A threefold approach including quantum chemical, molecular docking and molecular dynamic studies to explore the natural compounds from Centaurea jacea as the potential inhibitors for COVID-19 / Uma abordagem tríplice incluindo química quântica, docking molecular e estudos dinâmicos moleculares para explorar os compostos naturais de Centaurea jacea como inibidores potenciais para Covid-19

In the current report, we studied the possible inhibitors of COVID-19 from bioactive constituents of Centaurea jacea using a threefold approach consisting of quantum chemical, molecular docking and molecular dynamic techniques. Centaurea jacea is a perennial herb often used in folk medicines of dermatological complaints and fever. Moreover, anticancer, antioxidant, antibacterial and antiviral properties of its bioactive compounds are also reported. The Mpro (Main proteases) was docked with different compounds of Centaurea jacea through molecular docking. All the studied compounds including apigenin, axillarin, Centaureidin, Cirsiliol, Eupatorin and Isokaempferide, show suitable binding affinities to the binding site of SARS-CoV-2 main protease with their binding energies -6.7 kcal/mol, -7.4 kcal/mol, -7.0 kcal/mol, -5.8 kcal/mol, -6.2 kcal/mol and -6.8 kcal/mol, respectively. Among all studied compounds, axillarin was found to have maximum inhibitor efficiency followed by Centaureidin, Isokaempferide, Apigenin, Eupatorin and Cirsiliol. Our results suggested that axillarin binds with the most crucial catalytic residues CYS145 and HIS41 of the Mpro, moreover axillarin shows 5 hydrogen bond interactions and 5 hydrophobic interactions with various residues of Mpro. Furthermore, the molecular dynamic calculations over 60 ns (6×106 femtosecond) time scale also shown significant insights into the binding effects of axillarin with Mpro of SARS-CoV-2 by imitating protein like aqueous environment. From molecular dynamic calculations, the RMSD and RMSF computations indicate the stability and dynamics of the best docked complex in aqueous environment. The ADME properties and toxicity prediction analysis of axillarin also recommended it as safe drug candidate. Further, in vivo and in [...].(AU)

No presente relatório, estudamos os possíveis inibidores de Covid-19 de constituintes bioativos de Centaurea jacea usando uma abordagem tripla que consiste em técnicas de química quântica, docking molecular e dinâmica molecular. Centaurea jacea é uma erva perene frequentemente usada em remédios populares de doenças dermatológicas e febre. Além disso, as propriedades anticâncer, antioxidante, antibacteriana e antiviral de seus compostos bioativos também são relatadas. A Mpro (proteases principais) foi acoplada a diferentes compostos de Centaurea jacea por meio de docking molecular. Todos os compostos estudados, incluindo apigenina, axilarina, Centaureidina, Cirsiliol, Eupatorina e Isokaempferide, mostram afinidades de ligação adequadas ao sítio de ligação da protease principal SARS-CoV-2 com suas energias de ligação -6,7 kcal / mol, -7,4 kcal / mol, - 7,0 kcal / mol, -5,8 kcal / mol, -6,2 kcal / mol e -6,8 kcal / mol, respectivamente. Dentre todos os compostos estudados, a axilarina apresentou eficiência máxima de inibidor, seguida pela Centaureidina, Isokaempferida, Apigenina, Eupatorina e Cirsiliol. Nossos resultados sugeriram que a axilarina se liga aos resíduos catalíticos mais cruciais CYS145 e HIS41 do Mpro, além disso a axilarina mostra 5 interações de ligações de hidrogênio e 5 interações hidrofóbicas com vários resíduos de Mpro. Além disso, os cálculos de dinâmica molecular em uma escala de tempo de 60 ns (6 × 106 femtossegundos) também mostraram percepções significativas sobre os efeitos de ligação da axilarina com Mpro de SARS-CoV-2 por imitação de proteínas como o ambiente aquoso. A partir de cálculos de dinâmica molecular, os cálculos RMSD e RMSF indicam a estabilidade e dinâmica do melhor complexo ancorado em ambiente [...].(AU)

A threefold approach including quantum chemical, molecular docking and molecular dynamic studies to explore the natural compounds from Centaurea jacea as the potential inhibitors for COVID-19 / Uma abordagem tríplice incluindo química quântica, docking molecular e estudos dinâmicos moleculares para explorar os compostos naturais de Centaurea jacea como inibidores potenciais para Covid-19

In the current report, we studied the possible inhibitors of COVID-19 from bioactive constituents of Centaurea jacea using a threefold approach consisting of quantum chemical, molecular docking and molecular dynamic techniques. Centaurea jacea is a perennial herb often used in folk medicines of dermatological complaints and fever. Moreover, anticancer, antioxidant, antibacterial and antiviral properties of its bioactive compounds are also reported. The Mpro (Main proteases) was docked with different compounds of Centaurea jacea through molecular docking. All the studied compounds including apigenin, axillarin, Centaureidin, Cirsiliol, Eupatorin and Isokaempferide, show suitable binding affinities to the binding site of SARS-CoV-2 main protease with their binding energies -6.7 kcal/mol, -7.4 kcal/mol, -7.0 kcal/mol, -5.8 kcal/mol, -6.2 kcal/mol and -6.8 kcal/mol, respectively. Among all studied compounds, axillarin was found to have maximum inhibitor efficiency followed by Centaureidin, Isokaempferide, Apigenin, Eupatorin and Cirsiliol. Our results suggested that axillarin binds with the most crucial catalytic residues CYS145 and HIS41 of the Mpro, moreover axillarin shows 5 hydrogen bond interactions and 5 hydrophobic interactions with various residues of Mpro. Furthermore, the molecular dynamic calculations over 60 ns (6×106 femtosecond) time scale also shown significant insights into the binding effects of axillarin with Mpro of SARS-CoV-2 by imitating protein like aqueous environment. From molecular dynamic calculations, the RMSD and RMSF computations indicate the stability and dynamics of the best docked complex in aqueous environment. The ADME properties and toxicity prediction analysis of axillarin also recommended it as safe drug candidate. Further, in vivo and in [...].

