Migalastate para o tratamento de pacientes com Doença de Fabry com mutações suscetíveis e idade igual ou superior a 16 anos / Migalastat for the treatment of patients with Fabry disease with susceptible mutations and age 16 years of age or older

INTRODUÇÃO: A Doença de Fabry é uma doença rara na qual a enzima α-galactosidase A apresenta atividade reduzida ou ausente. A atividade comprometida dessa enzima resulta no acúmulo intracelular de globotriaosilceramida e de outras substâncias, o que leva a diversas complicações progressivas e potencialmente irreversíveis em diferentes órgãos, como rim, coração e sistema nervoso. O tratamento da Doença de Fabry pode ser classificado em sintomático, paliativo e específico para a doença, sendo que atualmente estão disponíveis no SUS as duas primeiras modalidades. Os tratamentos específicos com registro na Anvisa são as terapias de reposição enzimática (alfa-agalsidase e beta-agalsidase) e migalastate. As terapias de reposição enzimática (TRE) foram avaliadas pela Conitec em 2020, que recomendou a não incorporação destas tecnologias. O migalastate é uma terapia oral para tratamento da Doença de Fabry em pacientes com mutação suscetível e idade igual ou superior a 16 anos, atuando como uma chaperona farmacológica que proporciona o funcionamento adequado da enzima α-ga

Migalastat para enfermedad de Fabry / Migalastat for Fabry disease

CONTEXTO CLÍNICO: La enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno metabólico hereditario producido por la deficiencia de la enzima alfa galactosidasa. La deficiencia de esta enzima provoca un acúmulo anormal de glucoesfingolípidos (principalmente globotriaosilceramida -Gb3-) dentro de los lisosomas de las células de todo el organismo, principalmente a nivel endotelial. Es una enfermedad rara, con una incidencia aproximada de uno de cada 117.000 nacidos vivos hombres; aunque las encuestas de cribado neonatal sugieren que podría ser mayor (hasta 1 en 3100). La EF se transmite con un patrón de herencia ligado al cromosoma X, de manera que los varones padecen la enfermedad. Las mujeres portadoras suelen tener pocos síntomas atribuibles a la enfermedad, pero en ocasiones pueden presentar una forma florida, debido a la inactivación no aleatoria del cromosoma X. TECNOLOGÍA: Migalastat (Galafold®) es una molécula pequeña que actúa uniéndose de forma selectiva y reversible a ciertas formas mutantes y disfuncionales de alfa-galactosidasa A, mejorando su funcionalidad (chaperona). Estas mutaciones específicas se denominan mutaciones susceptibles de responder al migalastat. Por ello, para aplicar esta tecnología se requiere del diagnóstico de la mutación correspondiente; existen aproximadamente 269 mutaciones susceptibles de un total de 850 mutaciones evaluadas con el test de referencia. La proporción de pacientes con mutaciones susceptibles de tratamiento con migalastat es variable, aunque se estima entre el 35%-50% de los pacientes con EF. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de migalastat para enfermedad de Fabry. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos ECAs, un estudio observacional, una GPC, un consenso de expertos, tres evaluaciones de tecnologías sanitarias, y 13 informes de políticas de cobertura de migalastat para enfermedad de Fabry. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que migalastat para enfermedad de Fabry podría tener una eficacia similar que la terapia de reemplazo enzimático (TRE), lo cual implicaría un beneficio neto mayor debido principalmente a una reducción de las inclusiones lisosomales y a una mejoría en la función renal y la masa cardíaca. Además, migalastat representa un beneficio adicional debido a la facilidad de aplicación y comodidad del tratamiento oral en comparación con la infusión endovenosa cada dos semanas de la terapia de reemplazo enzimática. Sin embargo, existe incertidumbre debido a que la evidencia presenta imprecisión, riesgo de sesgos y seguimiento a corto plazo, aunque cabe destacar las dificultades que existen en la generación de evidencia en enfermedades raras y que requieren seguimiento prolongado como la enfermedad de Fabry. La única guía de práctica clínica actualizada proveniente de Canadá, considera el uso de migalastat como una alternativa de la TRE en casos seleccionados, teniendo en cuenta la edad, severidad de la enfermedad, adherencia y complicaciones del tratamiento endovenoso. La mayoría de las políticas de cobertura de países de altos ingresos cubren esta tecnología como una alternativa al TRE, aunque en algunos casos solo bajo la condición de que el costo sea igual o menor que la alternativa terapéutica de reemplazo enzimático más barata para cada paciente; o que se logre un acuerdo de reducción de precio para asegurar su costo-efectividad en el contexto local. Por esta razón y porque el precio de lista de migalastat es superior al de sus comparadores activos, se consideró no favorable en la valoración económica, aunque esto podría variar si el precio de migalastat fuera igual o menor que la terapia de reemplazo más barata o si tuvieran una mala respuesta a los mismos, siempre que el médico y los pacientes lo consideren oportuno.

