Monitoramento do horizonte tecnológico: Alfaelosulfase no tratamento da mucopolissacaridose tipo IV A / Monitoring the technological horizon: Elosulfase alpha in the treatment of mucopolysaccharidosis type IV A

CONDIÇÃO CLÍNICA: Mucopolissacaridose tipo IVa (MPS-IVA) A MPS-IVA (ou síndrome de Morquio A; MIM 253000) é uma doença rara caracterizada pela deficiência da enzima Nacetilglucosamina-6-sulfatase (GALNS), que causa um acúmulo de sulfato de queratana e condroitina-6-sulfato em vários tecidos, principalmente ossos, cartilagens, válvulas cardíacas e córneas, levando à displasia esquelética com ossificação incompleta e falhas no crescimento. A compressão da medula espinhal é uma complicação comum que resulta em comprometimento neurológico. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da doença inclui intervenções gerais e específicas. Entre estas, encontram-se o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) e a terapia de reposição enzimática com alfaelosulfase. TECNOLOGIA: alfaelosulfase (Vimizim®) Medicamento que atua como terapia de reposição enzimática específica para pacientes com MPS-IVA. A dose recomendada é de 2 mg por kg de peso corporal, administrados uma vez por semana em infusão intravenosa. HISTÓRICO DA INCORPORAÇÃO: Incorporação em dezembro de 2018, condicionada à reavaliação em três anos. Relatório Técnico da Conitec nº 411, de dezembro de 2018. Portaria de incorporação SCTIE/MS nº 82, de 20 de dezembro de 2018. PCDT publicado pela Portaria Conjunta SAS/SCTIE/MS nº 19, de 04 de dezembro de 2019. Inclusão do procedimento na Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses/Próteses e Materiais Especiais do SUS pela Portaria SAES/MS nº 1.137, de 18 de dezembro de 2020. EVIDÊNCIAS CLÍNIcas: Melhora observada em qualidade de vida (domínio autocuidado) nos pacientes tratados com alfaelosulfase até 120 semanas, comparada ao basal, mas com valores semelhantes aos encontrados em controles históricos, com certeza muito baixa da evidência; melhora observada no teste de caminhada de 6 minutos e redução nos níveis de sulfato de queratana na urina comparado ao basal em até 120 semanas, com certeza muito baixa da evidência. Foram incluídos 16 estudos, com alto risco de viés. Nenhum ensaio clínico randomizado foi publicado após a incorporação do medicamento. UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO NO SUS: Início da dispensação em fevereiro de 2021, com o atendimento de 119 pacientes até novembro de 2021. Aquisição do medicamento realizada com preço unitário de R$ 2.532,34. Não há informações clínicas disponíveis sobre o desempenho do medicamento no contexto do SUS. No momento da incorporação, previu-se o atendimento a 95 pacientes no primeiro ano de incorporação, com preço proposto de R$ 2.351,29. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO OBSERVADO: R$ 37.777.448,12 entre fevereiro e novembro de 2021. Previu-se na incorporação um impacto orçamentário de R$ 156.489.434 no primeiro ano. O valor observado foi inferior ao esperado devido ao acesso gradual dos pacientes ao longo dos meses. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não foram identificadas tecnologias em fase de pesquisa clínica 2, 3 ou 4 em andamento para o tratamento da MPS-IVA. ESTUDO DE SITUAÇÃO PATENTÁRIA: Foram identificados dois pedidos de patente depositados no Brasil, que seguem em análise pelo trâmite convencional do INPI: BR122019020930 e PI0906948. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 105ª Reunião Ordinária, no dia 10 de fevereiro de 2021, recomendou a continuidade do monitoramento da alfaelosulfase para mucopolissacaridose tipo IVa, considerando a implementação recente da tecnologia no SUS.

Advances in the Development of Pharmacological Chaperones for the Mucopolysaccharidoses.

The mucopolysaccharidoses (MPS) are a group of 11 lysosomal storage diseases (LSDs) produced by mutations in the enzymes involved in the lysosomal catabolism of glycosaminoglycans. Most of the mutations affecting these enzymes may lead to changes in processing, folding, glycosylation, pH stability, protein aggregation, and defective transport to the lysosomes. It this sense, it has been proposed that the use of small molecules, called pharmacological chaperones (PCs), can restore the folding, trafficking, and biological activity of mutated enzymes. PCs have the advantages of wide tissue distribution, potential oral administration, lower production cost, and fewer issues of immunogenicity than enzyme replacement therapy. In this paper, we will review the advances in the identification and characterization of PCs for the MPS. These molecules have been described for MPS II, IVA, and IVB, showing a mutation-dependent enhancement of the mutated enzymes. Although the results show the potential of this strategy, further studies should focus in the development of disease-specific cellular models that allow a proper screening and evaluation of PCs. In addition, in vivo evaluation, both pre-clinical and clinical, should be performed, before they can become a real therapeutic strategy for the treatment of MPS patients.

