Consensus on hemophilia in Mexico.

Hemophilia is a hemorrhagic disorder with a sex-linked inherited pattern, characterized by an inability to amplify coagulation due to a deficiency in coagulation factor VIII (hemophilia A or classic) or factor IX (hemophilia B). Sequencing of the genes involved in hemophilia has provided a description and record of the main mutations, as well as a correlation with the various degrees of severity. Hemorrhagic manifestations are related to levels of circulating factor, mainly affecting the musculoskeletal system and specifically the large joints (knees, ankles, and elbows). This document is a review and consensus of the main genetic aspects of hemophilia, from the inheritance pattern to the concept of women carriers, physiopathology and classification of the disorder, the basic and confirmation studies when hemophilia is suspected, the various treatment regimens based on infusion of the deficient coagulation factor as well as innovative factor-free therapies and recommendations for the management of complications associated with treatment (development of inhibitors and/or transfusion-transmitted infections), or secondary to articular hemorrhagic events (hemophilic arthropathy). Finally, relevant reviews of clinical and treatment aspects of hemorrhagic pathology characterized by acquired deficiency of FVIII secondary to neutralized antibodies named acquired hemophilia.

La hemofilia es un trastorno hemorrágico con patrón de herencia ligado al sexo, caracterizado por una incapacidad en la amplificación de la coagulación ocasionada por la deficiencia del factor VIII (hemofilia A o clásica) o del factor IX (hemofilia B). La secuenciación de los genes involucrados en la hemofilia ha permitido la descripción y registro de las principales mutaciones, así como la correlación con los diversos grados de severidad. Las manifestaciones hemorrágicas se relacionan con los niveles de factor deficiente circulante, afectando principalmente al sistema musculoesquelético y en particular a las grandes articulaciones (rodillas, tobillos y codos). El presente documento hace una revisión y consenso de los principales aspectos genéticos de la hemofilia, desde el patrón de herencia y el concepto de mujeres portadoras, la fisiopatología y clasificación de la enfermedad, los estudios básicos y de confirmación ante la sospecha de hemofilia, y de los diversos esquemas de tratamiento basados en la infusión del factor de coagulación deficiente hasta las terapias innovadoras libres de factor, así como de las recomendaciones para el manejo de las complicaciones asociadas al tratamiento (desarrollo de inhibidores y/o infecciones transmitidas por transfusión) o secundarias a los eventos hemorrágicos a nivel articular (artropatía hemofílica). La parte final del documento revisa los aspectos clínicos y de tratamiento relevantes de una patología hemorragica caracterizada por la deficiencia adquirida del FVIII mediada por anticuerpos neutralizantes denominada hemofilia adquirida.

Acquired hemophilia presenting as gross hematuria following kidney stone - a case report and review of the literature

ABSTRACT A rare condition in itself, acquired hemophilia A, seldom presents as isolated gross hematuria. It is a serious condition with a high mortality rate and thus clinical suspicion followed by prompt diagnosis is imperative (1). In fact, only 8 cases of such presentation of this condition have been reported thus far in the literature. Of these, none describe the initial presentation of hematuria with the inciting event of a kidney stone. We present a case of a 67-year-old man with signs and symptoms of nephrolithiasis accompanied by profuse hematuria, who was subsequently found to have developed expression of factor VIII inhibitor leading to acquired hemophilia A.

Acquired Hemophilia presenting as Gross Hematuria following Kidney Stone - A Case Report and Review of the Literature.

A rare condition in itself, acquired hemophilia A, seldom presents as isolated gross hematuria. It is a serious condition with a high mortality rate and thus clinical suspicion followed by prompt diagnosis is imperative (1). In fact, only 8 cases of such presentation of this condition have been reported thus far in the literature. Of these, none describe the initial presentation of hematuria with the inciting event of a kidney stone. We present a case of a 67-year-old man with signs and symptoms of nephrolithiasis accompanied by profuse hematuria, who was subsequently found to have developed expression of factor VIII inhibitor leading to acquired hemophilia A.

Genetic changes in severe haemophilia A: new contribution to the aetiology of a complex disease.

