Trastuzumab-emtansine versus other anti-HER2 regimens in early or unresectable or metastatic HER-2 positive breast cancer: systematic review and network meta-analysis. / Trastuzumab-emtansina versus otros regímenes anti-HER-2 en el cáncer de mama HER-2 positivo precoz o irresecable o metastásico: revisión sistemática y metaanálisis en red.

OBJECTIVE.: Motivation for the study. Treatment options for HER2-positive breast cancer were evaluated, focusing on the efficacy and safety of trastuzumab-emtansine (T-DM1) compared to other anti-HER2 therapies. Main findings. Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) and PyroCap emerged as promising alternatives, showing substantial improvements in progression-free survival for locally advanced or metastatic breast cancer. T-DM1 showed superior efficacy to the other treatments. Implications. Our findings could inform healthcare decision-making processes to optimize strategies for HER2-positive breast cancer, and potentially improve health outcomes and quality of life. We aimed to study the efficacy and safety of trastuzumab-emtansine (T-DM1) versus other anti-HER2 therapies in HER2+ breast cancer (BC). MATERIALS AND METHODS.: We performed a network meta-analysis (NMA) of randomized controlled trials (RCTs). Our study focused on patients undergoing treatment for unresectable locally advanced breast cancer (LABC) or metastatic breast cancer (mBC), which included regimens involving trastuzumab and taxanes. Additionally, we considered cases within the first 6 months of treatment for HER2+ early breast cancer (EBC). RESULTS.: A total of 23 RCTs and 41 reports were included in our analysis. LABC and mBC showed no statistically significant difference in any of the comparisons of T-DM1 versus the other anti-HER2+ therapies. When assessing progression-free survival (PFS), trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) and PyroCap demonstrated greater efficacy compared to other treatments (Hazard Ratio [HR]: 3.57; 95% confidence interval [CI]: 2.75-4.63 and HR: 1.82; 95% CI: 1.35-2.44; respectively), while T-DM1 alone exhibited superior effectiveness compared to LapCap (HR: 0.65; 95% CI: 0.55-0.77), TrasCap (HR: 0.65; 95% CI: 0.46-0.91), LapCapCitu (HR: 0.60; 95% CI: 0.33-1.10), Nera (HR: 0.55; 95% CI: 0.39-0.77), and Cap (HR: 0.37; 95% CI: 0.28-0.49). CONCLUSIONS.: NMA allows a ranking based on the comparative efficacy and safety among the interventions available. Although superior to other schemes, T-DM1 showed a lower efficacy performance in PFS and overall response rate and a trend towards worse overall survival than T-DXd.

OBJETIVO.: Motivación para realizar el estudio. Se evaluaron las opciones de tratamiento para el cáncer de mama HER-2-positivo, centrándose en la eficacia y seguridad de trastuzumab-emtansina (T-DM1) en comparación con otras terapias anti-HER-2. Principales hallazgos. Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd)y PyroCap surgieron como alternativas prometedoras, mostrando mejoras sustanciales en la sobrevida libre de progresión para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico. T-DM1 mostró una eficacia superior a la de los demás tratamientos. Implicancias. Nuestros hallazgos podrían informar los procesos de toma de decisiones sanitarias para optimizar las estrategias para el cáncer de mama HER-2-positivo, y potencialmente mejorar los resultados de salud y la calidad de vida. Nuestro objetivo fue estudiar la eficacia y la seguridad de trastuzumab-emtansina (T-DM1) en comparación con otras terapias anti-HER-2 en el cáncer de mama (CM) HER-2 positivo. MATERIALES Y MÉTODOS.: Realizamos un metaanálisis de red (NMA, por sus siglas en inglés) de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Nuestro estudio se centró en pacientes sometidos al tratamiento para el cáncer de mama localmente avanzado no resecable (CMLA) o cáncer de mama metastásico (CMm), que incluía esquemas con trastuzumab y taxanos. Además, consideramos casos dentro de los primeros 6 meses de tratamiento para el cáncer de mama temprano (CMT) HER-2 positivo. RESULTADOS.: Se incluyeron en nuestro análisis un total de 23 ECA y 41 reportes. En CMLA y CMm, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las comparaciones entre T-DM1 y otras terapias anti-HER-2 positivo. Al evaluar la sobrevida libre de progresión (SLP), trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) y PyroCap demostraron una mayor eficacia en comparación con otros tratamientos (Hazard Ratio [HR]: 3,57; intervalo de confianza al 95% [IC 95%]: 2,75-4,63 y HR: 1.82; IC 95%: 1,35-2,44; respectivamente), mientras que T-DM1 por sí solo mostró una efectividad superior en comparación con LapCap (HR: 0,65; IC 95%: 0,55-0,77), TrasCap (HR: 0,65; IC 95%: 0,46-0,91), LapCapCitu (HR: 0,60; IC 95%: 0,33-1,1), Nera (HR: 0,55; IC 95%: 0,39-0,77) y Cap (HR: 0,37; IC 95%: 0,28-0,49). CONCLUSIONES.: Este NMA estableció un ranking basado en la eficacia y seguridad comparativas entre las intervenciones disponibles. Aunque superior a otros esquemas, T-DM1 mostró una menor eficacia en la SLP y la tasa de respuesta objetiva, y una tendencia hacia una sobrevida global peor que T-DXd.

