RESUMEN
BACKGROUND: Carbapenem-resistant Enterobacterales species and multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa are global health threats. Cefepime-taniborbactam is an investigational ß-lactam and ß-lactamase inhibitor combination with activity against Enterobacterales species and P. aeruginosa expressing serine and metallo-ß-lactamases. METHODS: In this phase 3, double-blind, randomized trial, we assigned hospitalized adults with complicated urinary tract infection (UTI), including acute pyelonephritis, in a 2:1 ratio to receive intravenous cefepime-taniborbactam (2.5 g) or meropenem (1 g) every 8 hours for 7 days; this duration could be extended up to 14 days in case of bacteremia. The primary outcome was both microbiologic and clinical success (composite success) on trial days 19 to 23 in the microbiologic intention-to-treat (microITT) population (patients who had a qualifying gram-negative pathogen against which both study drugs were active). A prespecified superiority analysis of the primary outcome was performed after confirmation of noninferiority. RESULTS: Of the 661 patients who underwent randomization, 436 (66.0%) were included in the microITT population. The mean age of the patients was 56.2 years, and 38.1% were 65 years of age or older. In the microITT population, 57.8% of the patients had complicated UTI, 42.2% had acute pyelonephritis, and 13.1% had bacteremia. Composite success occurred in 207 of 293 patients (70.6%) in the cefepime-taniborbactam group and in 83 of 143 patients (58.0%) in the meropenem group. Cefepime-taniborbactam was superior to meropenem regarding the primary outcome (treatment difference, 12.6 percentage points; 95% confidence interval, 3.1 to 22.2; P = 0.009). Differences in treatment response were sustained at late follow-up (trial days 28 to 35), when cefepime-taniborbactam had higher composite success and clinical success. Adverse events occurred in 35.5% and 29.0% of patients in the cefepime-taniborbactam group and the meropenem group, respectively, with headache, diarrhea, constipation, hypertension, and nausea the most frequently reported; the frequency of serious adverse events was similar in the two groups. CONCLUSIONS: Cefepime-taniborbactam was superior to meropenem for the treatment of complicated UTI that included acute pyelonephritis, with a safety profile similar to that of meropenem. (Funded by Venatorx Pharmaceuticals and others; CERTAIN-1 ClinicalTrials.gov number, NCT03840148.).
Asunto(s)
Antibacterianos , Ácidos Borínicos , Ácidos Carboxílicos , Cefepima , Meropenem , Infecciones Urinarias , Adulto , Anciano , Humanos , Persona de Mediana Edad , Administración Intravenosa , Antibacterianos/administración & dosificación , Antibacterianos/efectos adversos , Antibacterianos/uso terapéutico , Bacteriemia/tratamiento farmacológico , Bacteriemia/microbiología , beta-Lactamasas/administración & dosificación , beta-Lactamasas/efectos adversos , beta-Lactamasas/uso terapéutico , Ácidos Borínicos/administración & dosificación , Ácidos Borínicos/efectos adversos , Ácidos Borínicos/uso terapéutico , Ácidos Carboxílicos/administración & dosificación , Ácidos Carboxílicos/efectos adversos , Ácidos Carboxílicos/uso terapéutico , Cefepima/administración & dosificación , Cefepima/efectos adversos , Cefepima/uso terapéutico , Quimioterapia Combinada , Hospitalización , Meropenem/administración & dosificación , Meropenem/efectos adversos , Meropenem/uso terapéutico , Pruebas de Sensibilidad Microbiana , Pielonefritis/tratamiento farmacológico , Pielonefritis/microbiología , Infecciones Urinarias/tratamiento farmacológico , Infecciones Urinarias/microbiología , Farmacorresistencia BacterianaRESUMEN
La glucuronoconjugación es un proceso de gran importancia en el metabolismo de xenobióticos y sustancias endógenas, facilitando su excreción por parte del organismo. Durante mucho tiempo ha sido aceptado que los metabolitos derivados de esta vía no poseían carácter activo o reactivo. Sin embargo, en los últimos años han surgido evidencias que ponen en duda aquella creencia, con especial referencia a los acilglucurónidos de los ácidos aril 2-propiónicos, cuya inestabilidad in vivo bajo condiciones fisiológicas ha demostrado tener implicancias inmunotoxicológicas potenciales a través de su unión irreversible a las proteínas (aductos). Esta revisión considera los aspectos que han modificado la percepción de la glucuronoconjugación como una vía sin importancia toxicológica y clínica para el organismo. Por lo tanto, la pregunta que debería ser contestada podría ser: es la glucuronoconjugación una vía de producción de sustancias tóxicas tanto como un mecanismo de detoxificación?
