Sales of "COVID kit" drugs and adverse drug reactions reported by the Brazilian Health Regulatory Agency.

Off-label use of azithromycin, hydroxychloroquine, and ivermectin (the "COVID kit") has been suggested for COVID-19 treatment in Brazil without clinical or scientific evidence of efficacy. These drugs have known adverse drug reactions (ADR). This study aimed to analyze if the sales of drugs in the "COVID kit" are correlated to the reported number of ADR after the COVID-19 pandemic began. Data was obtained from the Brazilian Health Regulatory Agency (Anvisa) website on reported sales and ADRs for azithromycin, hydroxychloroquine, and ivermectin for all Brazilian states. The period from March 2019 to February 2020 (before the pandemic) was compared to that from March 2020 to February 2021 (during the pandemic). Trend adjustment was performed for time series data and cross-correlation analysis to investigate correlation between sales and ADR within the same month (lag 0) and in the following months (lag 1 and lag 2). Spearman's correlation coefficient was used to assess the magnitude of the correlations. After the pandemic onset, sales of all investigated drugs increased significantly (69.75% for azithromycin, 10,856,481.39% for hydroxychloroquine, and 12,291,129.32% for ivermectin). ADR levels of all medications but azithromycin were zero before the pandemic, but increased after its onset. Cross-correlation analysis was significant in lag 1 for all drugs nationwide. Spearman's correlation was moderate for azithromycin and hydroxychloroquine but absent for ivermectin. Data must be interpreted cautiously since no active search for ADR was performed. Our results show that the increased and indiscriminate use of "COVID kit" during the pandemic correlates to an increased occurrence of ADRs.

Sales of "COVID kit" drugs and adverse drug reactions reported by the Brazilian Health Regulatory Agency / Vendas de "kit-COVID" e reações adversas a esses medicamentos relatadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária / Ventas de medicamentos del "kit-COVID" y reacciones adversas a los medicamentos notificadas por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria

Off-label use of azithromycin, hydroxychloroquine, and ivermectin (the "COVID kit") has been suggested for COVID-19 treatment in Brazil without clinical or scientific evidence of efficacy. These drugs have known adverse drug reactions (ADR). This study aimed to analyze if the sales of drugs in the "COVID kit" are correlated to the reported number of ADR after the COVID-19 pandemic began. Data was obtained from the Brazilian Health Regulatory Agency (Anvisa) website on reported sales and ADRs for azithromycin, hydroxychloroquine, and ivermectin for all Brazilian states. The period from March 2019 to February 2020 (before the pandemic) was compared to that from March 2020 to February 2021 (during the pandemic). Trend adjustment was performed for time series data and cross-correlation analysis to investigate correlation between sales and ADR within the same month (lag 0) and in the following months (lag 1 and lag 2). Spearman's correlation coefficient was used to assess the magnitude of the correlations. After the pandemic onset, sales of all investigated drugs increased significantly (69.75% for azithromycin, 10,856,481.39% for hydroxychloroquine, and 12,291,129.32% for ivermectin). ADR levels of all medications but azithromycin were zero before the pandemic, but increased after its onset. Cross-correlation analysis was significant in lag 1 for all drugs nationwide. Spearman's correlation was moderate for azithromycin and hydroxychloroquine but absent for ivermectin. Data must be interpreted cautiously since no active search for ADR was performed. Our results show that the increased and indiscriminate use of "COVID kit" during the pandemic correlates to an increased occurrence of ADRs.

No Brasil, o uso off label de azitromicina, hidroxicloroquina e ivermectina (o "kit-COVID") foi sugerido para tratar COVID-19 sem que tivéssemos evidências clínicas ou científicas de sua eficácia. Estas drogas têm causado reações adversas (RA) em quem as tomam. Este estudo almejou analisar se a venda dos medicamentos que compõem o "kit-COVID" correlaciona-se com o número relatado de RAs após o início da pandemia da COVID-19. Os dados sobre vendas e RA associados a azitromicina, hidroxicloroquina e ivermectina foram obtidos no site da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para todos os estados brasileiros. Comparamos o período entre março de 2019 e fevereiro de 2020 (antes da pandemia) ao de março de 2020 a fevereiro de 2021 (durante a pandemia). Ajustamos tendências para os dados de séries temporais e as análises de correlação cruzada para investigar a correlação entre vendas e RA em um mesmo mês (lag 0) e nos seguintes (lag 1 e 2). O coeficiente de correlação de Spearman foi utilizado para avaliar a magnitude das correlações. Após o início da pandemia, as vendas de todos os medicamentos investigados aumentaram significativamente (69,75% para azitromicina, 10.856.481,39% para hidroxicloroquina e 12.291.129,32% para ivermectina). Os níveis de RAs de todos os medicamentos (com exceção de azitromicina) eram zero antes da pandemia mas aumentaram após seu início. A análise de correlação cruzada foi significativa no lag 1 para todas as drogas em todo o país. A correlação de Spearman foi moderada para azitromicina e hidroxicloroquina, mas ausente para ivermectina. Os dados devem ser interpretados com cautela, uma vez que não realizamos uma busca ativa por RA. Nossos resultados mostram que o uso aumentado e indiscriminado do "kit-COVID" durante a pandemia se correlaciona com uma ocorrência aumentada de RAs.

