RESUMEN
INTRODUCTION: Une demande d'introduction d'une nouvelle analyse au Répertoire québécois et système de mesure des procédures de biologie médicale (ci-après nommé Répertoire) a été transmise à l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) à travers le mécanisme d'évaluation des nouvelles analyses de biologie médicale. Le mandat vise à évaluer la pertinence d'introduire le statut de phosphorylation de la protéine STAT1 par cytométrie en flux au Répertoire. MÉTHODOLOGIE: L'évaluation a été réalisée selon l'approche basée sur l'appréciation globale de la valeur que l'Institut préconise dans son Énoncé de principes et fondements éthiques, et qui stipule qu'une intervention apporte de la valeur dans la mesure où son usage ou sa mise en place contribue à la triple finalité du système de santé et de services sociaux dans le contexte québécois. La démarche d'évaluation comprend une revue de la documentation scientifique, une recherche de la littérature grise et une consultation ad hoc menée auprès de cliniciens spécialisés en immunologie-allergologie pédiatrique et adulte. Une revue de la littérature économique a été réalisée concernant l'efficience du statut de phosphorylation de STAT1 (pSTAT1). Une analyse d'impact budgétaire considérant les coûts liés à l'ajout au Répertoire de ce test a également été réalisée. Les coûts ont été projetés sur un horizon de trois ans selon la perspective du système de soins de santé québécois. L'ensemble des données scientifiques, contextuelles et expérientielles a été interprété et apprécié à l'aide d'une approche basée sur l'appréciation globale de la valeur définie selon cinq dimensions : socioculturelle, populationnelle, clinique, organisationnelle et économique. Les constats issus de cette démarche évaluative ont servi à guider les discussions et le processus d'analyse de la Direction de l'évaluation des médicaments et des technologies à des fins de remboursement. CONTEXTE DE L'ÉVALUATION: Les erreurs innées de l'immunité (EII), précédemment appelées déficits immunitaires primaires (DIP), sont un groupe de maladies génétiques qui se manifestent entre autres par une susceptibilité accrue aux infections récurrentes, atypiques, sévères ou chroniques, aux réactions allergiques, inflammatoires ou auto-immunes, aux insuffisances médullaires et à certains cancers. Ces maladies sont monogéniques et causées par des variants germinaux pathogènes qui entraînent la perte ou le gain de fonction d'un des gènes impliqués dans les EII. Plusieurs protéines sont impliquées dans les EII, telles que celles de la voie de signalisation JAK/STAT. La famille des STAT comprend sept membres : STAT1, 2, 3, 4, 5A, 5B et 6. Une perte de fonction de STAT1 peut être responsable d'une susceptibilité accrue aux infections mycobactériennes. Les mutations activatrices de STAT1 provoquent un défaut de déphosphorylation qui se manifeste cliniquement par de la candidose mucocutanée chronique et des manifestations auto-immunes systémiques. DIMENSION SOCIOCULTURELLE: Plusieurs des sociétés savantes consultées s'étant positionnées sur le sujet recommandent le test du statut de pSTAT1 dans le diagnostic de certaines EII. Les cliniciens consultés sont aussi de cet avis. L'ajout éventuel d'un test fonctionnel comme celui de pSTAT1 est en concordance avec la Politique québécoise pour les maladies rares, Pour une meilleure reconnaissance et prise en charge des personnes atteintes de maladies rares, qui a été publiée en 2023. Cette politique vise à « optimiser l'accès à des soins et à des services de santé de qualité, sécuritaires, équitables, inclusifs et adaptés aux besoins particuliers des patients atteints de maladies rares, et culturellement sensibles ¼. Dimension populationnelle: Les trois types de dysfonctions associés à la phosphorylation de la protéine STAT1 (le gain ou la perte de fonction et la présence d'autoanticorps anti-IFN-γ neutralisants) peuvent être détectés par le test de cytométrie en flux (CMF). Le traitement des dysfonctions de STAT1 inclut principalement des