No presente relatório, estudamos os possíveis inibidores de Covid-19 de constituintes bioativos de Centaurea jacea usando uma abordagem tripla que consiste em técnicas de química quântica, docking molecular e dinâmica molecular. Centaurea jacea é uma erva perene frequentemente usada em remédios populares de doenças dermatológicas e febre. Além disso, as propriedades anticâncer, antioxidante, antibacteriana e antiviral de seus compostos bioativos também são relatadas. A Mpro (proteases principais) foi acoplada a diferentes compostos de Centaurea jacea por meio de docking molecular. Todos os compostos estudados, incluindo apigenina, axilarina, Centaureidina, Cirsiliol, Eupatorina e Isokaempferide, mostram afinidades de ligação adequadas ao sítio de ligação da protease principal SARS-CoV-2 com suas energias de ligação -6,7 kcal / mol, -7,4 kcal / mol, - 7,0 kcal / mol, -5,8 kcal / mol, -6,2 kcal / mol e -6,8 kcal / mol, respectivamente. Dentre todos os compostos estudados, a axilarina apresentou eficiência máxima de inibidor, seguida pela Centaureidina, Isokaempferida, Apigenina, Eupatorina e Cirsiliol. Nossos resultados sugeriram que a axilarina se liga aos resíduos catalíticos mais cruciais CYS145 e HIS41 do Mpro, além disso a axilarina mostra 5 interações de ligações de hidrogênio e 5 interações hidrofóbicas com vários resíduos de Mpro. Além disso, os cálculos de dinâmica molecular em uma escala de tempo de 60 ns (6 × 106 femtossegundos) também mostraram percepções significativas sobre os efeitos de ligação da axilarina com Mpro de SARS-CoV-2 por imitação de proteínas como o ambiente aquoso. A partir de cálculos de dinâmica molecular, os cálculos RMSD e RMSF indicam a estabilidade e dinâmica do melhor complexo ancorado em ambiente [...].

Guía de práctica clínica basada en la evidencia para el abordaje del paciente adulto crítico con COVID-19: versión completa / Evidence-based clinical practice guideline for the management of critically ill adult patients with COVID-19: full version

La presente guía de práctica clínica es un esfuerzo realizado por profesionales del Sistema Integrado de Salud (SNIS) coordinado por el Instituto Nacional de Salud (INS) ante la amenaza de la COVID-19 considerada una infección potencialmente mortal causada por el virus SARS-Cov2 y que actualmente representa un desafío sanitario mundial. En este documento se presenta el proceso que se realizó para la adaptación de la GUÍA PARA EL CUIDADO DE PACIENTES ADULTOS CRÍTICOS CON COVID-19 EN LAS AMÉRICAS VERSION 3 de OPS. El trabajo se desarrolló en dos partes: primero, el grupo desarrollador de la guía (GDG) revisó las preguntas elaboradas con la metodología PICO de la guía de OPS/OMS para el seguimiento de recién nacidos en riesgo del año 2020; se inició un proceso de búsqueda de fuentes de información local e internacional y se reformularon las recomendaciones preliminares. Segundo, las recomendaciones presentadas se discutieron y se ajustaron en un panel de expertos con representantes de los pacientes, sociedades médicas y expertos en el tema del Sistema Nacional Integrado de Salud (SNIS), quienes contribuyeron a definir la fuerza de las recomendaciones, validando cada una de ellas con la calidad de la evidencia científica y fuerza de la recomendación siguiendo el sistema GRADE. Se describen algunos puntos de buenas prácticas, que son actividades operativas basadas en la experiencia que, aunque no son basadas en la evidencia, son parte de las buenas prácticas para el tratamiento del paciente adulto crítico con COVID-19, apoyando las recomendaciones. Como parte de la guía se incluye un flujograma elaborado y validado por el grupo desarrollador de la misma y una propuesta de implementación donde se identifican las posibles barreras para dicha tarea, tales como factores críticos y estrategias para la implementación; además se detallan los indicadores que permitirían evaluar la eficacia del proceso. Esta guía provee recomendaciones basadas en la evidencia para pronóstico, triaje, prevención de infección, recolección de muestras, soporte ventilatorio, soporte hemodinámico, tratamiento en estado de choque, diagnóstico por imágenes, tratamiento farmacológico, prevención de complicaciones rehabilitación temprana, criterios de egreso e indicaciones de diálisis temprana en los pacientes con COVID-19 y daño renal en la UCI. Las recomendaciones se dirigen a todo el personal de salud responsable de la atención integral de pacientes en el servicio de urgencias y emergencias, unidad de cuidados intensivos (médicos especialistas en emergenciología, neumología, medicina crítica, medicina interna, cardiología, inmunólogos, anestesiología, infectología, terapistas respiratorios, fisioterapistas, enfermeras y químicos farmacéuticos, además a tomadores de decisiones y miembros de entidades gubernamentales relacionados con el manejo de pacientes con COVID-19. Estas directrices no abordan aspectos relacionados con la nutrición y el manejo de complicaciones. Actualmente, la enfermedad COVID-19 es un problema prioritario; por tal razón, se ha generado este documento como herramienta de apoyo a los profesionales de la salud en su práctica diaria

Bloqueantes de receptores de angiotensina-II de novo para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Angiotensin-II receptor blockers for treating COVID-19 patients