Se ha sugerido el uso fuera de lo establecido de azitromicina, hidroxicloroquina e ivermectina (el "kit-COVID") para el tratamiento de la COVID-19 en Brasil sin evidencia clínica o científica de su eficacia. Estos medicamentos tienen reacciones adversas (RAM) conocidas. Este estudio pretendía analizar si las ventas de medicamentos del "kit-COVID" están correlacionadas con el número de reacciones adversas notificadas tras el inicio de la pandemia de COVID-19. Los datos se obtuvieron del sitio web de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) sobre las ventas y las RAM notificadas para la azitromicina, la hidroxicloroquina y la ivermectina para todos los estados brasileños. Se comparó el periodo de marzo de 2019 a febrero de 2020 (antes de la pandemia) con el de marzo de 2020 a febrero de 2021 (durante la pandemia). Se realizó un ajuste de tendencia para los datos de las series de tiempo y un análisis de correlación cruzada para investigar la correlación entre las ventas y la RAM dentro del mismo mes (lag 0) y en los meses siguientes (lag 1 y lag 2). Se utilizó el coeficiente de correlación de Spearman para evaluar la magnitud de las correlaciones. Tras el inicio de la pandemia, las ventas de todos los medicamentos investigados aumentaron significativamente (69,75% para la azitromicina, 10.856.481,39% para la hidroxicloroquina y 12.291.129,32% para la ivermectina). Los niveles de RAM de todos los medicamentos, excepto la azitromicina, eran nulos antes de la pandemia, pero aumentaron tras su inicio. El análisis de correlación cruzada fue significativo en el lag 1 para todos los medicamentos a nivel nacional. La correlación de Spearman fue moderada para la azitromicina y la hidroxicloroquina, pero no para la ivermectina. Los datos deben interpretarse con cautela, ya que no se realizó una búsqueda activa de RAM. Nuestros resultados muestran que el uso creciente e indiscriminado del "kit-COVID" durante la pandemia se correlaciona con una mayor aparición de las RAM.

Perspectives on glucocorticoid treatment for COVID-19: a systematic review.

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a viral pneumonia that can lead to acute respiratory distress syndrome (ARDS). Until the commercialization of a vaccine, pharmacological treatment still represents an important strategy to fight against the ongoing pandemic. Glucocorticoids (GC) were widely used in the past coronavirus pandemics and have been used against the coronavirus 2 severe acute respiratory syndrome (SARS-CoV-2). This article aimed to review the studies that described the treatment with GC in COVID-19 patients. Randomized or nonrandomized clinical trials and retrospective or prospective-controlled longitudinal studies were screened for this systematic review. Studies in English, Portuguese, and Spanish published since 2019, with participants of any clinical status, geographic location, age, and sex were included. The most significant interest was related to the length of stay, radiological profile changes, viremia, and mortality. The research was done electronically on the Pubmed database using the following terms: "corticosteroids", "glucocorticoids", "dexamethasone", "methylprednisolone", "COVID-19", "SARS- CoV-2", "ADRS". We identified 6332 publications, and at the end, 14 retrospective observational studies that met all the inclusion criteria were selected. These studies included only patients infected with SARS-CoV-2 confirmed by RT-PCR, involving 2,713 participants. The results showed great heterogeneity in their designs and results, which precludes a reliable conclusion on the use of GCs in the treatment of COVID-19.

Uso de plasma de convaleciente para el tratamiento de pacientes con enfermedad temprana por coronavirus (COVID-19) / Use of convalescent plasma for the treatment of patients with early coronavirus disease (COVID-19)

CoNTEXTO: La transfusión de plasma convaleciente a una persona con una infección viral podría neutralizar el microorganismo patógeno que lo afecta y, así, darle tiempo a esa persona de poner en marcha uma respuesta inmune activa, es decir, generada por su propio sistema inmunológico. La evidencia actual muestra que el uso de plasma de convaleciente no tiene efecto en mortalidad o en requerimiento de ventilación mecánica invasiva en pacientes con enfermedad severa por COVID-19. Las recomendaciones actuales basadas en evidencia, recomiendan en contra del uso de plasma de convaleciente para el tratamiento la COVID-19. Sin embargo, evidencia reciente sugirió un beneficio potencial en el uso temprano en adultos mayores, lo cual llevó al Ministerio de Salud de la Nación a realizar una recomendación acerca de su uso en este escenario. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: La inmunización pasiva, en este caso con anticuerpos heterólogos provenientes del plasma de pacientes recuperados de un proceso infeccioso por esa misma enfermedad, aplicados en forma temprana en la evolución de la enfermedad y en concentraciones suficientes, podrían complementar la respuesta inmune y mejorar la evolución de los pacientes con enfermedad por coronavirus (COVID-19). OBJETIVO: Evaluar los efectos del tratamiento con plasma de convaleciente en pacientes con e nfermedad temprana o ultra-temprana (menos de 7 días o menos de 3 días, respectivamente) por coronavirus (COVID-19) y el impacto presupuestario derivado de su aplicación temprana o ultra-temprana en mayores de 75 años. MÉTODOS: Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria para valorar los efectos del tratamiento con plasma de convaleciente en pacientes con enfermedad temprana o ultra-temprana (menos de 7 días o menos de 3 días, respectivamente) por coronavirus (COVID-19) y el impacto presupuestario derivado de su aplicación em mayores de 70 años y brindar herramientas para evaluar la adherencia de esta recomendación y su incorporación o no a las intervenciones terapéuticas utilizadas en el ámbito de la provincia de Rio Negro para el tratamiento de personas que padecen COVID-19. Se realizó una revisión sistemática de la evidencia disponible para responder a la pregunta de investigación y una búsqueda sistemática de recomendaciones acerca de esta terapéutica. Posteriormente se modeló um análisis de impacto presupuestario desde la perspectiva del financiador. RESULTADOS: Se identificaron 744 estudios de los cuales 21 son ECA (ensayos controlados aleatorizados) que reportaron datos y 403 no ECA que reportaron datos. Luego de exclusión de duplicados y otros tipos de estudios, fueron seleccionados 3 ECA y 2 ECNA (ensayos controlados NO aleatorizados) que respondieron a la pregunta de investigación y cumplieron con los criterios de selección con 5820 pacientes en los que se comparó la infusión temprana de plasma de convaleciente contra placebo o el uso tardío del plasma. CONCLUSIÓN: El impacto presupuestario es alto, incluso desde el punto de vista de un análisis económico conservador que no considera la logística de implementación como red de atención temprana, telefonistas, traslados, etc. A esto se suman las dificultades existentes en cuanto a factibilidad de implementación y distribución, con alto riesgo de tener un impacto negativo en la equidad. Su uso temprano, en pacientes moderados de alto riesgo y sin enfermedad severa, con un producto de muy alto título de anticuerpos, basado en su plausibilidad biológica, posee un beneficio incierto y no resulta factible de implementar, pudiendo impactar en forma negativa en la equidad del sistema de salud.