Asunto(s)
Humanos , Animales , Ratas , Gatos , Ratones , Ácidos Carboxílicos/efectos adversos , Propionatos/metabolismo , Factores de Edad , Antiinflamatorios no Esteroideos/metabolismo , Biotransformación , Glucuronatos/metabolismo , Glucuronidasa/fisiología , Glucuronosiltransferasa/metabolismo , Glucuronosiltransferasa/fisiología , Uridina Difosfato Ácido Glucurónico/fisiología , Reacciones Biológicas , Inactivación Metabólica/fisiología , Flurbiprofeno/metabolismo , Isomerismo , Cetoprofeno/metabolismo , Naproxeno/metabolismo , Conejos , Sexo , Tolmetina/metabolismo , Triglicéridos , Xenobióticos/metabolismoRESUMEN
La glucuronoconjugación es un proceso de gran importancia en el metabolismo de xenobióticos y sustancias endógenas, facilitando su excreción por parte del organismo. Durante mucho tiempo ha sido aceptado que los metabolitos derivados de esta vía no poseían carácter activo o reactivo. Sin embargo, en los últimos años han surgido evidencias que ponen en duda aquella creencia, con especial referencia a los acilglucurónidos de los ácidos aril 2-propiónicos, cuya inestabilidad in vivo bajo condiciones fisiológicas ha demostrado tener implicancias inmunotoxicológicas potenciales a través de su unión irreversible a las proteínas (aductos). Esta revisión considera los aspectos que han modificado la percepción de la glucuronoconjugación como una vía sin importancia toxicológica y clínica para el organismo. Por lo tanto, la pregunta que debería ser contestada podría ser: es la glucuronoconjugación una vía de producción de sustancias tóxicas tanto como un mecanismo de detoxificación? (AU)
Asunto(s)
Humanos , Animales , Ratas , Gatos , Ratones , Propionatos/metabolismo , Glucuronosiltransferasa/fisiología , Uridina Difosfato Ácido Glucurónico/fisiología , /metabolismo , Glucuronatos/metabolismo , Glucuronidasa/fisiología , Ácidos Carboxílicos/efectos adversos , Biotransformación/efectos de los fármacos , Glucuronosiltransferasa/metabolismo , Factores de Edad , Sexo , Xenobióticos/metabolismo , Triglicéridos , Conejos , Naproxeno/metabolismo , Cetoprofeno/metabolismo , Flurbiprofeno/metabolismo , Tolmetina/metabolismo , Isomerismo , Inactivación Metabólica/fisiología , Reacciones BiológicasRESUMEN
As trocas entre cromátides irmäs (TCI) e o ciclo celular foram estudados por meio da técnica BrdU-Giemsa para avaliar a sua capacidade e sensibilidade de detecçäo de efeitos tóxicos, particularmente os mutagênicos e/ou carcinogênicos. Foi utilizada uma substância clastogênica - o ácido mercapto oxazolil carboxílico, uma droga anti-reumática - para avaliar seu efeito "in vitro" quanto a induçäo de (TCI), aberraçöes cromossômicas e quanto ao ciclo celular. Foi verificado que esta droga induziu um aumento na freqüência de (TCI) em concentraçöes inferiores àquelas que produziram um aumento na freqüência de aberraçöes cromossômicas. A droga, nas concentraçöes mais baixas utilizadas, provocou uma antecipaçäo do ciclo celular enquanto que na concentraçäo mais elevada produziu um atraso deste. Assim, a avaliaçäo das (TCI) e do ciclo celular configura-se como um método potente e sensível no estudo da mutagenicidade e toxicidade de drogas