Eficacia y seguridad de elosulfasa alfa en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis IV A / Efficacy and safety of elosulfase alfa in the treatment of patients diagnosed with mucopolysaccharidosis IV A

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de la eficacia y seguridad de elosulfasa alfa en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis IV A. La mucopolisacaridosis (MPS) tipo IVA es una enfermedad del depósito lisosomal hereditaria causada por la ausencia de la enzima N-acetylgalactosamine-6-sulfatase (GALNS), resultando en una deficiente degradación de los glicosaminoglicanos (GAGs), los cuales se acumulan en las células de varios tejidos y órganos, causando daño tisular progresivo. Esta enfermedad es progresiva y afecta a varios órganos. Los pacientes sufren de enfermedad respiratoria, anormalidades de las articulaciones y esqueléticas, perdida de la audición, opacificación de la córnea y enfermedad de las válvulas cardíacas. También sufren dolor, fatiga, pérdida progresiva de la resistencia y aumento de la dependencia de sillas de ruedas. La causa de muerte principalmente es la insuficiencia respiratoria. Elosulfasa alfa fue comparado con placebo en pacientes con MPS IV A en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III (MOR-004) en términos de la distancia caminada en 6 minutos (6MWT) a las 24 semanas. El análisis primario del estudio MOR-004 encontró una diferencia en la 6MWT entre elosulfasa alfa (2 mg/kg/semana) y placebo de 22.5 metros promedio en la semana 24 a favor de elosulfasa alfa (IC 95 % 4.0­40.9 metros, p=0.017). Sin embargo, no se halló ninguna diferencia en los desenlaces clínicos relevantes como la función pulmonar, la función cardiaca, la visión, audición, anormalidades óseas y calidad de vida. Estos desenlaces reflejan el progreso de la enfermedad y son determinantes de la morbimortalidad de la enfermedad. El estudio de extensión MOR-005 fue un estudio a mayor plazo (120 semanas) en el que los pacientes recibieron de forma abierta elosulfasa alfa. Este estudio fue incluido en la evaluación debido a su mayor duración, considerando que evaluaría desenlaces clínicos importantes que no pudieron ser captados en el estudio MOR-004 de menor duración. Sin embargo, los autores del estudio de extensión no describieron resultados en ninguno de estos desenlaces, limitándose sólo a presentar los resultados en el 6MWT y en la función respiratoria. Hasta las 120 semanas los resultados sugirieron que las diferencias en el 6MWT con el tratamiento eran sostenidas. En la población de intención a tratar (ITT), los pacientes tratados por 120 semanas con elosulfasa alfa 2 mg/kg/semana, la mediana del cambio en el 6MWT respecto al basal fue 30.7 + - 10.2 metros a las 72 semanas y 32.0  11.3 metros a las 120 semanas. Por otro lado, no se observaron cambios significativos respecto a los valores basales, en la capacidad vital forzada. Así, en el único estudio disponible de mayor duración se observó una consistencia en la mejora del 6MWT, el cual es considerado un desenlace subrogado pero que su capacidad predictiva respecto a variables clave como la prolongación de la vida y mejora de su calidad aún permanece incierta. Con todo ello, con la información disponible a la fecha no se puede estimar el impacto de elosulfasa alfa en términos de morbilidad y calidad de vida comparada con cuidado estándar o placebo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de elosulfasa alfa en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis IV A. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de elosulfasa alfa en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis IV A. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible. CONCLUSIONES: La eficacia clínica de elosulfasa alfa en pacientes con MPS IV A ha sido evaluado en un solo ECA de fase III, doble ciego y comparado con placebo (MOR-004). El desenlace principal fue la distancia caminada en 6 minutos (6MWT) después de 24 semanas de tratamiento con elosulfasa alfa. La función pulmonar, cardiaca, la visión, audición y calidad de vida se midieron de manera exploratoria. El estudio pivotal MOR-004 mostró que elosulfasa alfa es superior a placebo en una prueba de resistencia, 6MWT. Sin embargo, existe incertidumbre sobre la relevancia clínica de la mejoría del 6MWT puesto que no se cuenta con evidencia empírica de su capacidad predictiva respecto a desenlaces clínicos de alta relevancia desde la perspectiva del paciente (como es sobrevida, calidad de vida, función respiratoria, función cardiaca, entre otras). El estudio abierto de extensión, sugirió que el beneficio en el 6MWT permanecía observándose con elosulfasa alta hasta la semana 72; para después declinar hasta valores semejantes a los basales en el estudio MOR-005. Sin embargo, debido al carácter abierto del estudio MOR-005, los resultados deben interpretarse con cautela debido a un posible efecto placebo. No se ha encontrado evidencia de alguna mejoría en desenlaces clínicos relevantes incluyendo la reducción del dolor, fatiga, progresión de la enfermedad, o la necesidad de intervenciones quirúrgicas; así como tampoco en desenlaces determinantes de la sobrevida del paciente, como la función pulmonar y cardiaca, ni tampoco en la calidad de vida del paciente. Las recomendaciones a favor del uso de elosulfasa alfa que emitieron dos ETS consultadas (NICE y CADTH) estuvieron condicionadas a un descuento confidencial del precio del medicamento. Ambas evaluaciones coincidieron en señalar que existen aún incertidumbres respecto a la significancia clínica de los desenlaces subrogados evaluados en los ensayos con elosulfasa alfa en MPS IVA, y que se requería mayor investigación para entender el impacto que el medicamento tiene en los desenlaces identificados como importantes en los pacientes. Dado que el balance neto riesgo-beneficio de este medicamento no es claro, quedando más bien una preocupación razonable que este balance no sea favorable para el paciente, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de elosulfasa alfa en pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis IV A.