INTRODUCCIÓN: La evidencia actual muestra que la infección por el SARS-CoV-2 progresa en diferentes etapas. Los casos de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se observan en una proporción significativa de los pacientes frágiles, aproximadamente después de la segunda semana desde la infección, y no se relacionan sólo con la replicación viral no controlada, sino también con la respuesta del huésped.3 El virus SARS-CoV-2 ingresa a las vías respiratorias y se une, por medio de la proteína S en su superficie, a la proteína de membrana de la enzima covertidora de angiotensina 2 (ACE2, Angiotensin-converting enzyme 2) en las células alveolares tipo 2. El complejo proteína S-ACE2 se internaliza por endocitosis y conduce a una disminución parcial o pérdida total de la función enzimática ACE2 en las células alveolares y, a su vez, aumenta la concentración tisular de angiotensina II al disminuir su degradación y reducir la concentración de su antagonista fisiológico, la angiotensina 1-7. Los niveles altos de angiotensina II en el intersticio pulmonar pueden promover la apoptosis iniciando un proceso inflamatorio con liberación de citocinas proinflamatorias, estableciendo una cascada autoamplificada que eventualmente podría conducir al SDRA. Recientemente, Gurwitz y cols propusieron el uso tentativo de novo de agentes como losartán y telmisartán como alternativas para tratar a los pacientes con COVID-19 antes del desarrollo del SDRA. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del inicio de novo de los bloqueantes de receptores de angiotensina-II para el tratamiento de pacientes con COVID-19 sin otra indicación para dichos farmacos. MÉTODOS: Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. RESULTADOS: Se identificaron tres revisiones sistemáticas vivas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe y que contienen información actualizada acerca inicio o continuación de bloqueantes de receptores de angiotensina-II para el tratamiento de pacientes con COVID-19. Se identificaron 8 ECAs que incluyeron 1585 pacientes con COVID-19 en los que se comparó inicio o continuación de bloqueantes de receptores de angiotensina-II para el tratamiento de pacientes con COVID-19, con el estándar de cuidado o placebo. CONCLUSIONES: El inicio de tratamiento con bloqueantes de receptores de angiotensina-II para pacientes con COVID-19 podrían no reducir la mortalidad. Existe incertidumbre sobre su efecto en la duración de la hospitalización y sobre el ingreso en la asistencia ventilatoria mecánica, mientras que podrían no aumentar los eventos adversos graves. Los fármacos bloqueantes de los receptores de angiotensina-II se encuentran disponibles en Argentina y aprobados por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica para el tratamiento de la hipertensión arterial y condiciones asociadas. No se encuentran aprobados por la agencia regulatoria para su uso en ninguno de los estadios de la enfermedad por COVID-19, ni en la prevención de infección en personas expuestas al virus. El costo comparativo es bajo. Las guías de práctica clínica basadas en evidencia recomiendan no utilizar bloqueantes de los receptores de angiotensina-II para el tratamiento de pacientes con COVID-19 que no recibían este tipo de fármacos previamente. El presente informe contempla el empleo de bloqueantes de receptores de angiotensina-II para el tratamiento específico de COVID-19. Sin embargo, de la evidencia analizada podría concluirse que no existen razones para modificar o suspender el tratamiento con bloqueantes de receptores de angiotensina-II en aquellos pacientes que los reciben por otros motivos.

Plasma de convalecientes para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Convalescent plasma for treating COVID-19 patients

INTRODUCCIÓN: Los hemoderivados de personas convalecientes de enfermedades, obtenidos mediante la extracción de sangre total o plasma de un paciente que ha sobrevivido a una infección previa y ha desarrollado inmunidad humoral frente al patógeno responsable de la enfermedad en cuestión, representan una posible fuente de anticuerpos específicos de origen humano. La transfusión de este tipo de hemoderivados podría neutralizar el patógeno y eventualmente conducir a su erradicación de la circulación sanguínea. Se han utilizado diferentes hemoderivados de personas convalecientes para lograr la inmunidad pasiva adquirida artificialmente: (i) sangre entera de convalecientes (CWB), plasma de convaleciente (CP) o suero de convaleciente (CS); (ii) inmunoglobulina (Ig) humana combinada para administración intravenosa o intramuscular; (iii) Ig humana de alto título; y (iv) anticuerpos policlonales o monoclonales. 4,5 En este contexto, el uso de transfusiones utilizando plasma de personas convalecientes que hayan padecido COVID-19 surgió como una alternativa terapéutica atractiva que fue sometida a su utilización y desarrollo experimental desde los inicios de la pandemia por SARS-CoV-2. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de plasma de convalecientes para el tratamiento de pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. RESULTADOS: Se identificaron dos revisiones sistemáticas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe y que reportan resultados. La mayoría de los estudios identificados presentan limitaciones metodológicas significativas que podrían haber introducido sesgo a sus resultados. La revisión sistemática de PAHO realizó un análisis de sensibilidad excluyendo aquellos estudios caracterizados como con alto riesgo de sesgo. Dicho análisis mostró que los resultados de algunos desenlaces se modificaron sustancialmente. Por esta razón, dicha revisión, reporta las estimaciones de efecto del subgrupo de estudios con bajo riesgo de sesgo para los desenlaces "mortalidad", "ventilación mecánica" y "eventos adversos severos". La mayoría de los estudios (18/20) incluyeron pacientes gravemente enfermos, como muestra la tasa de mortalidad en los grupos de control, que oscila entre el 10% y el 53%. Los estudios restantes en pacientes con síntomas de aparición reciente, notificaron una tasa de mortalidad del brazo de control entre 5% y el 6,6%. CONCLUSIONES: El uso de plasma de convalecientes para el tratamiento de pacientes con COVID-19 no reduce la mortalidad ni los requerimientos de ventilación invasiva (alta certeza ⨁⨁⨁⨁), y probablemente no mejora la velocidad de resolución de los síntomas (moderada certeza ◯⨁⨁⨁). Por otro lado, el plasma de convalecientes probablemente aumente los eventos adversos severos (moderada certeza ◯⨁⨁⨁). El cuerpo de evidencia actual no sugiere la existencia de un efecto diferencial del plasma de convalecientes en pacientes con enfermedad leve de reciente comienzo. Su recolección, preparación y producción es dificultosa y requiere una alta movilización de recursos económicos y humanos. El costo comparativo de esta intervención es elevado. La importancia de las barreras identificadas sería sustancialmente mayor si se planteara el empleo de plasma de convalecientes para pacientes leves de reciente diagnóstico. Las guías de práctica clínica identificadas recomiendan no utilizar plasma fuera del contexto de ensayos clínicos correctamente diseñados.

Tromboprofilaxis farmacológica frente a no trombofilaxis para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19 / Pharmacological thromboprophylaxis versus no thrombophylaxis for the treating hospitalized patients with COVID-19