COVID-19 et Supplémentation en vitamine D / COVID-19 and Supplementation vitamin D

CONTEXTE: Le présent document ainsi que les constats qu'il énonce ont été rédigés dans le contexte de la crise sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L'objectif est de réaliser une recension des données publiées et de mobiliser les savoirs clés afin d'informer les décideurs publics et les professionnels de la santé et des services sociaux. Bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, l'évaluation de la qualité méthodologique des études et une appréciation du niveau de preuve scientifique par paramètre clinique d'intérêt, le processus ne repose pas sur une méthode systématique ni une validation externe selon les normes habituelles à l'INESSS. Par ailleurs, les positions ne découlent pas d'un processus de consultation élaboré. Dans les circonstances d'une telle crise de santé publique, l'INESSS reste à l'affût de toutes nouvelles données, qu'elles soient de nature scientifique ou contextuelle, susceptibles de lui faire modifier cette réponse. MÉTHODOLOGIE: Questions d'évaluation Comparativement aux standards de soins, est-ce qu'un supplément de vitamine D, chez les personnes ayant ou non une déficience ou une insuffisance, est efficace et sécuritaire pour, prévenir l'infection et les manifestations cliniques de la COVID-19? Traiter les patients (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l'état à l'amorce n'exige pas une hospitalisation? Traiter les patients (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l'état à l'amorce exige o une hospitalisation sans le recours à une oxygénothérapie; o une hospitalisation avec le recours à une oxygénothérapie non invasive (oxygène à faible débit, à haut débit, ventilation mécanique non invasive); o une hospitalisation avec le recours à une oxygénothérapie invasive (ventilation mécanique invasive, ECMO)? Quelle est la position des sociétés savantes, des agences règlementaires, des agences de santé publique et des agences d'évaluation des technologies en santé sur l'usage d'un supplément de vitamine D dans la prévention et le traitement de la COVID-19? Type de revue de littérature: Revue rapide. RÉSULTATS: ÉTAT ACTUEL DES CONNAISSANCES SCIENTIFIQUES. Données cliniques sur l'efficacité de la supplémentation en vitamine D dans le contexte de la COVID-19. Depuis l'instauration en mars 2020 de la recherche systématique en continu de la littérature scientifique sur les médicaments à visée thérapeutique, 42 027 notices ont été recensées dont 113 études cliniques où l'intervention étudiée portait sur la vitamine D. De ce nombre, 3 ECRA [Murai et al., 2021; Castillo et al., 2020; Rastogi et al., 2020] ont été retenus. Ces études sont décrites ci-dessous en fonction du type de prise en charge, soit la prophylaxie pré/post-exposition, ou le traitement de patient dont l'état de santé requiert ou non une hospitalisation. Seuls les paramètres d'intérêts sur l'évolution de la charge virale, l'amélioration ou la résolution des symptômes ou d'évolution clinique, le pronostic, l'innocuité ou la mortalité sont présentés. Supplémentation en vitamine D en prophylaxie: En date du 24 février 2021, aucun ECRA ni aucune étude observationnelle publiés n'ont été retracés par la recherche de la littérature scientifique sur les bénéfices cliniques associés à l'usage de vitamine D en prophylaxie pré- ou post- exposition au SARS-CoV-2. Par contre, il y a quelques essais cliniques actuellement enregistrés sur le site de ClinicalTrials, dont un essai comparatif à répartition aléatoire multicentrique à triple insu (PROTECT6 ) en cours de réalisation au sein de deux hôpitaux du Québec. Le principal objectif de cet essai est d'étudier les effets prophylactiques d'une supplémentation à hautes doses de vitamine D3 per os (bolus 100 000 UI suivi de 10 000 UI par semaine pendant 16 semaines) chez les travailleurs de la santé exposés à la COVID-19. Il est prévu que l'essai se termine en juin 2021. DISCUSSION: Au terme des travaux, il ressort qu'aucun ECRA ni aucune étude observationnelle publiés dans la littérature ne permettent d'évaluer l'effet d'une supplémentation en vitamine D utilisée en prophylaxie pré- ou post- exposition au SRAS-CoV-2 ni dans le traitement des sujets COVID-19 confirmés dont l'état n'exige pas une hospitalisation. Toutefois, en ce qui concerne les personnes atteintes de la COVID-19 dont l'état de santé requiert une hospitalisation, l'état actuel des connaissances scientifiques suggère qu'une supplémentation en vitamine D3 ne permet pas de réduire la durée d'hospitalisation et le nombre de nouveaux sujets ayant besoin de ventilation mécanique invasive et ne permet pas d'établir un lien en une supplémentation en vitamine D et les admissions aux soins intensifs ou la mortalité. Un supplément en vitamine D3 à raison de 60 000 UI par jour pendant 8 ou 14 jours, chez des personnes ayant une déficience en vitamine D, pourrait cependant permettre d'augmenter la proportion de sujets avec une négativation de la RTPCR sans toutefois avoir d'impact sur la durée moyenne avant la négativation de celle-ci. Il est toutefois important de souligner que les trois ECRA ont été réalisés sur des populations distinctes, hospitalisées pour une COVID-19 de sévérité variable, et avec différentes posologies et formes de vitamine D3 (calcifédiol ou cholécalciférol). Les profils d'innocuité et d'interactions médicamenteuses de la vitamine D sont aujourd'hui bien connus dans plusieurs contextes extérieurs à la COVID-19 [Euro-Pharm International Canada, 2018; Vifor Pharma, 2018]. Fondé sur 2 ECRA à double insu conduits au Brésil et en Inde dans le contexte de la COVID-19, la supplémentation de vitamine D3 à haute dose semble sécuritaire lorsque cette dernière est administrée en prise unique ou de manière quotidienne pendant une durée maximale de 14 jours chez des sujets adultes atteints de la COVID-19 et hospitalisés. Dans tous les documents consultés présentant des positions ou des recommandations cliniques, aucune organisation ne se prononce en faveur de l'usage de la vitamine D en prévention d'une infection par le SARS-CoV-2 ou comme traitement d'une telle infection en dehors d'un essai clinique, en raison d'une insuffisance de preuves. Compte tenu des risques potentiels d'effets indésirables, un suivi régulier des personnes recevant des doses de vitamine D supérieures à 4 000 UI par jour est également recommandé. Cette réponse rapide de l'INESSS comporte certaines limites qui méritent d'être soulignées. D'abord, l'analyse du niveau de preuve scientifique est basée sur 3 études primaires de type ECRA, elles aussi, empreintes de biais et de limites méthodologiques (y compris des déséquilibres dans les caractéristiques des sujets, dans la puissance statistique et dans les posologies et formes de vitamine D3 utilisées) affectant la confiance envers les résultats actuellement disponibles. Par ailleurs, le manque de résultats ne permet pas de conclure quant à d'éventuelles différences d'efficacité entre des sujets à différents stades de la maladie ou avec des niveaux de vitamine D différents au début des études (taux normal, insuffisance, déficience). Enfin, les constats ne découlent pas d'un processus de consultation élaboré. À la suite de l'analyse effectuée, la tendance pointe vers une absence de bénéfice de la supplémentation en vitamine D ayant 2021-03-08 15:16 22 un réel impact sur l'évolution clinique ou la mortalité liée à la COVID-19. Il faudra toutefois attendre les résultats d'ECRA supplémentaires dont la qualité méthodologique sera jugée acceptable avant d'infirmer ou confirmer une absence de bénéfices. L'efficacité et l'innocuité d'une supplémentation en vitamine D sont présentement évaluées dans plusieurs études cliniques en cours, soit en prophylaxie, chez des patients non hospitalisés ou chez des patients hospitalisés9 . En demeurant à l'affût de nouvelles données scientifiques, cette réponse rapide permet d'informer les professionnels de la santé et de les soutenir dans leur prise de décision clinique dans le contexte de la pandémie actuelle.