Haemophilia A is an X-linked bleeding disorder caused by reduced or absent clotting factor VIII (FVIII) activity, determined by heterogeneous mutations in the F8 gene. Identification of these pathogenic mutations is important for genetic counseling and the assessment of clinical manifestations. Although more than 700 mutations of the F8 gene have been reported as responsible for severe haemophilia (FVIII: C<1%), the corresponding data is currently insufficient for southern Brazilian populations, and world reviews concerning these changes are scarce. Thirty-six unrelated severe haemophilia A patients who showed negative results for introns 22 and 1 inversions were studied for gross exon deletions and mutations there and in adjacent regions. Missense mutations were examined using molecular structural methods. The presence of FVIII inhibitors was also investigated. The results were compared with the information available from respectively 2878 and 1952 patients from all over the world. Twenty-nine different genetic changes were found, 16 of them novel. Seventeen of the carriers developed FVIII inhibitors, and molecular analysis suggested that Asp542Gly and Ser109Pro may interfere with calcium binding, whereas Leu2297Arg clearly affects the molecule's electrostatic surface. The main aetiological factor in the severe form of haemophilia seems to be missense mutations. Of all genetic changes occurring in these patients, large deletions are the most important in inhibitors formation.

Factor VIII and IX deficiencies related to acquired inhibitors in a patient with chronic hepatitis C virus infection receiving treatment with pegylated interferon plus ribavirin.

The development of clotting factor inhibitor autoantibodies is rarely observed, but can result in a potentially life-threatening haemorrhagic disorder. These acquired inhibitors are most frequently against factor VIII (FVIII), whilst the detection of inhibitors against other clotting factors is rarer. Inhibitors against FVIII and FIX are mostly observed in patients with classical hereditary haemophilia after receiving factor replacement therapy. We report a rare case of acquired FVIII and factor IX (FIX) inhibitors in a single, non-haemophilic patient with chronic hepatitis C virus (HCV) infection who was receiving antiviral treatment with pegylated interferon plus ribavirin. The FVIII and FIX activities were <1% and high titres of inhibitors autoantibodies were found in his serum samples. After achieving a sustained virological response, combined immunosuppression with oral corticosteroids (prednisone) and azathioprine was introduced, eradicating the inhibitory autoantibodies. The development of these inhibitors in association with antiviral therapy for chronic hepatitis C is poorly understood, and particular attention must be given to HCV-infected patients with worsening coagulopathy, particularly if coexistent with treatment related thrombocytopenia.

Hemofilia A adquirida / Acquired hemophilia A

La hemofilia A adquirida (HAA) es un trastorno hemorrágico poco frecuente caracterizado por la presencia de autoanticuerpos contra el factor VIII (FVIII) circulante. Aproximadamente en la mitad de los casos se ha observado un grupo heterogéneo de procesos patológicos que incluyen, entre otros, enfermedades autoinmunes y malignas y durante el embarazo, parto y puerperio. Las manifestaciones hemorrágicas son variables y fundamentalmente de tipo cutáneo mucoso. El diagnóstico se basa en el hallazgo en un paciente con manifestaciones hemorrágicas, prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTA), disminución de la actividad del FVIII y presencia de inhibidores del FVIII. El tratamiento de HAA incluye el control de las manifestaciones hemorrágicas y la supresión de la producción del anticuerpo. El concentrado de factor VIIa recombinante (FVIIar) y el concentrado de complejo protrombínico (CCPA) se consideran el tratamiento antihemorrágico de primera línea. Como terapéutica alternativa, en algunos casos puede utilizarse el concentrado de FVIII, la plasmaféresis y la inmunoadsorción extracorpórea. La prednisona sola o asociada con la ciclofosfamida, constituye el tratamiento inmunosupresor de primera línea. En pacientes refractarios puede administrarse como terapéutica de segunda línea, el rituximab (anti-CD20). Con la azatiopina, la ciclosporina, la vincristina y el micofenolato de mofetil, se han obtenido resultados variables(AU)

Acquired hemophilia A (AHA) is an uncommon hemorrhagic disorder characterized by presence of autoantibodies to circulating factor VIII. Approximately in half of cases it is noted a heterogeneous group of pathological processes including among others, autoimmune and malignant diseases and during pregnancy, labor and puerperium. Hemorrhagic manifestations are variable and mainly of mucous cutaneous type. Diagnosis is based on the finding of a patient presenting with hemorrhagic manifestations, extension of activated partial thromboplastin time (APTT), decrease of Factor VIII activity, and presence of Factor VIII inhibitors. AHA treatment includes the control of hemorrhagic manifestations and the suppression of antibody production. The recombinant factor VIIIa (rVIIIaF) concentration and the prothrombin-complex concentrations (PCC) are considered like the first-line antihemorrhagic treatment. As alternative therapy in some cases the FCIII concentration, the plasmapheresis and extracorporeal immuno-adsorption may be used. The prednisone alone or associated with cyclophosphamide is the firs-line immunosuppressive treatment. In refractory patients it may be administered as a second-line therapy, the Rituximab (anti-CD20). With the use of Azathioprine, Cyclosporine, Vincristine and the Mycophenolate mofetil variable results have been achieved(AU)