Management of early-stage HER2-positive breast cancer and attitudes towards HER2DX test in Spain: insights from a nationwide survey.

PURPOSE: This study aimed to investigate the current therapeutic management of patients with early-stage HER2-positive (HER2+) breast cancer in Spain, while also exploring the perceptions surrounding HER2DX in terms of its credibility, clinical relevance, and impact on therapeutic decision-making. Understanding these aspects is crucial for optimizing treatment strategies and enhancing patient outcomes in the context of HER2+ breast cancer. METHODS: An online questionnaire was conducted by an independent third-party between April and May 2022 across 70 medical oncologists highly specialized in breast cancer management in Spain. The survey included 37 questions regarding treatment decision making in HER2+ early breast cancer. RESULTS: The management of patients with HER2+ early breast cancer exhibited a high degree of heterogeneity. Among the interviewed oncologists, 53% would recommend upfront surgery for node negative tumors measuring 1 cm or less. Interestingly, 69% and 56% of interviewers were open to deescalate the duration of adjuvant trastuzumab in pT1a and pT1b N0 tumors, respectively. Certain clinicopathological characteristics, such as high grade, high Ki-67, and young age, influenced the decision to prescribe neoadjuvant treatment for patients with clinical stage 1 disease. In cases where neoadjuvant treatment was prescribed for cT1-2 N0 tumors, there was a wide variation in the choice of chemotherapeutic and anti-HER2 regimens. Regarding the use of adjuvant trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with residual disease after neoadjuvant therapy, there was diversity in practice, and a common concern emerged that T-DM1 might be overtreating some patients. HER2DX, as a diagnostic tool, was deemed trustworthy, and the reported scores were considered clinically useful. However, 86% of interviewees believed that a prospective trial was necessary before fully integrating the test into routine clinical practice. CONCLUSION: In the context of early-stage HER2+ breast cancer in Spain, a notable diversity in therapeutic approaches was observed. The majority of interviewed medical oncologists acknowledged HER2DX as a clinically valuable test for specific patients, in line with the 2022 SEOM-GEICAM-SOLTI clinical guidelines for early-stage breast cancer. To facilitate the full integration of HER2DX into clinical guidelines, conducting prospective studies to further validate its efficacy and utility was recommended.

Trastuzumab Emtansina (TDM-1) para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, localmente avanzado, que no alcanzaron respuesta patológica completa (pCR) después de neoadyuvancia con quimioterapia asociada a trastuzumab / Trastuzumab Emtansine (TDM-1) for patients with HER2-positive, locally advanced breast cancer who have not achieved pathologic complete response (pCR) after neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab

INTRODUCCIÓN: Cuadro clínico: El cáncer de mama es el crecimiento desregulado de células en cualquier componente de la mama, aunque generalmente ocurre en los lóbulos. En el Perú, en el 2020 se reportaron 6 860 casos nuevos, ocupando el 1º lugar con el 18.5% entre los cánceres que atacan a las mujeres, y se 1 824 muertes por cáncer de mama ocupando el 3º lugar con el 9.8% de muertes por tipo de cáncer. Se han identificado dos marcadores moleculares principales, el receptor de estrógeno (ER) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico-2 (HER2), siendo el tratamiento dirigido a estos marcadores una parte fundamental del manejo del cáncer de mama no metastásico. En pacientes con sobreexpresión de HER2 que no alcanzan respuesta patológica completa después de quimioterapia neoadyuvante más trastuzumab, se ha propuesto el uso de trastuzumab-emtansina como terapia alternativa. Tecnología sanitária: Trastuzumab emtansina (TDM-1) o Kadcyla es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a HER2, que une trastuzumab con un inhibidor de microtúbulos, emtansina. Tanto trastuzumab como T-DM1 inhiben la señalización del receptor HER2, regulan la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos e inhiben la eliminación del dominio extracelular de HER2 aunque los efectos antitumorales de la T-DM1 son más pronunciados que los del trastuzumab Actualmente, trastuzumab emtansina no forma parte del Petitorio N

Antibody-Drug Conjugates and Tissue-Agnostic Drug Development: An Update.