COVID-19 et Dextrométhorphane / COVID-19 and Dextromethorphan

CONTEXTE: Le présent document ainsi que les constats qu'il énonce ont été rédigés en réponse à une interpellation de l'Ordre des pharmaciens du Québec (OPQ) dans le contexte de la crise sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L'objectif est de réaliser une recension sommaire des données publiées et de mobiliser les savoirs clés afin d'informer les décideurs publics et les professionnels de la santé et des services sociaux. Bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, sur l'évaluation de la qualité méthodologique des études et sur une appréciation du niveau de preuve scientifique par paramètre clinique d'intérêt, le processus ne repose pas entièrement sur une méthode systématique selon les normes habituelles à l'INESSS. Dans les circonstances d'une telle crise de santé publique, l'INESSS reste à l'affût de toutes nouvelles données, qu'elles soient de nature scientifique ou contextuelle, susceptibles de lui faire modifier cette réponse. MÉTHODOLOGIE : Questions d'évaluation Est-ce que le dextrométhorphane devrait être proscrit chez les patients COVID-19 positif? Quelle est la position des sociétés savantes, des agences règlementaires, des agences de santé publique et des agences d'évaluation des technologies en santé sur l'usage du dextrométhorphane en COVID-19? Type de revue de littérature: Revue systématique rapide Repérage des publications : La stratégie de recherche et le repérage des documents tirés de la littérature scientifique ont été réalisés par un conseiller en information scientifique et une professionnelle scientifique en utilisant notamment les mots clés suivants : dextrométhorphane, COVID19, coronavirus, SRAS-CoV-2. RÉSULTATS: Données pré-cliniques (in vitro et in vivo) Le dextrométhorphane est un analogue du lévorphanol, un opioïde synthétique. Ce médicament traverse la barrière hémato-encéphalique et active les récepteurs opioïdes sigma du centre de la toux pour ainsi supprimer le réflexe de la toux. Il est utilisé notamment comme antitussif. Une étude réalisée in vitro avait pour but d'identifier parmi des médicaments déjà disponibles sur le marché des traitements potentiels contre la COVID-19 [Gordon et al., 2020]. Ainsi, 69 médicaments ont été sélectionnés notamment sur la base de leur interaction avec des protéines du virus SRAS-CoV-2. Parmi ceux-ci, la chloroquine, la clémastine, l'halopéridol et le dextrométhorphane ciblaient les récepteur sigma-1. Toutefois, seul le dextrométhorphane augmentait l'activité virale. Les auteurs n'expliquent pas cette divergence de réponse aux différents ligands des récepteurs sigma-1. Un autre essai suggère que le mécanisme expliquant cet effet proviral serait une déstabilisation structurale et une augmentation dans la dynamique conformationnelle [Pandey et al., 2020]. Toutefois, dans une étude a utilisé une approche in silico pour évaluer les propriétés de l'association dextrométhorphane/prednisolone/dexaméthasone, les résultats suggèrent plutôt que cette association pourraient être une thérapie efficace contre la COVID-19 [Sarkar et al., 2020]. Il est à noter qu'une étude a évalué l'effet du dextrométhorphane in vitro et in vivo sur le virus de l'influenza [Enkirch et al., 2019]. Les résultats ont montré que chez des cellules de reins canins infectées avec les souches classique H1N1 PR8, H1N1 pandémique et H3N2 saisonnière, la dose efficace médiane (CE50) se situerait entre 5 et 50 µM. L'évaluation de son efficacité chez les souris suggèrent qu'il diminuerait significativement les titres viraux pulmonaires et augmenterait l'efficacité de l'oseltamivir. Enfin, dans un modèle animal de furet infecté avec la souche H1N1 pandémique, le dextrométhorphane a diminué la sévérité de la présentation clinique de la maladie, mais n'a pas affecté les titres viraux. DISCUSSION: Au terme des travaux, il ressort qu'aucune donnée scientifique dans la littérature ne permet d'établir une relation claire entre le dextrométhorphane et la COVID-19. À la suite de l'analyse effectuée, seules des études in vitro/in silico ont été répertoriées. Ces dernières présentaient des résultats contradictoires en ce qui a trait à l'impact du dextrométhorphane sur l'activité virale du virus SRAS-CoV-2. Le devis de ces études ainsi que le caractère contradictoire des résultats rendent difficile la prise d'une position claire. Il est notamment nécessaire d'avoir une étude effectuée chez les humains avant de pouvoir tirer toute conclusion en lien avec le dextrométhorphane et la COVID-19. En demeurant à l'affût de nouvelles données scientifiques, cette réponse permet d'informer les professionnels de la santé et de les soutenir dans leur prise de décision clinique dans le contexte de la pandémie actuelle.