Chemical chaperones curcumin and 4-phenylbutyric acid improve secretion of mutant factor H R127H by fibroblasts from a factor H-deficient patient.

Factor H (FH) is one of the most important regulatory proteins of the alternative pathway of the complement system. Patients with FH deficiency have a higher risk for development of infections and kidney diseases because of the uncontrolled activation and subsequent depletion of the central regulatory component C3 of the complement system. In this study, we investigated the consequences of the Arg(127)His mutation in FH (FH(R127H)) previously described in an FH-deficient patient, on the secretion of this protein by skin fibroblasts in vitro. We observed that, although the patient cells stimulated with IFN-γ were able to synthesize FH(R127H), the mutant protein was largely retained within the endoplasmic reticulum (ER), whereas normal human fibroblasts stimulated with IFN-γ secrete FH without retention in the ER. Moreover, the retention of FH(R127H) provoked enlargement of ER cisterns after treatment with IFN-γ. A similar ER retention was observed in Cos-7 cells expressing the mutant FH(R127H) protein. Despite this deficiency in secretion, we show that the FH(R127H) mutant is capable of functioning as a cofactor in the Factor I-mediated cleavage of C3. We then evaluated whether a treatment could increase the secretion of FH, and observed that the patient's fibroblasts treated with the chemical chaperones 4-phenylbutiric acid or curcumin increased the secretion rate of FH. We propose that these chemical chaperones could be used as alternative therapeutic agents to increase FH plasma levels in FH-deficient patients caused by secretion delay of this regulatory protein.

Pharmacoperones: a new therapeutic approach for diseases caused by misfolded G protein-coupled receptors.

G Protein-coupled receptors (GPCRs) are cell membrane proteins that recognize specific chemical signals such as drugs and hormones and transduce these signals into cellular responses by activating G-proteins. As is the case for all newly synthesized proteins, GPCRs are subjected to conformational scrutiny at the endoplasmic reticulum prior to processing and trafficking to the cell surface membrane. Because of this stringent quality control screening mechanism, mutations that result in protein misfolding frequently lead to retention in the endoplasmic reticulum, aggregation or other misrouting and, eventually, to disease. This article reviews some patents and new therapeutic opportunities based on the misfolding and retention of otherwise functional GPCRs that represent promising approaches to correct conformational abnormalities leading to distinct disease states.

[Therapy of lysosomal storage diseases: update and perspectives]. / Terapia de las enfermedades por depósito lisosomal: actualidad y perspectivas.

Lysosomal storage diseases (LSD) are caused by monogenic mutations in genes coding for multiple aberrant proteins involved in the catabolism of complex lipids, glycosaminoglycans, oligosaccharides, or nucleic acids. The pathophysiology of the LSD is due to abnormal accumulation of non-hydrolyzed substrate in the lysosomes, affecting the architecture and function of cells, tissues and organs. Due to their genic and allelic heterogeneity the LSD present a wide clinical spectrum in severity of symptoms, evolution and age of onset. The therapeutic strategy has two goals: 1) Palliative management of symptoms (splenectomy, surgery to improve or restore joints or bones, drugs for CNS symptoms, etc.), and 2) The correction of activity of the mutant protein, the former has two approaches: A) Replacing deficient protein (bone marrow transplantation, hematopoietic stem cells or umbilical cord blood cells; replacement with recombinant enzyme and gene therapy) and B) Activate or enhanced the functionality of the mutant enzyme with therapeutic small molecules. Neither of the known treatments is able to address all aspects of these multisystemic disorders, nor cure the patients. Currently, the combination of corrective therapy (CT) with paliative therapy (PT) is the most promising strategy to solve most of the multisystem manifestations. The multidisciplinary medical care is fundamental for diagnosis, treatment and control of disease. Nanotechnology opens a promising new era in the treatment of LSD. Finally, the LSD that has CT must be included in newborn screening programs in order to implement timely treatment and prevent irreversible damage.