ABSTRACT: Antibody-drug conjugates (ADCs) deliver effective medications to tumor cells that express specific antigens, maximizing efficacy and reducing adverse effects. Because ado-trastuzumab emtansine was approved in 2013, 5 ADCs received US Food and Drug Administration approval for solid tumor treatment. Technical advancements in the development of each component of ADCs allowed novel monoclonal antibodies, linkers, and payloads to increase drug transport to malignant cells and drug activity even in cancers with heterogeneous antigen expression. In addition, several ADCs are in development using new molecular targets expressed across a broad range of histologies to allow the use of ADC biomarker-driven therapy irrespective of the primary tumor site. This suggests that the future efficacy of ADCs in multiple histologies may be similar to other classes of drugs that are considered histology-agnostic therapies nowadays. This review focuses on novel ADCs for the treatment of solid tumors, including topics such as their structure and mechanism of action, the latest indications of already US Food and Drug Administration-approved ADCs, and the outlook for new promising ADCs under development for the treatment of tumors of various histologies.

Eficacia y seguridad de trastuzumab emtansina para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo localmente avanzado con enfermedad invasiva residual después de tratamiento neoadyuvante con trastuzumab y quimioterapia / Efficacy and safety of trastuzumab emtansine for the adjuvant treatment of adult patients with locally advanced her2-positive breast cancer with residual invasive disease after neoadjuvant treatment with trastuzumab and chemotherapy

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de trastuzumab emtansina para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama, HER2 positivo, localmente avanzado con enfermedad invasiva residual después de tratamiento neoadyuvante con trastuzumab y quimioterapia. Así, el Dr. Rodrigo Auqui Flores, médico especialista en Oncología del Servicio de Oncología Médica del Hospital Nacional Almanzor Aguinaga Asenjo de la Red Asistencial Lambayeque, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI la solicitud de uso fuera del petitorio del producto trastuzumab emtansina. ASPECTOS GENERALES: A nivel mundial y en el Perú, el cáncer de mama es el cáncer que se diagnostica con más frecuencia entre las mujeres y es la principal causa de muerte por cáncer en las mismas (Institute for Health Metrics and Evaluation 2021). El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea y fenotípicamente diversa, compuesta por varios subtipos biológicos que tienen un comportamiento distinto. La amplificación o sobreexpresión del oncogén del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) está presente en aproximadamente el 15 % de los cánceres de mama invasivos primarios (Burstein 2021). Las mujeres con cáncer de mama, localmente avanzado, positivo para HER2, a menudo requieren tratamiento neoadyuvante (preoperatorio) con trastuzumab y quimioterapia. El tratamiento neoadyuvante tiene como objetivo reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía. Si bien la mayoría de pacientes presenta una respuesta patológica completa después del tratamiento neoadyuvante, existe un grupo de pacientes que experimentan enfermedad invasiva residual. Aunque, hasta la fecha, no existe evidencia sólida que demuestre que una respuesta patológica completa prediga un efecto sobre los desenlaces finales a largo plazo, como la sobrevida global (SG) (Cortazar et al. 2014), algunos autores sugieren que la ausencia de una respuesta patológica completa estaría asociada con un peor pronóstico (von Minckwitz et al. 2019). Adicional, e independientemente a la respuesta al tratamiento neoadyuvante, en general, todas las pacientes reciben tratamiento adyuvante (posoperatorio). El tratamiento adyuvante tiene como objetivo reducir el riesgo de recurrencia después de la cirugía (Burstein 2021; NICE 2020). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Además, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissáo Nacional de Incorpornáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros. Asimismo, se revisó la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la European Society for Medical Oncology (ESMO), y la American Society of Clinical Oncology (ASCO). Adicionalmente, se hizo una búsqueda en las páginas web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y de la International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar diez publicaciones que aportan información de relevancia para fines de la presente actualización: tres GPC realizadas por la NCCN (NCCN 2021), la ESMO (Cardoso et al. 2019), y la ASCO (Denduluri et al. 2021), cinco ETS elaboradas por el NICE de Inglaterra y Gales (NICE 2020), el SMC de Escocia (SMC 2020), la CADTH de Canadá (CADTH 2020), el IQWiG de Alemania (IQWiG 2020), y la HAS de Francia (HAS 2020), y dos publicaciones del ECA KATHERINE (von Minckwitz et al. 2019; Conte et al. 2020). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de trastuzumab emtansina para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama, HER2 positivo, localmente avanzado con enfermedad invasiva residual después de tratamiento neoadyuvante con trastuzumab y quimioterapia.