Relevance of angiotensin-(1-7) and its receptor Mas in pneumonia caused by influenza virus and post-influenza pneumococcal infection.

Resolution failure of exacerbated inflammation triggered by Influenza A virus (IAV) prevents return of pulmonary homeostasis and survival, especially when associated with secondary pneumococcal infection. Therapeutic strategies based on pro-resolving molecules have great potential against acute inflammatory diseases. Angiotensin-(1-7) [Ang-(1-7)] is a pro-resolving mediator that acts on its Mas receptor (MasR) to promote resolution of inflammation. We investigated the effects of Ang-(1-7) and the role of MasR in the context of primary IAV infection and secondary pneumococcal infection and evaluated pulmonary inflammation, virus titers and bacteria counts, and pulmonary damage. Therapeutic treatment with Ang-(1-7) decreased neutrophil recruitment, lung injury, viral load and morbidity after a primary IAV infection. Ang-(1-7) induced apoptosis of neutrophils and efferocytosis of these cells by alveolar macrophages, but had no direct effect on IAV replication in vitro. MasR-deficient (MasR-/-) mice were highly susceptible to IAV infection, displaying uncontrolled inflammation, increased viral load and greater lethality rate, as compared to WT animals. Ang-(1-7) was not protective in MasR-/- mice. Interestingly, Ang-(1-7) given during a sublethal dose of IAV infection greatly reduced morbidity associated with a subsequent S. pneumoniae infection, as seen by decrease in the magnitude of neutrophil influx, number of bacteria in the blood leading to a lower lethality. Altogether, these results show that Ang-(1-7) is highly protective against severe primary IAV infection and protects against secondary bacterial infection of the lung. These effects are MasR-dependent. Mediators of resolution of inflammation, such as Ang-(1-7), should be considered for the treatment of pulmonary viral infections.

COVID-19 et biothérapies dirigées contre l'interleukine 6 ou son récepteur (25 janv. 2021) / COVID-19 and biotherapies directed against interleukin 6 or its receptor (Jan 25, 2021)