Eficacia y seguridad de elosulfasa alfa en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis IV A / Efficacy and safety of elosulfase alfa in the treatment of patients diagnosed with mucopolysaccharidosis IV A

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de la eficacia y seguridad de elosulfasa alfa en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis IV A. La mucopolisacaridosis (MPS) tipo IVA es una enfermedad del depósito lisosomal hereditaria causada por la ausencia de la enzima Nacetylgalactosamine-6-sulfatase (GALNS), resultando en una deficiente degradación de los glicosaminoglicanos (GAGs), los cuales se acumulan en las células de varios tejidos y órganos, causando daño tisular progresivo. Esta enfermedad es progresiva y afecta a varios órganos. Los pacientes sufren de enfermedad respiratoria, anormalidades de las articulaciones y esqueléticas, perdida de la audición, opacificación de la córnea y enfermedad de las válvulas cardíacas. También sufren dolor, fatiga, pérdida progresiva de la resistencia y aumento de la dependencia de sillas de ruedas. La causa de muerte principalmente es la insuficiencia respiratoria. CNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Elosulfasa Alfa: Elosulfasa alfa (Vimizim, BioMarin) es una forma recombinante de la enzima Nacetylgalactosamine-6-sulfatase. El objetivo de su administración es el reemplazo de la enzima faltante en casos de MPS tipo IV A. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de elosulfasa alfa en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis IV A. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: El estudio de extensión MOR-005 fue un estudio a mayor plazo (120 semanas) en el que los pacientes recibieron de forma abierta elosulfasa alfa. Este estudio fue incluido en la evaluación debido a su mayor duración, considerando que evaluaría desenlaces clínicos importantes que no pudieron ser captados en el estudio MOR-004 de menor duración. Sin embargo, los autores del estudio de extensión no describieron resultados en ninguno de estos desenlaces, limitándose sólo a presentar los resultados en el 6MWT y en la función respiratoria. Hasta las 120 semanas los resultados sugirieron que las diferencias en el 6MWT con el tratamiento eran sostenidas. En la población de intención a tratar (ITT), los pacientes tratados por 120 semanas con elosulfasa alfa 2 mg/kg/semana, la mediana del cambio en el 6MWT respecto al basal fue 30.7 ± 10.2 metros a las 72 semanas y 32.0 ± 11.3 metros a las 120 semanas. Por otro lado, no se observaron cambios significativos respecto a los valores basales, en la capacidad vital forzada. Así, en el único estudio disponible de mayor duración se observó una consistencia en la mejora del 6MWT, el cual es considerado un desenlace subrogado pero que su capacidad predictiva respecto a variables clave como la prolongación de la vida y mejora de su calidad aún permanece incierta. Con todo ello, con la información disponible a la fecha no se puede estimar el impacto de elosulfasa alfa en términos de morbilidad y calidad de vida comparada con cuidado estándar o placebo. Las evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) consultadas de NICE y CADTH han hecho una recomendación a favor del uso de elosulfasa alfa, pero están condicionadas a importantes descuentos y acuerdos confidenciales en el precio de adquisición del medicamento con la industria fabricante de elosulfasa alfa. Ambas ETS coincidieron en señalar que la evidencia se resumía a un efecto estadísticamente significativo en la prueba de la caminata de 6 minutos a favor de elosulfasa alfa respecto al placebo, pero consideraron que se trata de un desenlace subrogado y que carece de información que lo correlacione de manera objetiva con desenlaces clínicos relevantes incluyendo la reducción del dolor, fatiga, progresión de la enfermedad, o la necesidad de intervenciones quirúrgicas; así como tampoco en desenlaces determinantes de la sobrevida del paciente, como la función pulmonar y cardiaca, ni tampoco en la calidad de vida del paciente. Por otro