Trastuzumab emtansina para el tratamiento de cáncer de mama metastásico HER 2 positivo / Trastuzumab emtansine for the treatment of HER 2 positive metastatic breast cancer

DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA DE SALUD: El cáncer de mama es un cáncer potencialmente mortal diagnosticado con frecuencia en mujeres en todo el mundo. En países menos desarrollados como el nuestro, es la principal causa de muerte por cáncer en mujeres; no obstante, en los países desarrollados, ha sido superado por el cáncer de pulmón como causa de muerte por cáncer en mujeres 1 . En los Estados Unidos, el cáncer de mama representa el 30% de todos los cánceres en las mujeres, con un estimado de 49,290 casos de carcinoma ductal de mama femenino in situ y 281,550 casos de enfermedad invasiva en 2021. Los hombres representan el 1% de los casos de cáncer de mama2 . La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer registró un total de 210 100 casos de cáncer de mama en la región de Latinoamérica y el Caribe, en el año 2020, esto representa el 9,3 % del total de cáncer de mama en el mundo, mientras que la mortalidad representa un 8,5 % del total de muertes por cáncer de mama en el mundo3 . En El Salvador, para el año 2018, el cáncer de mama representó el 14,4 % del total de cánceres, con una tasa de incidencia de cáncer de mama en mujeres fue de 39,9 casos por 100 000 habitantes, en comparación con el año 2020, presentado un aumento de los casos diagnosticados de cáncer de mama, por lo que paso a representar el 16,4 % del total de cánceres. TRATAMIENTO ACTUAL/ COMPARADOR: Trastuzumab o el tratamiento de elección del médico administrado según la práctica local. METODOLOGÍA: Se realizó una pesquisa de la literatura en relación a la eficacia y seguridad de trastuzumab emtansina en pacientes con diagnóstico de Cáncer HER2 positivo, que progresaron durante o dentro de los seis meses de haber finalizado el uso de trastuzumab a título adyuvante o como tratamiento de primera línea de enfermedad metastásica. Esta pesquisa se realizó utilizando los siguientes motores de búsqueda clínica: National Libary of Medicene (Pumed ­ Medline), Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y Healh Systems Evidencie. Al mismo tiempo se extendió la pesquisa consultando la evidencia generada por agencias internaciones de evaluación de tecnologías sanitarias, comités y grupos que realizan revisiones sistemáticas y guías de práctica clínica, entre las que se encuentran: The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Reino Unido, Haute Autorité de Santé (HAS) Francia, Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) Alemania, The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) Canadá, y Scottish Medicines Consortium (SMC) Escocia. Asimismo, se fue atrás de la identificación de ensayos clínicos que se encuentren corriendo actualmente o que aún no han sido publicados consultando la página web www.clinicaltrials.gov. Por otro lado, de conformidad a la pregunta de investigación clínica (PICO). Los términos de búsqueda utilizados tomando en cuenta a la población de interés, la intervención y el diseño del estudio, se utilizaron términos Mesh Medical Subject Heading. Lenguaje libre y filtros específicos de cada motor de búsqueda consultado. "ado-trastuzumab emtnasine" "human epidermal growth factor receptor 2", "breast neoplasms", "breast cancer", y "metastasic breast cancer". Se indico filtró de búsqueda a Estudios Clínicos fase III, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Meta-análisis, Guías de Práctica Clínica, además se limitó la búsqueda estudios en humanos. RESULTADOS: Se seleccionaron un total de 1474 pacientes y se incluyeron 991 pacientes en el estudio. Entre los 483 pacientes seleccionados y no aleatorizados, los principales motivos de no inclusión fueron la presencia de metástasis cerebrales (139 pacientes), un estado negativo o desconocido expresión de HER2 después de la revisión por el laboratorio central