CONTEXTE: Le présent document ainsi que les constats qu'il énonce ont été rédigés en réponse à une interpellation du ministère de la Santé et des Services sociaux dans le contexte de la crise sanitaire liée à la maladie à coronavirus (COVID-19) au Québec. L'objectif est de réaliser une recension des données publiées et de mobiliser les savoirs clés afin d'informer les décideurs publics et les professionnels de la santé et des services sociaux. Bien que les constats reposent sur un repérage exhaustif des données scientifiques publiées, sur l'évaluation de la qualité méthodologique des études et sur une appréciation du niveau de preuve scientifique par paramètre clinique d'intérêt, le processus ne repose pas entièrement sur une méthode systématique ni une validation externe selon les normes habituelles à l'INESSS. Par ailleurs, les positions ne découlent pas d'un processus de consultation élaboré. Dans les circonstances d'une telle crise de santé publique, l'INESSS reste à l'affût de toutes nouvelles données, qu'elles soient de nature scientifique ou contextuelle, susceptibles de lui faire modifier cette réponse. MÉTHODOLOGIE : Questions d'évaluation Comparativement aux standards de soins, est-ce que les biothérapies ciblant l'IL-6 ou son récepteur sont efficaces et sécuritaires pour traiter les patients (adulte, enfant, femme enceinte) avec une infection au SARS-CoV-2 confirmée dont l'état, à l'amorce, exige -une hospitalisation sans recours à une oxygénothérapie; -une hospitalisation avec le recours à une oxygénothérapie non invasive (oxygène à faible débit, à haut débit, ventilation mécanique non invasive) dû à la COVID-19; -une hospitalisation avec le recours à une oxygénothérapie invasive (ventilation mécanique invasive, ECMO) dû à la COVID-19? Est-ce que chez ces populations, les avantages cliniques des biothérapies ciblant l'IL-6 ou son récepteur, comparativement aux standards de soins seuls, sont similaires? Quelle est la position des sociétés savantes, des agences règlementaires, des agences de santé publique et des agences d'évaluation des technologies en santé sur l'usage des biothérapies ciblant l'IL-6 ou son récepteur dans le traitement de la COVID-19?. RÉSULTATS: Données cliniques sur l'efficacité Depuis l'instauration en mars 2020 de la recherche systématique en continu de la littérature scientifique sur les médicaments à visé thérapeutique, 36 796 notices ont été recensées dont 248 études cliniques où l'intervention étudiée portait sur les biothérapies ciblant l'IL-6 ou son récepteur. Tocilizumab Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur soluble et membranaire de l'IL-6 humaine. Tocilizumab chez des patients hospitalisés dont l'infection au SARS-CoV-2 a été confirmée, Résultats sur l'évolution clinique Toutes les études sélectionnées ont étudié l'effet du tocilizumab sur l'évolution clinique: un paramètre d'intérêt primaire, des patients atteints de COVID-19. Toutefois, les sept ECRA ont utilisé des paramètres différents, incluant des paramètres composites, ne permettant pas toujours de comparer les résultats obtenus entre les études. DISCUSSION: Depuis le début de la pandémie de COVID-19, de nombreuses études observationnelles empreintes de biais et limites méthodologiques ont été publiées, alors que plusieurs études de type ECRA sont maintenant disponibles et permettent une meilleure appréciation de l'efficacité et de l'innocuité des biothérapies dirigées contre le récepteur de l'IL-6. Au terme des travaux il ressort qu'aucune donnée scientifique dans la littérature ne permet d'évaluer l'effet des biothérapies dirigées contre l'IL-6 ou son récepteur, utilisées en prophylaxie pré- ou post- exposition au SRAS-CoV-2 ou utilisé chez les sujets COVID-19 confirmés dont l'état n'exige pas une hospitalisation. Toutefois, en ce qui concerne les personnes atteintes de la COVID-19 dont l'état de santé requiert une hospitalisation, six études de type ECRA ont été répertoriées et il semblerait que le stade de sévérité de la maladie des personnes à l'amorce du traitement soit un facteur important pour ce qui a trait à l'efficacité des biothérapies dirigées contre le récepteur de l'IL-6. Les résultats de ces ECRA confirment globalement ceux tirés des 19 études observationnelles décrites dans la précédente version de cette réponse en continu.

Ongoing living update of potential COVID-19 therapeutics: summary of rapid systematic reviews - 18 December 2020

This is the thirteenth edition of this summary of rapid systematic reviews, which includes the results of currently available literature. More than 200 therapeutic options or their combinations are being investigated in more than 1,700 clinical trials. In this review, 58 therapeutic options are examined. The Pan American Health Organization (PAHO) is continually monitoring ongoing research on any possible therapeutic options. As evidence emerges, then PAHO will immediately assess and update its position, and particularly as it applies to any special sub-group populations such as children, pregnant women, those with immune conditions, etc.

Remdesivir para el tratamiento de COVID-19: una revisión sistemática viva / Remdesivir for the treatment of COVID-19: a living systematic review

OBJETIVO: Esta revisión sistemática viva tiene como objetivo entregar un resumen oportuno, riguroso y continuamente actualizado de la evidencia disponible sobre los efectos de remdesivir en pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Se buscaron ensayos aleatorios que evaluaran el uso de remdesivir versus placebo o ningún tratamiento en pacientes con COVID-19. Se realizó una búsqueda en la plataforma L·OVE COVID-19 (Living OVerview of Evidence), un sistema que mantiene búsquedas regulares en bases de datos, registros de ensayos, servidores preprint y sitios web relevantes en COVID-19. Todas las búsquedas fueron realizadas hasta el 25 de agosto de 2020. No se aplicaron restricciones de fecha ni de idioma. Dos revisores evaluaron de forma independiente los artículos potencialmente elegibles, de acuerdo con criterios de selección predefinidos, y extrajeron los datos mediante un formulario estandarizado. Los resultados fueron combinados mediante un metanálisis utilizando modelos de efectos aleatorios y evaluamos la certeza de la evidencia utilizando el método GRADE. Una versión viva de esta revisión estará abiertamente disponible durante la pandemia de COVID-19. RESULTADOS: La búsqueda inicial arrojó 574 referencias. Finalmente, identificamos 3 ensayos aleatorios, que evaluaban el uso de remdesivir adicionado al tratamiento estándar versus tratamiento estándar. La evidencia es muy incierta acerca del efecto del remdesivir sobre la mortalidad (RR 0,7; IC del 95%: 0,46 a 1,05; certeza de la evidencia muy baja) y la necesidad de ventilación mecánica invasiva (RR 0,69; IC del 95%: 0,39 a 1,24; certeza de evidencia muy baja). Por otro lado, es probable que el uso de remdesivir produzca un aumento en la incidencia de efectos adversos en pacientes con COVID-19 (RR 1,29; IC del 95%: 0,58 a 2,84; evidencia de certeza moderada). CONCLUSIONES: La evidencia disponible sobre el papel del remdesivir en el tratamiento de pacientes con COVID-19 es insuficiente en relación a los desenlaces críticos para tomar decisiones, por lo que no es posible realizar un correcto balance entre los beneficios potenciales, los efectos adversos y los costos.