lado, los evaluadores de dichas ETS tuvieron acceso a información brindada por el fabricante que no está incluida en las publicaciones y que no fueron reveladas en sus ETS aduciendo que eran confidenciales o el fabricante había solicitado que se ocultaran. Así, las recomendaciones a favor del uso de elosulfasa alfa que las ETS emitieron se basaron en importantes descuentos al precio del medicamento acordados de manera confidencial, con ocultamiento de la información a la que tuvieron acceso, haciendo difícil la evaluación de toda la evidencia disponible. Respecto al perfil de seguridad de elosulfasa alfa comparado con placebo, se observó un incremento importante en el número de pacientes afectados con eventos adversos (EA) serios. Así, en el primer ensayo MOR-004, el 3.4 % de los pacientes del grupo placebo sufrieron un EA serios, comparado con el 15 % en los pacientes del grupo de elosulfasa alfa 2 mg/Kg/semana. Asimismo, se observó que elosulfasa alfa se asoció con descontinuación o interrupción de la infusión y con requerimiento de tratamiento médico (13 pacientes para elosulfasa alfa, 22.4 %, y ningún paciente de placebo). El estudio de mayor duración MOR005, se observó que el número de pacientes con EA serios se incrementó aún más, hasta alrededor del 40 % y 16 pacientes (9.2 %) descontinuaron el tratamiento con elosulfasa alfa. En el balance riesgo beneficio del uso de elosulfasa alfa en la MPS IV A, los eventos adversos relacionados al tratamiento parecen superar a los de beneficios, siendo que estos últimos permanecen inciertos. Esto es porque, elosulfasa alfa, a pesar de mostrar aumentar el 6MWT respecto a placebo, debido a la naturaleza subrogada de esta variable, aún se desconoce en mayor medida su efecto en desenlaces clínicos relevantes y determinantes de la progresión y mortalidad de la enfermedad. Asimismo, en el estudio de menor duración como en su extensión, se observó que los pacientes que usaron elosulfasa alfa sufrieron considerablemente más efectos adversos serios. Considerando que los efectos adversos serios se refieren a eventos que ponen en riesgo la vida del paciente o requieren hospitalización o producen incapacidad o daño permanente, una diferencia en estos eventos adversos de 3 % versus 40 % en el grupo placebo y elosulfasa alfa respectivamente, advierte un importante riesgo de daño asociado al uso de elosulfasa alfa. CONCLUSIONES: Dado que el balance neto riesgo-beneficio de este medicamento no es claro. quedando más bien una preocupación razonable que este balance no sea favorable para el paciente, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de elosulfasa alfa en pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis IVA.

[Morquio disease (Mucopolysaccharidosis type IV-A): clinical aspects, diagnosis and new treatment with enzyme replacement therapy]. / Enfermedad de Morquio (mucopolisacaridosis IV-A): aspectos clínicos, diagnósticos y nuevo tratamiento con terapia de reemplazo enzimático.

Mucopolysaccharidosis type IV-A (Morquio A disease) is an autosomal recessive lysosomal storage disease caused by mutations in the gene encoding the N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase, that results in impaired catabolism of two glycosaminoglycans, chondroitin-6-sulfate and keratan sulfate. Clinical presentations reflect a spectrum of progression from a severe phenotype to an attenuated expression. Accumulation of substrate manifests predominantly as short stature and skeletal dysplasia, including atlantoaxial instability and cervical cord compression. Other abnormalities in the visual, auditory, cardiovascular and respiratory systems can also affect individuals with Morquio disease. Elosulfase alfa showed in clinical trials in children and adults a significant and sustained improvement in endurance and urinary levels of keratan sulfate. Data from the ongoing observational, multinational Morquio A Registry Study will provide valuable information on the long-term efficacy and safety of elosulfase alfa in patients, as well as on the natural history of this very rare disease.