INTRODUCCIÓN: La evidencia actual muestra que la infección por el SARS-CoV-2 progresa en diferentes etapas. Los síndromes de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se observan en una proporción significativa de los pacientes frágiles, aproximadamente después de la segunda semana desde la infección, y no se relacionan sólo con la replicación viral no controlada, sino también con la respuesta del huésped.1 Desde el inicio de la pandemia se ha observado un alto número de eventos tromboembólicos venosos en pacientes hospitalizados por COVID-19 críticamente enfermos.3 Paralelamente, los niveles elevados de dímero D han sido reconocidos como un sello distintivo de las infecciones graves por COVID-19 y están fuertemente asociados con los riesgos de desarrollar el SDRA, el ingreso a la unidad de cuidados intensivos y a la muerte.4 Existe una interacción compleja entre la liberación de citocinas proinflamatorias, el aumento de la disfunción/daño endotelial y la posible coagulopatía inducida por sepsis durante la fase aguda de la enfermedad, que en casos graves puede aumentar el riesgo de trombosis.5 El aumento de las características protrombóticas de COVID-19 probablemente se deba a hipoxemia grave y prolongada que estimula la trombosis, a la elevación de citocinas en pacientes críticamente enfermos y a un presunto papel de los fenómenos trombóticos pulmonares locales. Se presume que la disfunción endotelial pulmonar protrombótica conduce a una inflamación aguda grave (a través de la liberación de complemento y citocinas) y la activación de la coagulación sanguínea con micro trombosis vascular que desencadena una coagulopatía más severa, lo que podría conducir a una coagulación intravascular diseminada (CID).5 Si esto está relacionado o no con un estado protrombótico específico asociado con COVID-19 es posible, pero aún no existe certeza suficiente. Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del uso de anticoagulantes para el tratamiento de pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Las conclusiones del presente informe se sustentan en el análisis de los siguientes dominios: Efectos en la Salud: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica (link), se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas vivas. Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.6 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica. 7,9-11 Se seleccionaron "Mortalidad", "eventos tromboembólicos" y "sangrado mayor" como desenlaces críticos. Adicionalmente, se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. Para confeccionar las conclusiones sobre el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: No se identificaron revisiones sistemáticas vivas que contengan información actualizada acerca del uso de anticoagulantes en dosis de tromboprofilaxis frente al NO uso de anticoagulantes en pacientes hospitalizados con COVID-19. Sin embargo, consideramos que el cuerpo de evidencia que sustenta el uso de anticoagulantes en dosis profilácticas para pacientes hospitalizados cursando enfermedades agudas, aplica a pacientes hospitalizados por COVID-19. Se identificaron dos revisiones sistemáticas vivas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe y que contienen información actualizada acerca la comparación entre dosis e intensidades de anticoagulación en pacientes hospitalizados con COVID-19: Se identificaron 6 ECA que incluyeron 4677 pacientes hospitalizados por COVID-19 en los que se comparó la utilización de anticoagulantes en dosis profilácticas (ej, enoxaparina 40mg al día) contra dosis intermedias (ej. enoxaparina 1 mg/kg al día) o completas (ej. enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día. CONCLUSIONES: Las complicaciones tromboembólicas en pacientes con COVID-19 son relativamente frecuentes. Para pacientes hospitalizados con afecciones médicas agudas, incluyendo pacientes con COVID-19, las pautas actuales recomiendan utilizar medidas de tromboprofilaxis frente a no usarlas. En relación con la intensidad o la dosis de anticoagulantes, el cuerpo de evidencia disponible muestra con moderada certeza, que los anticoagulantes en dosis intermedias (ej. enoxaparina 1mg/kg por día) o dosis completas (ej. enoxaparina 1mg/kg cada 12hs) probablemente no reducen la mortalidad en comparación con dosis profilácticas (ej. enoxaparina 40mg por día o heparina sódica 5000 UI cada 12hs). Las dosis completas de anticoagulantes probablemente reduzcan el riesgo de eventos tromboembólicos, pero a expensas de un aumento en el riesgo de sangrados mayores. Los anticoagulantes de administración parenteral, como las heparinas utilizadas en pacientes hospitalizados (heparina de bajo peso molecular y heparina no fraccionada), se encuentran disponibles en Argentina y aprobados por ANMAT para la prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes hospitalizados. Debido a que el uso de anticoagulantes en dosis intermedias o completas es la práctica habitual es el uso de heparina de bajo peso molecular, en contraposición con las dosis profilácticas para las que puede utilizarse heparina no fraccionada, el costo comparativo del uso de dosis en mayor intensidad o completa frente a la dosis profiláctica resulta elevado. Las guías de práctica clínica basadas en evidencia relevadas entregan recomendaciones en contra del uso de anticoagulantes en dosis intermedias o completas que no tienen sospecha o confirmación de tromboembolismo venoso.

Azitromicina para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Azithromycin for treatment COVID-19 patients

INTRODUCCIÓN: El SARS-CoV-2 puede conducir a un amplio espectro de enfermedades, que van desde síntomas muy leves de infección del tracto respiratorio superior hasta una neumonía potencialmente mortal. La enfermedad grave se asocia con frecuencia con altos niveles de marcadores inflamatorios. Por lo tanto, es un desafío definir si un paciente que cumple con criterios para una neumonía adquirida en la comunidad presenta además una coinfección bacteriana al ingreso. Por otro lado, durante la hospitalización puede ser difícil distinguir entre COVID-19 grave e infecciones secundarias bacterianas, siendo la coinfección infrecuentes.3-5 Dado que los pacientes con COVID-19 con frecuencia necesitan hospitalización prolongada y asistencia respiratoria, el uso innecesario de antibióticos en el momento de la hospitalización puede aumentar el riesgo individual de neumonía nosocomial posterior causada por bacterias resistentes y otros eventos adversos asociados al tratamiento. 4,5 En una población objetivo muy amplia, prescripciones de antibióticos universales para todos o la gran mayoría de los pacientes hospitalizados con COVID-19 pueden conducir a un fuerte aumento en uso de antibióticos durante una pandemia y, como resultado, un aumento potencial en las tasas de resistencia a los antimicrobianos. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del tratamiento emprírico con azitromicina en pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Efectos en la salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.7 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica.8-11 Se seleccionaron "mortalidad" e "ingreso en asistencia ventilatoria mecánica" como desenlaces críticos y "duración de ventilación mecánica", "admisión hospitalaria", "duración de estadía hospitalaria", "mejoría clínica al día 7-28", "tiempo a la mejoría clínica", "eventos adversos graves" como desenlaces importantes. Adicionalmente, se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. Para confeccionar las conclusiones sobre el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Recomendaciones: Se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificaron tres revisiones sistemáticas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificaron 11 ECAs que incluyeron 10.795 participantes en los que el tratamiento con azitromicina empírica se comparó con la atención estándar u otros tratamentos. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia disponible hasta el momento muestra que el tratamiento empírico con azitromicina no mejora desenlaces críticos como la muerte, el ingreso a ventilación mecánica o el tiempo transcurrido hasta resolución de los síntomas (alta certeza ⨁⨁⨁⨁). Adicionalmente, el tratamiento empírico con azitromicina podría no modificar la duración de la internación y su efecto sobre los eventos adversos graves en incierto (muy baja certeza ⨁◯◯◯). El tratamiento empírico antibióticos para todos, o la gran mayoría de los pacientes hospitalizados con COVID-19, podría resultar en un aumento en las infecciones por gérmenes resistentes a antimicrobianos y podría estar relacionada con la emergencia de cepas multiresistentes. El uso sistémico de antibióticos es fácilmente implementable, la azitromicina es accesible y su costo comparativo es bajo. Sin embargo, en el caso de ser utilizados en forma sistemática y en una población objetivo muy amplia, podría acarrear costos importantes. Los documentos identificados recomiendan no usar tratamiento empírico antibiótico, como la azitromicina, en forma sistemática o rutinaria en pacientes con COVID-19 sin sospecha de coinfección bacteriana o sobreinfección bacteriana.