OBJECTIVE: Provide a timely, rigorous and continuously updated summary of the evidence on the role of remdesivir in the treatment of patients with COVID-19. METHODS: Eligible studies were randomized trials evaluating the effect of remdesivir versus placebo or no treatment. We conducted searches in the special L·OVE (Living OVerview of Evidence) platform for COVID-19, a system that performs regular searches in databases, trial registries, preprint servers and websites relevant to COVID-19. All the searches covered the period until 25 August 2020. No date or language restrictions were applied. Two reviewers independently evaluated potentially eligible studies according to predefined selection criteria, and extracted data on study characteristics, methods, outcomes, and risk of bias, using a predesigned, standardized form. We performed meta-analyses using random-effect models and assessed overall certainty in evidence using the GRADE approach. A living, web-based version of this review will be openly available during the COVID-19 pandemic. RESULTS: Our search strategy yielded 574 references. Finally, we included three randomized trials evaluating remdesivir in addition to standard care versus standard care alone. The evidence is very uncertain about the effect of remdesivir on mortality (RR 0.7, 95% CI 0.46 to 1.05; very low certainty evidence) and the need for invasive mechanical ventilation (RR 0.69, 95% CI 0.39 to 1.24; very low certainty evidence). On the other hand, remdesivir likely results in a large increase in the incidence of adverse effects in patients with COVID-19 (RR 1.29, 95% CI 0.58 to 2.84; moderate certainty evidence). CONCLUSIONS: The evidence is insufficient for the outcomes critical for making decisions on the role of remdesivir in the treatment of patients with COVID-19, so it is impossible to balance potential benefits, if there are any, with the adverse effects and costs.

Macrólidos para el tratamiento de COVID-19: una revisión sistemática viva / Macrolides for the treatment of COVID-19: a living, systematic review

OBJETIVO Proporcionar un resumen oportuno, riguroso y continuamente actualizado de la evidencia disponible sobre el papel de los macrólidos para el tratamiento de pacientes con COVID-19. DIDEÑO Revisión Sistemática Viva. BASE DE DATOS: La búsqueda de evidencia se realizó en el repositorio centralizado L·OVE (Living OVerview of Evidence) COVID-19; una plataforma que mapea las preguntas PICO para identificar la evidencia en la base de datos Epistemonikos. En respuesta a la emergencia de COVID-19, L·OVE se adaptó para ampliar el rango de evidencia que cubre y hoy se mantiene a través de búsquedas regulares en 39 bases de datos. MÉTODOS: Se incluyeron estudios experimentales que evaluaban el efecto de los macrólidos, como monoterapia o en combinación con otros fármacos, versus placebo o ningún tratamiento en pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19. Se buscó identificar experimentos clínicos aleatorizados que evaluaran macrólidos en infecciones causadas por otros coronavirus, como MERS-CoV y SARS-CoV. Dos revisores examinaron de forma independiente la elegibilidad de cada estudio, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. Se evaluó el efecto de los macrólidos sobre la mortalidad por todas las causas; necesidad de ventilación mecánica invasiva; oxigenación por membrana extracorpórea, duración de la estancia hospitalaria, insuficiencia respiratoria, eventos adversos graves, tiempo hasta la negatividad de la RT-PCR del SARS-CoV-2. La certeza de la evidencia para cada desenlace se evaluó siguiendo la aproximación GRADE. Esta revisión se mantendrá viva y disponible abiertamente durante la pandemia de COVID-19. Se someterán actualizaciones de su publicación cada vez que cambien las conclusiones o cuando haya actualizaciones sustanciales. RESULTADOS: Se identificó un experimento clínico aleatorio que evaluó el uso de azitromicina en combinación con hidroxicloroquina en comparación con el uso de hidroxicloroquina sola, en pacientes hospitalizados por COVID 19. Las estimaciones para todos los resultados evaluados resultaron en un poder estadístico insuficiente para llegar a conclusiones válidas. La calidad de la evidencia para los resultados principales fue baja a muy baja. CONCLUSIONES: El uso de macrólidos en el tratamiento de pacientes con COVID 19 no ha mostrado efectos beneficiosos en comparación con el tratamiento estándar. La evidencia para todos los desenlaces no es concluyente. Se necesitan estudios sobre un mayor número de pacientes con COVID 19, para determinar los efectos del uso de macrólidos sobre los desenlaces relacionados con la enfermedad.

OBJECTIVE This living, systematic review aims to provide a timely, rigorous, and continuously updated summary of the evidence available on the role of macrolides for treating patients with COVID-19. DESIGN: a living, systematic review. DATABASE: We conducted searches in the centralized repository L·OVE (Living OVerview of Evidence). L·OVE is a platform that maps PICO questions to evidence from the Epistemonikos database. In response to the COVID-19 emergency, L·OVE was adapted to expand the range of evidence it covers and customized to group all COVID-19 evidence in one place. Today it is maintained through regular searches in 39 databases.METHODS: We included randomized trials evaluating the effect of macrolides ­ as monotherapy or in combination with other drugs ­ versus placebo or no treatment in patients with COVID-19. Randomized trials evaluating macrolides in infections caused by other coronaviruses, such as MERS-CoV and SARS-CoV, and non-randomized studies in COVID-19 were searched in case we found no direct evidence from randomized trials. Two reviewers independently screened each study for eligibility, extracted data, and assessed the risk of bias. Measures included all-cause mortality; the need for invasive mechanical ventilation; extracorporeal membrane oxygenation, length of hospital stay, respiratory failure, serious adverse events, time to SARS-CoV-2 RT-PCR negativity. We applied the GRADE approach to assess the certainty of the evidence for each outcome. A living, web-based version of this review will be openly available during the COVID-19 pandemic. We will resubmit it every time the conclusions change or whenever there are substantial updates. RESULTS: The search in the L·OVE platform retrieved 424 references. We considered 260 as potentially eligible and were reviewed in full texts. We included one randomized clinical trial that evaluated the use of azithromycin in combination with hydroxychloroquine compared to hydroxychloroquine alone in hospitalized patients with COVID 19. The estimates for all outcomes evaluated resulted in insufficient power to draw conclusions. The quality of the evidence for the main outcomes was low to very low. CONCLUSIONS: Macrolides in the management of patients with COVID 19 showed no beneficial effects compared to standard of care. The evidence for all outcomes is inconclusive. Larger trials are needed to determine the effects of macrolides on pulmonary and other outcomes in COVID-19 patients.