independiente (153 pacientes). La población aleatorizada correspondiente a la población ITT para el análisis de eficacia fue: - 495 pacientes en el grupo T-DM1, - 496 pacientes en el grupo de control (combinación de lapatinib / capecitabina). En la fecha del primer análisis intermedio 14 de enero de 2012 (mediana de seguimiento de los pacientes de 12,9 meses en el grupo T-DM1 y 12,4 meses en el grupo control), 366 pacientes (73,9%) de El grupo T-DM1 y 316 pacientes (63,7%) en el grupo control todavía estaban en tratamiento o en el período de seguimiento. En la fecha del segundo análisis intermedio el 31 de julio de 2012 (mediana de seguimiento de los pacientes de 19,1 meses en el grupo T-DM1 y 18,6 meses en el grupo control), 308 pacientes (62,2%) en el grupo de T-DM1 y 261 pacientes (52,6%) en el grupo de control todavía estaban bajo tratamiento o en el periodo de seguimiento. La mediana de edad de los pacientes fue de 53 años. Todos los pacientes tenían una puntuación de rendimiento ECOG de 0 (61% en el grupo T-DM1 y 64% en el grupo control) o de 1 (respectivamente 39% y 36%). El 12,1% de los pacientes del grupo T-DM1 y el 11,7% del grupo control no habían recibido tratamiento para su enfermedad metastásica y corresponden a una población de pacientes llamados "recaídas tempranas", es decir, pacientes que han progresado rápidamente en durante la terapia adyuvante o dentro de los 6 meses posteriores a su finalización. CONCLUSIONES: Eficacia: Se ha encontró que Trastuzumab emtansina retrasa el empeoramiento de la enfermedad y prolonga la supervivencia en pacientes con cáncer de mama avanzado y metastásico que expresaban HER2 y que habían sido previamente tratadas con trastuzumab y un taxano. El estudio fundamental en que participaron 991 pacientes, los manejados con Trastuzumab emtansina vivieron una media de 9,6 meses sin que su enfermedad empeorara en comparación con los 6,4 meses de los pacientes que fueron tratados con otros dos medicamentos contra el cáncer, capecitabina y lapatanib. Los pacientes tratados con trastuzumab emtansina también sobrevivieron durante 31 meses en comparación con los 25 meses de los pacientes tratados con capecitabina y lapatinib. Seguridad: El perfil de seguridad de trastuzumab emtansina se ha evaluado en estudios clínicos y en la etapa de post comercialización pacientes con cáncer de mama. En esta población las reacciones adversas a medicamentos graves más frecuentes (> 0,5% de los pacientes) fueron hemorragia, fiebre, trombocitopenia, disnea, dolor abdominal, dolor musculoesquelético y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes ≥25% con trastuzumab emtansina fueron náuseas, fatiga, dolor musculoesquelético, hemorragias, dolor de cabeza, elevación de las transaminasas, trombocitopenia y neuropatía periférica. La mayoría de las reacciones adversas a medicamentos notificadas fueron de Grado 1 ó 2 de gravedad. Las reacciones adversas a medicamentos de Grado ≥ 3, de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (NCI-CTCAE), más frecuentes (> 2%) fueron trombocitopenia, transaminasas elevadas, anemia, neutropenia, fatiga e hipopotasemia e hipopotasemia. Conveniencia: En cuanto a la conveniencia para la administración del medicamento, Trastuzumab emtansina, se considera es similar a la de trastuzumab, ya que comparten características como vía de administración, tiempo de administración y régimen terapéutico. Costo: Las Evaluaciones Económicas revisadas concluyen que se trata de una terapia costoefectiva, para los países bajo sus perspectivas. No obstante, nuestro contexto como país en desarrollo es sumamente diferente por lique no es pertinente realizar una extrapolación exacta de estos datos. El costo en El Salvador por paciente/ año es de $128,478.84 USD, lo cual se encuentra por encima del umbral de impacto presupuestario asumible por el ISSS ($25,000 USD).

Novel combinatorial strategies for boosting the efficacy of immune checkpoint inhibitors in advanced breast cancers.