Hemofilia A adquirida / Acquired hemophilia A

La hemofilia A adquirida (HAA) es un trastorno hemorrágico poco frecuente caracterizado por la presencia de autoanticuerpos contra el factor VIII (FVIII) circulante. Aproximadamente en la mitad de los casos se ha observado un grupo heterogéneo de procesos patológicos que incluyen, entre otros, enfermedades autoinmunes y malignas y durante el embarazo, parto y puerperio. Las manifestaciones hemorrágicas son variables y fundamentalmente de tipo cutáneo mucoso. El diagnóstico se basa en el hallazgo en un paciente con manifestaciones hemorrágicas, prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTA), disminución de la actividad del FVIII y presencia de inhibidores del FVIII. El tratamiento de HAA incluye el control de las manifestaciones hemorrágicas y la supresión de la producción del anticuerpo. El concentrado de factor VIIa recombinante (FVIIar) y el concentrado de complejo protrombínico (CCPA) se consideran el tratamiento antihemorrágico de primera línea. Como terapéutica alternativa, en algunos casos puede utilizarse el concentrado de FVIII, la plasmaféresis y la inmunoadsorción extracorpórea. La prednisona sola o asociada con la ciclofosfamida, constituye el tratamiento inmunosupresor de primera línea. En pacientes refractarios puede administrarse como terapéutica de segunda línea, el rituximab (anti-CD20). Con la azatiopina, la ciclosporina, la vincristina y el micofenolato de mofetil, se han obtenido resultados variables

Acquired hemophilia A (AHA) is an uncommon hemorrhagic disorder characterized by presence of autoantibodies to circulating factor VIII. Approximately in half of cases it is noted a heterogeneous group of pathological processes including among others, autoimmune and malignant diseases and during pregnancy, labor and puerperium. Hemorrhagic manifestations are variable and mainly of mucous cutaneous type. Diagnosis is based on the finding of a patient presenting with hemorrhagic manifestations, extension of activated partial thromboplastin time (APTT), decrease of Factor VIII activity, and presence of Factor VIII inhibitors. AHA treatment includes the control of hemorrhagic manifestations and the suppression of antibody production. The recombinant factor VIIIa (rVIIIaF) concentration and the prothrombin-complex concentrations (PCC) are considered like the first-line antihemorrhagic treatment. As alternative therapy in some cases the FCIII concentration, the plasmapheresis and extracorporeal immuno-adsorption may be used. The prednisone alone or associated with cyclophosphamide is the firs-line immunosuppressive treatment. In refractory patients it may be administered as a second-line therapy, the Rituximab (anti-CD20). With the use of Azathioprine, Cyclosporine, Vincristine and the Mycophenolate mofetil variable results have been achieved

Acquired factor VIII and von Willebrand factor (aFVIII/VWF) deficiency and hypothyroidism in a case with hypopituitarism.

This article reports a female who presented with bleeding, acquired factor VIII and von Willebrand factor (aFVIII-VWF) deficiency, and central deficiency in the thyroid and adrenal axis (Sheehan's syndrome). After starting hormone replacement therapy, relief of bleeding manifestations was associated with correction of both FVIII and VWF to normal. This report draws attention to a rare association between the acquired form of von Willebrand disease and hypothyroidism of central origin.

Hemofilia / hemophilia

La hemofilia una enfermedad hemorrágica hereditaria, tema de la presente monografía, se propone estudiar algunos aspectos considerados importantes. En ella se incluye el concepto actual de la hemofilia, la etiología e incidencia de la misma, la forma de transmisión, clasificación y sus manifestaciones clínicas, el modo de diagnóstico, modalidades terapéuticas y el pronóstico de la enfermedad. Si bien es cierto que la frecuencia de esta afección es baja y que debido a la complejidad de la misma involucre a varias áreas del campo de la medicina, es importante tener un conocimiento general sobre el tema a fin de que profesionales no hematólogos como bioquímicos, fisioterapeutas, pediatras odontólogos, etc, cuando se hallen frente a un paciente hemofilico, sepan reconocerlo como tal y puedan formar un equipo interdisciplinario junto al especialista hematólogo, para el adecuado control y cuidado del paciente.