Cov-hep study: heparin in standard anticoagulation based on citrate for continuous veno-venous hemodialysis in patients with COVID-19: a structured summary of a study protocol for a randomized controlled trial.

OBJECTIVES: The primary objective is to test if heparin added to a standard regional anticoagulation protocol based on citrate is able to reduce dialysis circuit losses by clotting without increasing the risk of thrombocytopenia or bleeding, in patients with COVID-19 with acute kidney injury requiring dialysis. TRIAL DESIGN: Randomized, parallel-group, open-label trial, with two arms (ratio 1:1) comparing different continuous renal replacement therapy anticoagulation strategies. PARTICIPANTS: Eligibility conditions: All ICU patients of University of Sao Paulo General Hospital (Hospital das Clínicas), Brazil will be screened for eligibility conditions. Adults (> 18 years old) with confirmed COVID-19 and acute kidney injury requiring dialysis with agreement between ICU and nephrology teams for the introduction of renal continuous replacement therapy in daily ICU rounds. Continuous renal replacement therapy will be prescribed by consulting nephrologists based on standard clinical guidelines, including acute kidney injury with hemodynamic instability plus hyperkalemia, severe acidosis, volume overload, respiratory distress, multiorgan failure or some combination of these factors. DATA COLLECTION: Patients demographics and associated clinical data and comorbidities will be recorded at ICU entry. Demographic information will include the patient's age, sex, and admission dates. Clinical data comprise comorbidities, APACHE 2, SAPS 3, need for mechanical ventilation, and use of vasopressor drugs. Physiological data collected by the day of CRRT start will be vital signs, the arterial oxygen tension/fraction of inspired oxygen (PaO2/FiO2) index, and serum creatinine, blood urea nitrogen, bilirubin, hemoglobin, hematocrit, platelets, white blood cell count levels and Peak D-dimer levels. Patients will be analyzed for the first 72h of CRRT, and they will be evaluated regarding clinical variables, filter patency and any adverse events that could be related to the anticoagulation choice, as bleeding (mild or major) or low platelets counts (<100.000 ui/uL) during treatment period. Mild and major bleeding will be defined by hemorrhagic event without clinical impact or hemoglobin (Hb) fall lesser than 1g/dL and hemorrhagic event with clinical impact or Hb fall higher than 1g/dL, respectively. EXCLUSION CRITERIA: Hypersensitivity to any of the substances going to be used in the study (Citric acid dextrosol 2.2% and unfractionated heparin); Previous diagnosis of coagulopathy or thrombophilia; Contraindication to the use of unfractionated heparin; Risk of citrate poisoning - (Lactate> 30 mg/dL, international normalized ratio > 2.5, Total bilirubin> 15 mg/dL); Pregnancy; Patients unlikely to survive for more than 24 hours. The trial is being undertaken at the University of Sao Paulo General Hospital (Hospital das Clinicas), Brazil. INTERVENTION AND COMPARATOR: Group A (control) - Patients on continuous renal replacement therapy (blood flow 150 ml/min, dose of 30 mL/Kg/h) receiving anticoagulation with sodium citrate at 4 mmol/L Group B (experiment): Patients on continuous hemodialysis (blood flow 150 mL/min, dose of 30 mL/Kg/h) receiving anticoagulation with sodium citrate at 4 mmol/L associated with unfractionated heparin at 10 U/Kg/h. MAIN OUTCOMES: The percentage of clotted dialyzers within 72 hours in each of the studied groups (Primary outcome) Secondary outcomes: Number of dialyzers used in the first 72 hours of dialysis protocol, Mortality in the first 72 h of dialysis protocol, Bleeding events (Major or minor) in the first 72 h of dialysis protocol, Thrombocytopenia (less than 50.000 platelets) proportion in the first 72 h of dialysis protocol, Dialysis efficiency (Urea sieving) - variation in urea sieving between the first, second and third days of dialysis protocol, Continuous renal replacement therapy pressures (Arterial, Venous, dialysate and pre-filter pressure) in the first 72 h of dialysis protocol, in-hospital mortality. RANDOMIZATION: RedCap→ randomization - 2 blocks randomization by D-dimer level (5000ng/dL cut-off) and catheter site (Right Internal Jugular versus other sites) with 1:1 allocation ratio. BLINDING (MASKING): No blinding - Open label format NUMBERS TO BE RANDOMIZED (SAMPLE SIZE): Total number of patients 90 (45 per group) TRIAL STATUS: Trial version 2.0 - ongoing recruitment. First recruitment: June 29, 2020 Estimated date for last recruitment: December 31, 2020 TRIAL REGISTRATION: Responsible Party: University of Sao Paulo General Hospital (Hospital das Clinicas) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04487990 , registered July 27, 2020, ReBec www.ensaiosclinicos.gov.br/rg/RBR-45kf9p/ Other Study ID Numbers: U1111-1252-0194 FULL PROTOCOL: The full protocol is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1) In the interest in expediting dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this Letter serves as a summary of the key elements of the full protocol.