RESUMEN
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a lethal age-related lung disease whose pathogenesis involves an aberrant response of alveolar epithelial cells (AEC). Activated epithelial cells secrete mediators that participate in the activation of fibroblasts and the excessive deposition of extracellular matrix proteins. Previous studies indicate that matrix metalloproteinase 14 (MMP14) is increased in the lung epithelium in patients with IPF, however, the role of this membrane-type matrix metalloproteinase has not been elucidated. In this study, the role of Mmp14 was explored in experimental lung fibrosis induced with bleomycin in a conditional mouse model of lung epithelial MMP14-specific genetic deletion. Our results show that epithelial Mmp14 deficiency in mice increases the severity and extension of fibrotic injury and affects the resolution of the lesions. Gain-and loss-of-function experiments with human epithelial cell line A549 demonstrated that cells with a deficiency of MMP14 exhibited increased senescence-associated markers. Moreover, conditioned medium from these cells increased fibroblast expression of fibrotic molecules. These findings suggest a new anti-fibrotic mechanism of MMP14 associated with anti-senescent activity, and consequently, its absence results in impaired lung repair. Increased MMP14 in IPF may represent an anti-fibrotic mechanism that is overwhelmed by the strong profibrotic microenvironment that characterizes this disease.
Asunto(s)
Células Epiteliales/patología , Fibrosis Pulmonar Idiopática/genética , Metaloproteinasa 14 de la Matriz/genética , Alveolos Pulmonares/metabolismo , Células A549 , Actinas/genética , Actinas/metabolismo , Animales , Bleomicina/administración & dosificación , Senescencia Celular/genética , Colágeno Tipo I/genética , Colágeno Tipo I/metabolismo , Cadena alfa 1 del Colágeno Tipo I , Modelos Animales de Enfermedad , Células Epiteliales/efectos de los fármacos , Células Epiteliales/metabolismo , Fibronectinas/genética , Fibronectinas/metabolismo , Regulación de la Expresión Génica , Humanos , Hipoxantina Fosforribosiltransferasa/genética , Hipoxantina Fosforribosiltransferasa/metabolismo , Fibrosis Pulmonar Idiopática/inducido químicamente , Fibrosis Pulmonar Idiopática/metabolismo , Fibrosis Pulmonar Idiopática/patología , Metaloproteinasa 14 de la Matriz/deficiencia , Ratones , Ratones Endogámicos C57BL , Ratones Noqueados , Cultivo Primario de Células , Alveolos Pulmonares/efectos de los fármacos , Alveolos Pulmonares/patología , Succinato Deshidrogenasa/genética , Succinato Deshidrogenasa/metabolismo , Factor de Crecimiento Transformador beta1/genética , Factor de Crecimiento Transformador beta1/metabolismoRESUMEN
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive and usually lethal interstitial lung disease of unknown etiology characterized by aberrant activation of epithelial cells that induce the migration, proliferation and activation of fibroblasts. The resulting distinctive fibroblastic/myofibroblastic foci are responsible for the excessive extracellular matrix (ECM) production and abnormal lung remodeling. We have recently found that matrix metalloproteinase 19 (MMP-19)-deficient (Mmp19-/-) mice develop an exaggerated bleomycin-induced lung fibrosis, but the mechanisms are unclear. In this study, we explored the effect of MMP-19 deficiency on fibroblast gene expression and cell behavior. Microarray analysis of Mmp19-/- lung fibroblasts revealed the dysregulation of several profibrotic pathways, including ECM formation, migration, proliferation, and autophagy. Functional studies confirmed these findings. Compared with wild-type mice, Mmp19-/- lung fibroblasts showed increased α1 (I) collagen gene and collagen protein production at baseline and after transforming growth factor-ß treatment and increased smooth muscle-α actin expression (P < 0.05). Likewise, Mmp19-deficient lung fibroblasts showed a significant increase in proliferation (P < 0.01) and in transmigration and locomotion over Boyden chambers coated with type I collagen or with Matrigel (P < 0.05). These findings suggest that, in lung fibroblasts, MMP-19 has strong regulatory effects on the synthesis of key ECM components, on fibroblast to myofibroblast differentiation, and in migration and proliferation.
Asunto(s)
Diferenciación Celular , Movimiento Celular , Proliferación Celular , Metaloproteinasas de la Matriz Secretadas/deficiencia , Miofibroblastos/enzimología , Fibrosis Pulmonar/enzimología , Animales , Autoantígenos/biosíntesis , Autoantígenos/genética , Células Cultivadas , Matriz Extracelular/enzimología , Matriz Extracelular/genética , Matriz Extracelular/patología , Regulación de la Expresión Génica/genética , Ratones , Ratones Noqueados , Miofibroblastos/patología , Colágenos no Fibrilares/biosíntesis , Colágenos no Fibrilares/genética , Fibrosis Pulmonar/genética , Fibrosis Pulmonar/patología , Colágeno Tipo XVIIRESUMEN
Se informa el caso de un paciente del sexo masculino con antecedentes de trastornos psiquiátricos y varios intentos suicidas, que se autoadministró en la vena mediana cubital del brazo izquierdo 10 ml de queroseno. De inmediato comenzó a presentar disnea intensa, dolor torácico, acentuada polipnea, por lo que fue trasladado al hospital. A pesar de las medidas terapéuticas aplicadas en la Unidad de Cuidados Intermedios el cuadro respiratorio empeoró, por lo que se decidió su ingreso en la sala de Cuidados Intensivos, donde a través del programa de computación HEMO confeccionado para esa sala se efectuaron estudios hemodinámicos cuyos resultados aportaron a la posible presencia de hipertensión pulmonar arteriolar. De la evolución de este caso se obtuvieron como experiencia y se recomienda ante cuadros similares establecer rápidamente la medida encaminada a prevenir y tratar el edema pulmonar, así como la ventilación artificial con PEED (AU)
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Insuficiencia Respiratoria/diagnóstico , Sustancias TóxicasRESUMEN
Se informa el caso de un paciente del sexo masculino con antecedentes de trastornos psiquiátricos y varios intentos suicidas, que se autoadministró en la vena mediana cubital del brazo izquierdo 10 ml de queroseno. De inmediato comenzó a presentar disnea intensa, dolor torácico, acentuada polipnea, por lo que fue trasladado al hospital. A pesar de las medidas terapéuticas aplicadas en la Unidad de Cuidados Intermedios el cuadro respiratorio empeoró, por lo que se decidió su ingreso en la sala de Cuidados Intensivos, donde a través del programa de computación HEMO confeccionado para esa sala se efectuaron estudios hemodinámicos cuyos resultados aportaron a la posible presencia de hipertensión pulmonar arteriolar. De la evolución de este caso se obtuvieron como experiencia y se recomienda ante cuadros similares establecer rápidamente la medida encaminada a prevenir y tratar el edema pulmonar, así como la ventilación artificial con PEED