Colchicina para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Colchicine for treating COVID-19 patients

INTRODUCCIÓN: La evidencia actual muestra que la infección por el SARS-CoV-2 progresa en diferentes etapas. Los síndromes de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se observan en una proporción significativa de pacientes frágiles, aproximadamente después de la segunda semana, y no se relacionan sólo con la replicación viral no controlada, sino también con la respuesta del huésped. La inflamación sistémica es el sello distintivo de los casos moderados a graves de COVID-19, desencadenando infiltrados pulmonares que provocan el síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Los altos niveles de interleucina (IL) -1ß, IL-6, IL-18 y el factor de necrosis tumoral (TNF) son algunas de las muchas alteraciones inmunológicas en la fisiopatología del estado inflamatorio en pacientes con COVID-19. Las trampas extracelulares de neutrófilos o NETs son una malla de ADN que encierra histonas y proteínas antimicrobianas, liberadas por los neutrófilos al espacio extracelular (NET), que resultaron ser tóxicas para las células epiteliales pulmonares in vitro. Además, los niveles elevados de NET están presentes en el plasma de pacientes con COVID-19, y la presencia de estos componentes celulares fue al menos 10 veces mayor en los aspirados traqueales que en el plasma de los mismos pacientes.5 Luego de la activación viral del complejo proteico, principalmente en monocitos y células tisulares presentadoras de antígeno, se activan IL-1ß e IL-18. Ambos productos por su parte activan las células B, T y NK (natural killer) además de estimular la liberación de otras citocinas inflamatorias.6 Una activación aberrante del inflamasoma podría ser origen de la 'hiper' inflamación encontrada en pacientes hospitalizados con COVID-19. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del uso de colchicina para el tratamiento de pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Efectos en la Salud: se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma L- ove de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente. De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica. Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificaron dos revisiones sistemáticas vivas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe y que contienen información actualizada acerca de la intervención evaluada. Se identificaron 5 ECA que incluyeron 16.271 participantes en los que colchicina se comparó con la atención estándar u otros tratamientos. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible muestra con moderada certeza que, en pacientes con enfermedad moderada, severa o crítica, colchicina probablemente no se asocia con beneficios en desenlaces críticos como mortalidad, ingreso en asistencia ventilatoria mecánica o tiempo de mejoría clínica como así tampoco aumenta el riesgo de eventos adversos severos. En pacientes con enfermedad leve, de reciente comienzo (precoz), colchicina podría disminuir la necesidad de hospitalizaciones, aunque la certeza en dicho efecto es baja.

Tocilizumab para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Tocilizumab for treatment COVID-19 patients

INTRODUCCIÓN: La evidencia actual muestra que la infección por el SARS-CoV-2 progresa en diferentes etapas. Los síndromes de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se observan en una proporción significativa de pacientes frágiles, aproximadamente después de la segunda semana, y no se relacionan sólo con la replicación viral no controlada, sino con la respuesta del huésped.3 Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, que actúa a través de la inhibición de la citocina interleucina 6 (IL-6), involucrada en procesos inflamatorios y sistémicos propios del sistema inmune. La Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) de los Estados Unidos, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicines Agency) y Admistración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT ) de nuestro país, han autorizado su uso para el manejo de diversas enfermedades entre las que se incluye la artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil sistémica, de células gigantes y artritis idiopática juvenil de múltiples articulaciones. 4-5 Posteriormente (a partir del año 2018) sus indicaciones se ampliaron para su uso en pacientes con afectación grave secundaria al denominado síndrome de liberación de citoquinas (SLC) inducido por células T-CAR. Esta indicación no es el resultado de un desarrollo clínico específico, pero sí un supuesto derivado del uso empírico de tocilizumab en dichas situaciones, donde se postula un incremento de las citocinas pro-inflamatorias, en especial la IL-6.6 En pacientes con COVID-19 grave o crítica que presentan un estado de hiperinflamación la inmunosupresión y el bloqueo de este tipo de receptores de IL-6 se plantea como beneficiosa.7 Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del uso de tocilizumab para el tratamiento de pacientes con COVID19. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma Love de Epistemonikos para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente.8 De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos(mortalidad, ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, duración de ventilación mecánica, duración de estadía hospitalaria, mejoría clínica al día 7-28, eventos adversos graves) y la certeza en dichos efectos. Adicionalmente se extractaron datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución y la severidad de la enfermedad. Implementación: Este dominio contempla dossubdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificaron tres revisiones sistemáticas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe. Se identificaron 11 ECA que incluyeron 6620 participantes en los que tocilizumab se comparó con la atención estándar u otros tratamentos. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible muestra que tocilizumab probablemente se asocia con beneficios en desenlaces críticos como mortalidad e ingreso en asistencia ventilatoria mecánica, sin un incremento sustancial en el riesgo de eventos adversos severos. La certeza global en los efectos de tocilizumab sobre la salud de pacientes con COVID-19 es moderada por imprecisión. Tocilizumab se encuentra disponible en Argentina para el tratamiento de enfermedades reumatológicas, pero no se encuentra aprobado por ANMAT para su uso en pacientes con COVID-19. Se identificaron barreras mayores para su implementación en el contexto de nuestro país, que implicarían tanto la dificultad en la provisión y distribución en un contexto de alta demanda, como así también un costo comparativo muy elevado. Las guías de práctica clínica basadas en evidencia relevadas entregan recomendaciones condicionales y discordantes en cuanto a su uso en pacientes con COVID-19 severo o crítico. Sin embargo, las potenciales barreras relacionadas con dificultades en el suministro apropiado y costos muy elevados podrían afectar su distribución equitativa. Ninguno de los documentos aborda el uso de tocilizumab en pacientes ambulatorios o con enfermedad no severa.

Shedding Light on the Inhibitory Mechanisms of SARS-CoV-1/CoV-2 Spike Proteins by ACE2-Designed Peptides.

Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) is the host cellular receptor that locks onto the surface spike protein of the 2002 SARS coronavirus (SARS-CoV-1) and of the novel, highly transmissible and deadly 2019 SARS-CoV-2, responsible for the COVID-19 pandemic. One strategy to avoid the virus infection is to design peptides by extracting the human ACE2 peptidase domain α1-helix, which would bind to the coronavirus surface protein, preventing the virus entry into the host cells. The natural α1-helix peptide has a stronger affinity to SARS-CoV-2 than to SARS-CoV-1. Another peptide was designed by joining α1 with the second portion of ACE2 that is far in the peptidase sequence yet grafted in the spike protein interface with ACE2. Previous studies have shown that, among several α1-based peptides, the hybrid peptidic scaffold is the one with the highest/strongest affinity for SARS-CoV-1, which is comparable to the full-length ACE2 affinity. In this work, binding and folding dynamics of the natural and designed ACE2-based peptides were simulated by the well-known coarse-grained structure-based model, with the computed thermodynamic quantities correlating with the experimental binding affinity data. Furthermore, theoretical kinetic analysis of native contact formation revealed the distinction between these processes in the presence of the different binding partners SARS-CoV-1 and SARS-CoV-2 spike domains. Additionally, our results indicate the existence of a two-state folding mechanism for the designed peptide en route to bind to the spike proteins, in contrast to a downhill mechanism for the natural α1-helix peptides. The presented low-cost simulation protocol demonstrated its efficiency in evaluating binding affinities and identifying the mechanisms involved in the neutralization of spike-ACE2 interaction by designed peptides. Finally, the protocol can be used as a computer-based screening of more potent designed peptides by experimentalists searching for new therapeutics against COVID-19.

Tratamiento con Suero Equino Hiperinmune en pacientes con COVID-19 / Treatment with Hyperimmune Equine Serum in patients with COVID-19

INTRODUCCIÓN: El 30 de enero la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró el brote de Severe Acute Respiratory Syndrome COronaVirus 2 (SARS-CoV-2) en China Emergencia de Salud Pública de Importancia Internacional. No existen aún tratamientos específicos para prevenir o curar la enfermedad. La dexametasona ha demostrado reducir la mortalidad en pacientes con neumonía por Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), y el tratamiento de soporte resulta fundamental según la necesidad de cada caso (oxigeno, ventilación no invasiva, ventilación invasiva, tratamiento de las complicaciones, etc.). La estrategia de vacunación comenzó recientemente en nuestro país pero su impacto no podrá evaluarse/medirse inmediatamente. En este contexto, se desarrollaron sueros equinos hiperinmunes (SEH) específicos para el tratamiento de COVID-19 utilizando el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína Spike del SARS-CoV-2 como inmunógeno. OBJETIVO: Realizar un informe ultra-rápido de evaluación de tecnología sanitaria sobre suero equino hiperinmune en tratamiento de pacientes con COVID-19. METODOLOGÍA: Un equipo multidisciplinario, independiente de conflictos de interés con la tecnología, realizó una búsqueda exhaustiva y sistemática de la literatura científica. Los puntos finales analizados fueron relacionados a la eficacia, la seguridad, el impacto económico, en la equidad y en el sistema de salud. RESULTADOS: En el registro de estudios ClinicalTrials.gov se encontraron publicados: un protocolo que aún se encuentra en la etapa previa al reclutamiento de pacientes, conducido en Costa Rica, un estudio similar en la misma fase de desarrollo llevado a cabo en México y un tercer protocolo registrado en ClinicalTrials.gov desarrollado en Argentina. A la fecha no se han publicado en dicho sitio los resultados del estudio. Se obtuvo información del preprint de la publicación del ensayo destinada a una revista internacional. El diseño se presenta como un ensayo clínico aleatorizado (ECA). Se incluyeron 242 pacientes con diagnóstico confirmado de SARS-CoV-2 por técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con manifestaciones clínicas moderadas y/o graves, que fueron aleatorizados a recibir solución de SEH. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el impacto en la mortalidad, ni en el tiempo de hospitalización, ni en el requerimiento de unidad de terapia intensiva (UTI), ni en la mejoría clínica de los pacientes tratados con SEH vs tratamiento estándar. CONCLUSIÓN: Existe incertidumbre en la eficacia de las inmunoglobulinas equinas en pacientes hospitalizados con infección por SARS-CoV-2, ya que la certeza global de la evidencia es muy baja. La aprobación de esta tecnología por parte de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) se realizó en el Marco de Registros Especiales en el contexto de enfermedad pandémica seria, para la cual no existen aún otros tratamientos efectivos. El impacto económico potencial en los sistemas de salud puede ser elevado y distraer recursos limitados necesarios para hacer frente a la pandemia con tecnologías que al momento han demostrado cierta eficacia y seguridad. Esto es aún más relevante en el contexto de crisis económica que nuestro enfrentan los países como consecuencia de la situación sanitaria provocada por la pandemia. El impacto en la equidad puede ser perjudicial y el impacto en las organizaciones del sistema de salud y potenciales judicializaciones, a partir de las recomendaciones emitidas, puede ser perjudicial para lograr resultados eficientes y equitativos en la salud de la población. En este contexto, el balance beneficio/costo no es favorable y son necesarios estudios con mayor cantidad de pacientes para definir la eficacia clínica, la seguridad, el grado de recomendación y los subgrupos más beneficiados para elección del tratamiento en forma oportuna. La presente evaluación ha consistido en una evaluación sanitaria de los datos existentes. Finalmente, como ha manifestado la Organización Panamericana de la Salud (OPS), en el marco de las recomendaciones sobre intervenciones no probadas para la pandemia por SARS-Cov-2 (MEURI), se requiere que el uso de las intervenciones sea en el marco de ensayos clínicos de adecuado diseño y éticamente aceptables.(AU)

Tocilizumab para pacientes hospitalizados con COVID-19 grave o crítico / Tocilizumab for hospitalized COVID-19 patients severe or critical