combinaisons d'antifongiques ou d'antibiotiques souvent à long terme, des greffes de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et des inhibiteurs de la voie JAK/STAT. L'ajout du test de pSTAT1 au Répertoire contribuerait à la prise en charge rapide des patients et aiderait au choix de traitement, limitant ainsi l'errance médicale de ces patients. De plus, il permettrait de promouvoir la disponibilité du test et de standardiser les résultats obtenus. DIMENSION CLINIQUE: Afin de documenter la validité et l'utilité clinique du test, huit articles ont été retenus, soit six documents sur les pertes et les gains de fonction de STAT1 et deux articles sur la présence d'autoanticorps anti-IFN-γ. Les données montrent que l'évaluation du statut de pSTAT1 contribue à détecter les défauts de la boucle d'amplification IL-12/IFN-γ, à valider les anomalies fonctionnelles de STAT1 et à identifier la présence d'autoanticorps neutralisants anti-IFN-γ chez les patients cliniquement suspectés de certaines EII. Il sert également à évaluer la fonctionnalité des variants de signification incertaine (VSI) obtenus après des analyses génétiques et aide à cibler les investigations génétiques. Enfin, certaines données montrent que le test pSTAT1 améliore la prise en charge des patients, notamment en ce qui concerne le recours à l'antibioprophylaxie, à l'immunomodulation ou à la GCSH. DIMENSIONS ORGANISATIONNELLE ET ÉCONOMIQUE: Le test de pSTAT1 est offert par la grappe Montréal-CHU Sainte-Justine depuis 2014. Il a été effectué entre 2014 et 2023 sous un code générique qui regroupe tous les tests de CMF associés à une valeur pondérée inférieure à celle estimée du test pSTAT1. Le laboratoire demandeur mentionne avoir la capacité d'effectuer la totalité des analyses pour couvrir les besoins de toute la province et de faire face à une augmentation de la volumétrie, le cas échéant. Selon les cliniciens consultés, la réalisation du test localement apporterait un gain de temps et un soutien pour l'interprétation des résultats. L'accès à d'autres tests comme celui du dosage de l'IL-12 devrait demeurer disponible via les envois hors Québec pour couvrir des besoins exceptionnels. Une réponse sera obtenue en 24 à 36 heures; ce délai est jugé adéquat par les cliniciens consultés. L'efficience de l'analyse proposée ne peut être évaluée justement compte tenu du fait que les issues cliniques et les coûts ne peuvent être adéquatement mesurés ou approximés. Toutefois, l'introduction de l'analyse proposée au Répertoire devrait engendrer des économies d'environ 132 000 $ au cours des trois premières années. Bien que le coût de cette analyse ne puisse être justifié par des écrits scientifiques ou une évaluation robuste, aucun signal n'indique que son utilisation, spécifique au contexte de certaines EII, pourrait constituer une utilisation non responsable des ressources. Le risque économique de son introduction est considéré comme très faible. CONCLUSIONS: À la lumière des constats formulés ci-dessus, l'INESSS recommande l'introduction de l'analyse portant sur l'évaluation du statut de phosphorylation de STAT1 par cytométrie en flux au Répertoire, étant donné que: cette analyse est recommandée par les sociétés savantes et les cliniciens spécialisés dans le diagnostic de certaines erreurs innées de l'immunité; la littérature scientifique montre que le test permet la détection des dysfonctions de STAT1 et la vérification de la fonctionnalité des VSI. Il aide à la prise en charge adéquate des patients, afin de diminuer l'errance diagnostique souvent observée avec les maladies rares et d'offrir un traitement approprié rapidement; l'analyse est disponible depuis plus de dix années dans le réseau québécois de la santé et des services sociaux; le recours à l'analyse dans le contexte des EII constituerait une utilisation responsable des ressources; e risque économique de l'inscription de l'analyse au Répertoire est considéré comme étant très faible. Le ou les laboratoires désignés devront satisfaire aux exigences de la norme ISO 15189.