Diagnóstico molecular en hemofilia A por medio de marcadores genéticos ligados al gen del factor VIII de coagulación humano / Molecular diagnostic in hemophilia A by means of genetic markers related to the gene of human coagulation factor VIII

La hemofilia A (HA) es una enfermedad hemorrágica hereditaria, ligada al sexo, causada por deficiencia del factor VIII de coagulación (FVIII). La ruta preferida para la provisión de datos para diagnóstico molecular es la detección directa de mutaciones. Entre las mutaciones que afectan al gen del FVIII, la inversión del intrón 22 (inv22) constituye la causa de casi la mitad de las HA severas (HAs). Mediante análisis de Southern blot fueron estudiadas 59 familias argetinas con HAs. En cercano acuerdo a lo reportado en series internacionales, 25 de ellas (42 por ciento) resultaron informativas para la inv22 y pudo proveerse diagnóstico molecular por el método directo. Dentro de éstas, 19 (76 por ciento) resultaron inv22 tipo distal y las restantes 6 (24 por ciento), proximal. No fueron encontradas asociaciones significativas entre la presencia o no de la inv22 en HAs, y el origen de la enfermedad (esporádica o familiar), ni tampoco con la propensión o no a desarrollar anticuerpo inhibidor neutralizante contra el FVIII plasmático. El camino alternativo para el diagnóstico es por vía indirecta usando polimorfismos ligados al gen afectado. Entre los polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) ubicados dentro del gen del FVIII, el marcador Xbal A del intrón 22 a pesar de proveer una alta informatividad en los distintos grupos étnicos analizados, fue casi excluído de la rutina diagnóstica por la lentitud y laboriosidad de su técnica de detección. Aqui se describen dos métodos rápidos, no-radioactivos, basados en PCR de larga distancia (LD PCR), para genotipificación del RFLP Xbal A. Los amplímeros de 6,6 y 6,9 kb incluyen el sitio polimórfico y un sitio constante de Xbal que provee control de digestión. La especificidad del método fue desafiada en experimentos a ciegas de muestras previamente genotipificadas por Southern blot, obteniéndose una perfecta correlación entre ambos métodos. mediante esta técnica, 53 cromosomas X de la población argentina general fueron genotificados para Xbal A, lo que permitió proyectar una informatividad del 47 por ciento. Los estudios de asociaciones alélicas entre Xbal A (X) y el polimorfismo BC/l (B) del intrón 18 del gen del FVIII, determinaron un alto, pero no-completo desequilibrio de ligamiento entre los marcadores, proyectando una informatividad combinada (X+B) del 55 por ciento... (TRUNCADO) (AU)

Diagnóstico molecular en hemofilia A por medio de marcadores genéticos ligados al gen del factor VIII de coagulación humano / Molecular diagnostic in hemophilia A by means of genetic markers related to the gene of human coagulation factor VIII

La hemofilia A (HA) es una enfermedad hemorrágica hereditaria, ligada al sexo, causada por deficiencia del factor VIII de coagulación (FVIII). La ruta preferida para la provisión de datos para diagnóstico molecular es la detección directa de mutaciones. Entre las mutaciones que afectan al gen del FVIII, la inversión del intrón 22 (inv22) constituye la causa de casi la mitad de las HA severas (HAs). Mediante análisis de Southern blot fueron estudiadas 59 familias argetinas con HAs. En cercano acuerdo a lo reportado en series internacionales, 25 de ellas (42 por ciento) resultaron informativas para la inv22 y pudo proveerse diagnóstico molecular por el método directo. Dentro de éstas, 19 (76 por ciento) resultaron inv22 tipo distal y las restantes 6 (24 por ciento), proximal. No fueron encontradas asociaciones significativas entre la presencia o no de la inv22 en HAs, y el origen de la enfermedad (esporádica o familiar), ni tampoco con la propensión o no a desarrollar anticuerpo inhibidor neutralizante contra el FVIII plasmático. El camino alternativo para el diagnóstico es por vía indirecta usando polimorfismos ligados al gen afectado. Entre los polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) ubicados dentro del gen del FVIII, el marcador Xbal A del intrón 22 a pesar de proveer una alta informatividad en los distintos grupos étnicos analizados, fue casi excluído de la rutina diagnóstica por la lentitud y laboriosidad de su técnica de detección. Aqui se describen dos métodos rápidos, no-radioactivos, basados en PCR de larga distancia (LD PCR), para genotipificación del RFLP Xbal A. Los amplímeros de 6,6 y 6,9 kb incluyen el sitio polimórfico y un sitio constante de Xbal que provee control de digestión. La especificidad del método fue desafiada en experimentos a ciegas de muestras previamente genotipificadas por Southern blot, obteniéndose una perfecta correlación entre ambos métodos. mediante esta técnica, 53 cromosomas X de la población argentina general fueron genotificados para Xbal A, lo que permitió proyectar una informatividad del 47 por ciento. Los estudios de asociaciones alélicas entre Xbal A (X) y el polimorfismo BC/l (B) del intrón 18 del gen del FVIII, determinaron un alto, pero no-completo desequilibrio de ligamiento entre los marcadores, proyectando una informatividad combinada (X+B) del 55 por ciento... (TRUNCADO)