La enfermedad por el Coronavirus 2019 (COVID-19) es una patología respiratoria de humanos producida por SARS-CoV-2. El 11 de marzo de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró al COVID-19 como una pandemia, y desde ese momento se han reportado en Argentina más de 3.000.000 casos confirmados y 68.000 muertes. Los síndromes de dificultad respiratoria aguda (SDRA) asociados a COVID-19 se observan después de la segunda semana, y no se relacionan sólo con la replicación viral no controlada, sino con la respuesta del huésped. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado aprobado por ANMAT para el manejo de diversas enfermedades entre las que se incluye la artritis reumatoide. En COVID-19, existen estados de hiperinflamación en personas severa o críticamente enfermas, donde la inmunosupresión y el bloqueo de este tipo de receptores de IL-6 podría ser beneficiosa. Esta guía está enfocada en emitir recomendaciones para uso de tocilizumab para pacientes con enfermedad severa y crítica por coronavirus. Metodología: la presente guía de práctica clínica fue confeccionada siguiendo los métodos de elaboración de guías de la oms 8. De forma general, se conformó un grupo desarrollador multidisciplinario compuesto por expertos temáticos clínicos y en políticas públicas, metodólogos y usuarios. Dado que no se identificaron guías susceptibles de ser adaptadas, la guía se desarrolló de novo. Se realizaron búsquedas de estudios aleatorizados hasta 17 de abril de 2021, en la base de datos l.ove de la fundación epistemonikos. Se elaboró la síntesis y los perfiles de evidencia utilizando el enfoque grade (grading of recommendations assessment, development and evaluation) y se desarrolló un modelo para valorar el impacto presupuestario de la incorporación de tociliuzmab desde la perspectiva del ministerio de salud de rio negro. Posteriormente, las recomendaciones fueron graduadas en un panel de expertos en la atención de pacientes con enfermedad severa y crítica por coronavirus. La guía fue evaluada por pares temáticos y metodológicos. Todos los participantes del panel y del grupo desarrollador firmaron una declaración de conflicto de intereses, los cuales fueron analizados por la coordinación de la guía. Pregunta: En pacientes con enfermedad severa y crítica por coronavirus ¿Debe utilizarse tocilizumab junto con el tratamiento estándar en comparación con el uso del tratamiento estándar sin tocilizumab? Se sugiere utilizar tocilizumab en pacientes hospitalizados con COVID-19 severa o crítica (recomendación Condicional sustentada en Moderada Certeza en la evidencia). La dirección de la recomendación se sustenta en los probables beneficios en reducción de la mortalidad e ingreso a ventilación mecánica invasiva. El carácter Condicional se sustenta en el impacto en el uso de los recursos: los costos de adquisicion de tocilizumab son elevados (entre $128.626 y $ 153.274); siendo incierto el impacto sobre el presupuesto en salud surgido de su incorporacion al esquema de tratamiento (fundamentalmente por el riesgo de sesgo en la estimacion de reduccion de los tiempos de internacion en UCI y la incertidumbre en los costos de internacion en dicha unidad). Las potenciales barreras surgidas de una posible incapacidad del productor de proveer la droga frente a un aumento sustancial en la demanda si se implementa el uso de tocilizumab en pacientes con enfermedad severa y critica por COVID-19. Ante esta situación con apoyo del grupo metodológico con experiencia en el metodo GRADE, expertos clínicos y en gestión en salud de la provincia de Rio Negro y el resto del país se ha desarrollado una guía de práctica clínica para orientar al personal de salud y a los generadores de políticas públicas del Ministerio de Salud de Rio Negro acerca del uso de tocilizumab para pacientes con enfermedad severa y crítica por coronavirus . El presente documento brinda información científica actualizada y confiable y se ha elaborado en base a la metodología GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), con la finalidad de evitar la progresión a formas severas de la enfermedad y eventos fatales.

COVID-19 et anticorps monoclonaux neutralisant le SARS-CoV-2: (30 décembre 2020) / COVID-19 and monoclonal antibodies neutralizing SARS-CoV-2: (December 30, 2020)

