tendo em vista que as informaçöes cariotípicas podem fornecer interessantes subsídios para o esclarecimento de aspectos sistemáticos e de relaçöes filogenéticas
Asunto(s)
Citogenética , Quirópteros/genética , Brasil , Cariotipificación , Filogenia , Quirópteros/clasificaciónRESUMEN
Foram analisados o número e a localizaçäo das regiöes organizadoras do nucléolo (RONs) ativas em 13 espécies de morcegos de família Phyllostomidae, que ocorrem no Brasil. Em todas elas observou-se variaçäo intracelular no tamanho das RONs marcadas e, nas espécies com RONs em vários pares de cromossomos, detectou-se variaçäo intercelular no número de RONs ativas e variaçäo interindividual do número médio de RONs por células. Foi também observada variaçäo interespecífica na localizaçäo e no número de RONs marcadas pela prata, o que pode ser usado para esclarecimento dos mecanismos de evoluçäo cromossômica nesta família. Uma taxa elevada de fusäo de nucléolos pôde ser inferida em todas as espécies, mas as baixas freqüências de associaçäo das RONs na metáfase indicam que o processo de desorganizaçäo da fusäo nucleolar geralmente ocorre antes da metáfase seguinte
Asunto(s)
Animales , Región Organizadora del Nucléolo , Quirópteros/genética , MetafaseRESUMEN
Estudo citogenético em morcegos Eumops glaucinus provenientes do sudeste brasileiro mostrou-se que a espécie apresenta 2n = 40, NF = 64. Säo descritos os padröes de bandas G e C e a localizaçäo das regiöes organizadoras do nucléolo
Asunto(s)
Animales , Bandeo Cromosómico , Citogenética , Región Organizadora del Nucléolo , Quirópteros/genéticaRESUMEN
Foram determinados os níveis de dieldrin no sangue de 18 lavradores profissionalmente expostos ao aldrin, tendo sido encontrados valores muito elevados (média = 0,49 fLgjml; desvio padrão 0,36 ppm), acima dos citados na literatura em casos de intoxicação. Não pôde ser detectada correlação entre o nível sanguíneo de dieldrin e o tempo de exposição ao aldri n, o intervalo entre a exposição e a coleta do sangue, a quantidade do composto empregado ou a natureza da exposição. O grau de contaminação detectado, decorrente principalmente da manipulação imprudente do pesticida, enfatiza a necessidade de medidas mais efetivas na conscientização dos aplicadores de aldrin com relação ao risco assumido, e de fiscalização pelos órgãos responsáveis (AU).