Hemofilias e doenças de von Willembrand: aspectos clínicos e marcadores de infecçöes transfusionais / Von Willlebrand's disease and hemophilias: clinical aspects and bloodmarkers of transfusional infections

Estudamos retrospectivamente 48 casos de coagulopatias hereditárias, clientes do ambulatório da Faculdade de Medicina de Sao José do Rio Preto, provenientes da cidade e regiao. Encontramos predominância da deficiência de fator VIII e raros casos diagnosticados como doença de von Willebrand. História familiar está presente numa minoria dos casos. A média das idades foi de 17,9 anos e a do aparecimento das primeiras manifestaçoes hemorrágicas, de 2,3. Hematomas foram a manifestaçao mais frequente. A contaminaçao com Hepatites C, B, HIV e Chagas foi de 56 por cento dos casos, sendo que acima de 50 por cento dos pacientes estao presumivelmente em atividade sexual, colocando seus parceiros sob risco. Sequelas ortopédicas estao presentes em 41,67 por cento dos casos. Como causa de morte, a maioria foi devida a hemorragias maciças, sendo que os cuidados hemoterápicos foram considerados insuficientes. Anemia ferropriva está presente em 20 por cento dos casos, exigindo pronto diagnóstico, tratamento e profilaxia. Um terço dos casos sao crianças abaixo de 10 anos de idade, sem ou com poucas sequelas e soronegativos, exigindo cuidados especiais. Evitar as manifestaçoes presentes nos mais idosos e melhorar a qualidade de vida atrvés do aporte de quantidade adequada de fatores e pessoal treinado para usá-lo corretamente, através de equipe multidisciplinar, é nosso objetivo imediato.

[Report of 2 cases with acquired von Willebrand disease and one with acquired hemophilia A]. / Informe de dos casos con enfermedad de von Willebrand adquirida y uno con hemofilia A adquirida.

We report three patients with acquired inhibitors against F VIII:C/F vW:Ag complex. Two patients had acquired hemophilia A. The three patients presented with bleeding diathesis. Case 1 was a 19 years old woman with Graves-Basedow disease; case 2 was a 40 years old woman with systemic lupus erythematosus of four years; and case 3 a 38 years old woman who had had rheumatoid arthritis for five years and was in her 3d month postpartum. The F VIII:C level was below 8 U/dL in all cases. The F vW:Ag, ristocetin cofactor and platelet aggregation with ristocetin were diminished in the two cases with von Willebrand. Inhibitor to F VIII:C was 50, 38 and 20 Bethesda units, respectively, for cases 1, 2 and 3. The three patients showed clinical response to DDAVP and cryoprecipitates with partial response in laboratory tests. All patients responded to corticosteroid treatment, but immunosuppressive treatment was necessary in case 3.

Homoeopathy in the treatment of haemophilia

Six patients with haemophilia were treated with homoeopathic medicines. A rational attempt has been made to improve their general health, cope with side effects of Factor VIII, cut down the bleeding episodes and reduce the amount of Factor VIII needed. This has necessitated a search of the homoeopathic literature (British Homoeopathic Journal) and a study of the repertories and materia medicas. Each patient treated has had aspects of his health improved, and the overall impression is that less Factor VIII was needed