CONSTATS DE L'INESSS: L'importance d'atteindre un niveau de coma profond avant l'administration de bloqueur neuromusculaire est primordiale; Pour l'instant, l'option intraveineuse (IV) de rechange au propofol recommandée dans la littérature consultée et dont l'utilisation serait envisageable au Québec est le phénobarbital IV. En revanche, ce produit est également à risque de rupture; Parmi les options parentérales pouvant être considérées, l'étomidate, bien que plus difficile d'accès (Programme d'Accès spécial à Santé Canada pour autres indications), possède un mécanisme d'action semblable au propofol et permet l'instauration d'un coma profond sans activité cérébrale persistante, ce que la kétamine et les benzodiazépines, quant à elles, ne permettraient pas. Pour ces trois produits, les doses à utiliser pour l'induction du coma seraient des hautes doses, mais celles-ci ne sont pas connues pour l'instant; En raison d'incertitudes liées à la variabilité du délai d'action, des effets indésirables incommodants et à la complexité de la prise, la voie orale n'est pas à privilégier; Les autres voies d'administration (intramusculaire, sous-cutanée, rectale et intraosseuse) ne sont pas recommandées dans la littérature consultée. Dans le contexte de la pandémie, certains médicaments en pénurie utilisés dans le contexte de l'AMM sont aussi des médicaments très utilisés dans un contexte de soins palliatifs. Tous les efforts doivent être consentis afin de préserver ces médicaments, afin d'assurer un contrôle optimal de la douleur ainsi que des autres symptômes. MÉTHODOLOGIE: Comparativement aux standards de soins, est-ce que les anticorps neutralisants le SARSCoV-2, tel que le bamlanivimab et la combinaison casirivimab/imdevimab sont efficaces et sécuritaires pour:-prévenir l'infection et les manifestations cliniques de la COVID-19 ? -traiter les sujets (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l'état à l'amorce n'exige pas une hospitalisation ? -traiter les sujets (adulte, enfant, femme enceinte) COVID-19 confirmés dont l'état à l'amorce exige une hospitalisation ? Quelle est la position des sociétés savantes, des agences règlementaires, des agences de santé publique et des agences d'évaluation des technologies en santé sur l'usage des anticorps neutralisant tel que le bamlanivimab et la combinaison casirivimab/imdevimab dans le traitement de la COVID-19? RÉSULTATS: La COVID-19 est une maladie causée par le virus SARS-CoV-2 qui infecte préférentiellement les cellules qui expriment à leur surface l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (de l'anglais ACE 2) [Letko et al., 2020; Zhou et al., 2020] présente majoritairement dans le tractus respiratoire, mais aussi le tube digestif, les reins et le cœur [Zou et al., 2020; Li et al., 2003].Une fois le virus à l'intérieur de la cellule, toute la machinerie cellulaire et le matériel protéique et génomique sont détournés en faveur de la production de protéines virales puis de la réplication de l'ARN qui sont nécessaires à la fabrication de nouvelles copies du vírus. Dès les premiers signes d'infection, la réponse immunitaire innée constitue une barrière essentielle contre les dommages liés à la multiplication virale. Déclenchée par la reconnaissance de signatures moléculaires virales ou cellulaires, cette réponse converge vers la production de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires ainsi que d'interférons de type I, une étape qui permet notamment le recrutement d'autres cellules immunitaires puis la mobilisation et la coordination de la réponse nécessaire pour contenir et enrayer l'infection. DISCUSSION: Au terme des travaux de l'INESSS, il ressort qu'aucune donnée scientifique dans la littérature ne permet d'évaluer l'effet de la combinaison casirivimab/imdevimab ou du bamlanivimab en prophylaxie pré- ou post- exposition au SARS-CoV-2 ni chez les sujets COVID-19 confirmés dont l'état de santé requiert une hospitalisation. Toutefois, en ce qui concerne les personnes atteintes de COVID-19 avec des symptômes d'intensité légère à modérée et qui ne sont pas hospitalisés, l'état actuel des connaissances scientifiques suggère qu'une injection IV de bamlanivimab pourrait réduire la charge virale au jour 11, et secondairement, la sévérité des symptômes après 2 à 6 jours et le risque d'hospitalisation ou de consultations aux urgences, particulièrement chez les personnes à risque d'évolution défavorable, bien que cette dernière observation provienne de l'analyse post-hoc d'un paramètre d'intérêt secondaire non prévue dans le plan statistique initial. Il est important de souligner que la majorité des participants, y compris ceux du groupe placébo, avaient efficacement éliminé le virus au jour 11, rendant peu probable que la différence de charge virale au jour 11 soit un paramètre cliniquement pertinent. Par ailleurs, certains déséquilibres étaient présents à la répartition aléatoire entre les 4 groupes en ce qui a trait aux caractéristiques de base des sujets. Également, plusieurs analyses effectuées n'étaient pas initialement prévues dans le plan statistique et l'absence d'ajustement pour la multiplicité des analyses statistiques augmente les chances de résultats attribuables au hasard, particulièrement dans une étude qui a utilisé de multiples paramètres, temps de mesures et sous-groupes dans les analyses. Similairement, une injection IV de la combinaison casirivimab/imdevimab chez des personnes non hospitalisées atteintes de la COVID-19 pourrait réduire la charge virale au jour 7 et secondairement le nombre de visites médicales liées à l'évolution de la COVID-19 après 29 jours de suivi dans un paramètre composite englobant les téléconsultations, les consultations physiques, les visites aux urgences ou les hospitalisations. Toutefois, l'absence d'ajustement pour la multiplicité des analyses pour ce qui a trait aux intervalles de confiances à 95 % n'a pas permis de déterminer si les différences observées étaient statistiquement significatives et les paramètres cliniques sélectionnés étaient cliniquement peu pertinents. En effet, l'importance clinique d'une réduction de la charge virale n'a encore pas été démontrée alors que le manque de précisions sur le type de visite médicale, la raison et l'issue de ces dernières ne permet de se prononcer sur la pertinence clinique des résultats associés à ce paramètre composite. Par ailleurs, comme les critères d'hospitalisation aux États-Unis, où l'essai a été réalisé, pourraient différer de ceux au Canada, il est difficile d'apprécier la généralisabilité des résultats. Advenant une prévalence d'hospitalisation plus faible au Canada, le nombre de sujets qu'il faudrait traiter avec un ou plusieurs anticorps neutralisants (toutes doses confondues) pour éviter une hospitalisation, ou une consultation médicale en lien avec l'évolution de la COVID-19, pourrait être plus grand tout comme l'incertitude associée à ce résultat.

The role of pharmaceutical nanotechnology in the time of COVID-19 pandemic.

There is no effective therapy against COVID-19 available so far. In the last months, different drugs have been tested as potential treatments for COVID-19, exhibiting high toxicity and low efficacy. Therefore, nanotechnology can be applied to improve the therapeutic action and minimize the toxicity of loaded drugs. In this review, we summarized the drugs tested as COVID-19 treatment and the advantages of antiviral nanostructured drug-delivery systems. Such systems have demonstrated low in vitro toxicity with better in vitro antiviral activity than free drugs. We believe that this approach should inspire novel nanostructured drug-delivery systems developments to find efficient COVID-19 treatments. Here, we discuss the remaining challenges for such promising nanosystems to be approved for clinical use.

The Potential of Algal Biotechnology to Produce Antiviral Compounds and Biopharmaceuticals.

The emergence of the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) caused by the SARS-CoV-2 virus has led to an unprecedented pandemic, which demands urgent development of antiviral drugs and antibodies; as well as prophylactic approaches, namely vaccines. Algae biotechnology has much to offer in this scenario given the diversity of such organisms, which are a valuable source of antiviral and anti-inflammatory compounds that can also be used to produce vaccines and antibodies. Antivirals with possible activity against SARS-CoV-2 are summarized, based on previously reported activity against Coronaviruses or other enveloped or respiratory viruses. Moreover, the potential of algae-derived anti-inflammatory compounds to treat severe cases of COVID-19 is contemplated. The scenario of producing biopharmaceuticals in recombinant algae is presented and the cases of algae-made vaccines targeting viral diseases is highlighted as valuable references for the development of anti-SARS-CoV-2 vaccines. Successful cases in the production of functional antibodies are described. Perspectives on how specific algae species and genetic engineering techniques can be applied for the production of anti-viral compounds antibodies and vaccines against SARS-CoV-2 are provided.

Pharmacological therapies for patients with human coronavirus infections: a rapid systematic review. / Terapia medicamentosa para infecções por coronavírus em humanos: revisão sistemática rápida.

This work aimed to evaluate the effects of drug therapies for coronavirus infections. Rapid systematic review with search in the MEDLINE, EMBASE, Cochrane, BVS, Global Index Medicus, Medrix, bioRxiv, Clinicaltrials.gov and International Clinical Trials Registry Platform databases. Thirty-six studies evaluating alternative drugs against SARS, SARS-CoV-2 and MERS were included. Most of the included studies were conducted in China with an observational design for the treatment of COVID-19. The most studied treatments were with antimalarials and antivirals. In antimalarial, the meta-analysis of two studies with 180 participants did not identify the benefit of hydroxychloroquine concerning the negative viral load via real-time polymerase chain reaction, and the use of antivirals compared to standard care was similar regarding outcomes. The available scientific evidence is preliminary and of low methodological quality, which suggests caution when interpreting its results. Research that evaluates comparative efficacy in randomized, controlled clinical trials, with adequate follow-up time and with the methods properly disclosed and subject to scientific peer review is required. A periodic update of this review is recommended.