INTRODUCTION: The Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) has received a request to introduce a new assay to the Répertoire québécois et système de mesure des procédures de biologie médicale (hereinafter referred to as the Répertoire), through the evaluation mechanism for new medical biology assays. The mandate is to evaluate the relevance of introducing the phosphorylation status of the STAT1 protein by flow cytometry into the Répertoire. METHODOLOGY: The evaluation was conducted according to the overall value assessment approach advocated by the Institute in its Statement of Ethical Principles and Foundations, which stipulates that an intervention brings value insofar as its use or implementation contributes to the triple aim of the health and social services system in Quebec. The evaluation process included a review of the scientific literature, a grey literature search and an ad hoc consultation with clinicians specializing in pediatric and adult immunologyallergology. A review of the economic literature was conducted on the efficiency of STAT1 phosphorylation status (pSTAT1). A budget impact analysis was also conducted, considering the costs associated with adding this test to the Répertoire. Costs were projected over a three-year horizon from the perspective of the Quebec healthcare system. All scientific, contextual, and experiential data were interpreted and assessed using an approach based on an overall value assessment defined according to five dimensions: sociocultural, population-based, clinical, organizational, and economic. The findings of this evaluative approach were used to guide the discussions and analysis process of the Direction de l'évaluation des médicaments et des technologies à fins de remboursement. EVALUATION CONTEXT: Inborn errors of immunity (IEIs), previously known as primary immune deficiencies (PIDs), are a group of genetic diseases manifested by, among other things, increased susceptibility to recurrent, atypical, severe, or chronic infections, allergic, inflammatory, or autoimmune reactions, bone marrow failure and certain cancers. These diseases are monogenic and caused by pathogenic germline variants that result in the loss or gain of function of one of the genes involved in IEIs. Several proteins are involved in IEIs, such as those of the JAK/STAT signaling pathway. The STAT family comprises seven members: STAT1, 2, 3, 4, 5A, 5B and 6. Loss of STAT1 function may be responsible for increased susceptibility to mycobacterial infections. Activating mutations in STAT1 cause a dephosphorylation defect that manifests clinically as chronic mucocutaneous candidiasis and systemic autoimmune manifestations. Socio-Cultural Dimension: Several of the learned societies consulted on this subject recommend testing for pSTAT1 status in the diagnosis of certain IEIs. The clinicians consulted also share this opinion. The possible addition of a functional test such as pSTAT1 is in line with the Politique québécoise pour les maladies rares, Pour une meilleure reconnaissance et prise en charge des personnes atteintes de maladies rares, published in 2023. This policy aims to "optimize access to quality health care and services that are safe, equitable, inclusive, and adapted to the specific needs of culturally sensitive patients with rare diseases." Population Dimension: The three types of dysfunctions associated with phosphorylation of the STAT1 protein (gain or loss of function and the presence of neutralizing anti-IFN-γ autoantibodies) can be detected by flow cytometry testing. Treatment of STAT1 dysfunction mainly includes often long-term combinations of antifungals or antibiotics, hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), and inhibitors of the JAK/STAT pathway. The addition of the pSTAT1 test to the Répertoire would contribute to the rapid management of patients and help in the choice of treatment, thus limiting medical wandering for these patients. It would also promote the availability of the test and standardize the results obtained. Clinical Dimension: In order to document the validity and clinical utility of the test, eight papers were selected: six papers on loss and gain of function of STAT1 and two papers on the presence of antiIFN-γ autoantibodies. The data show that evaluation of pSTAT1 status helps to detect defects in the IL-12/IFN-γ amplification loop, validate STAT1 functional abnormalities and identify the presence of neutralizing anti-IFN-γ autoantibodies in patients clinically suspected of certain IEIs. It is also used to assess the functionality of variants of uncertain significance (VUSs) obtained after genetic analysis and helps target genetic investigations. Finally, there is some evidence that pSTAT1 improves patient management, particularly regarding the use of antibiotic prophylaxis, immunomodulation, or HSCT. Organizational and Economic Dimensions: The pSTAT1 test has been offered by the Montreal-CHU Sainte-Justine laboratories since 2014. It was performed between 2014 and 2023 under a generic code that groups together all flow cytometry tests associated with a weighted value lower than that estimated for the pSTAT1 test. The applicant laboratory states that it has the capacity to perform all the tests to cover the needs of the entire province, and to cope with any increase in volume. According to the clinicians consulted, performing the test locally would save time and provide support in interpreting results. Access to other tests, such as the IL-12 assay, should remain available via shipments outside Quebec to cover exceptional needs. A response will be obtained within 24 to 36 hours; this timeframe is deemed adequate by the clinicians consulted. The efficiency of the proposed analysis cannot be accurately evaluated, as clinical outcomes and costs cannot be adequately measured or approximated. However, the introduction of the proposed analysis to the Répertoire is expected to generate savings of approximately $132,000 over the first three years. Although the cost of this analysis cannot be justified by scientific literature or robust evaluation, there are no indications that its use, specific to the context of certain IEIs, might constitute an unaccountable use of resources. The economic risk of its introduction is considered very low. CONCLUSIONS: Considering the above findings, the INESSS recommends the introduction of the analysis of STAT1 phosphorylation status by flow cytometry to the Répertoire, given that: This analysis is recommended by learned societies and clinicians specializing in the diagnosis of certain innate immune errors; the scientific literature shows that the test enables detection of STAT1 dysfunction and verification of VUS functionality. It helps to ensure that patients are properly managed, so as to reduce the diagnostic wandering often observed with rare diseases, and to offer appropriate treatment rapidly; analysis has been available for over ten years in the Quebec health and social services network; the use of analysis in the context of IEIs would be a responsible use of resources; the economic risk of listing the analysis in the Répertoire is considered to be very low. The designated laboratory(ies) must meet ISO 15189 requirements.