The year 2019 witnessed the first approval of an immune checkpoint inhibitor (ICI) for the management of triple negative breast cancers (TNBC) that are metastatic and programmed death ligand (PD)-L1 positive. Extensive research has focused on testing ICI-based combinatorial strategies, with the ultimate goal of enhancing the response of breast tumors to immunotherapy to increase the number of breast cancer patients benefiting from this transformative treatment. The promising investigational strategies included immunotherapy combinations with monoclonal antibodies (mAbs) against human epidermal growth factor receptor (HER)-2 for the HER2 + tumors versus cyclin-dependent kinase (CDK)4/6 inhibitors in the estrogen receptor (ER) + disease. Multiple approaches are showing signals of success in advanced TNBC include employing Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, MEK inhibitors, phosphatidylinositol 3­kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT) signaling inhibitors or inhibitors of adenosine receptor, in combination with the classical PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors. Co-treatment with chemotherapy, high intensity focused ultrasound (HIFU) or interleukin-2-ßÉ£ agonist have also produced promising outcomes. This review highlights the latest combinatorial strategies under development for overcoming cancer immune evasion and enhancing the percentage of immunotherapy responders in the different subsets of advanced breast cancers.

Trastuzumab emtansine: a game changer in HER2-positive early breast cancer.

Trastuzumab emtansine (T-DM1), given postoperatively for 14 cycles to patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2-positive) early breast cancer (EBC) who failed to achieve a pathological complete response after standard chemotherapy and HER2 blockade, represents probably the greatest progress in the management of this aggressive form of breast cancer since the adjuvant trastuzumab pivotal trials. This article addresses the rationale behind the conception of the KATHERINE trial, T-DM1's structure and pharmacokinetics data, clinical efficacy data of the KATHERINE trial and of other EBC trials with T-DM1, safety aspects, implications of the KATHERINE trial results to clinical practice and future perspectives in the management of HER2-positive EBC.

Trastuzumab emtansine (T-DM1)-associated cardiotoxicity: Pooled analysis in advanced HER2-positive breast cancer.

INTRODUCTION: T-DM1 has been approved for the treatment of HER2+ breast cancer. Cardiac dysfunction is a side effect of trastuzumab, a component of T-DM1. However, little is known about T-DM1-associated cardiotoxicity. METHODS: We have conducted a pooled analysis of T-DM1 trials in advanced HER2+ breast cancer cases to understand the incidence, clinical presentation as well as to establish possible risk factors for T-DM1-associated cardiotoxicity. The primary endpoint was the incidence of cardiac events (CEs). CEs were categorized as follows: (1) congestive heart failure (CHF) or grade 3/4 LVEF drop; (2) cardiac ischemia, (3) cardiac arrhythmia, (4) grade 1/2 LVEF drop. Secondary endpoints included CE recovery rate and impact of CEs on treatment discontinuation. Logistic regression was used to assess possible risk factors for CEs. RESULTS: Individual patient-level data from 1961 patients exposed to T-DM1 in seven trials were pooled. Of these, 1544 received T-DM1 and 417 T-DM1 + pertuzumab. CHF/LVEF drop grade 3/4 was reported in 0.71%, cardiac ischemia in 0.1%, cardiac arrhythmia in 0.71% and grade 1/2 LVEF drop in 2.04%. The total CE rate was 3.37% (95% confidence interval (CI), 2.6%-4.3%). Multivariate analysis showed patient's age ≥65 (OR 3.0; 95% CI, 1.77-5.14; P-value <0.001) and baseline LVEF<55% (OR 2.62; 95% CI, 1.29-5.32; P-value 0.008) as risk factors. CEs resolved in most (79%) patients after treatment discontinuation. CONCLUSION: The incidence of CEs in patients receiving T-DM1 was low. Older patients receiving T-DM1 should be carefully followed for cardiac safety during treatment.

Eficacia y seguridad de trastuzumab emtansina en pacientes con cáncer de mama HER 2 positivo que progresaron durante el uso de trastuzumab como adyuvancia o COMO tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica / Efficacy and safety of trastuzumab emtansine in patients with HER 2 positive breast cancer who progressed while using trastuzumab as adjuvant or AS first-line treatment for metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de trastuzumab emtansina como tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de mama con sobreexpresión de HER 21 y progresión durante o dentro de los seis meses después de haber finalizado el uso de trastuzumab, a título adyuvante o como tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica, ECOG 0-1. Entre el 15­20% de los casos de cáncer de mama tienen una sobreexpresión de HER 2, lo cual está asociado con riesgo incrementado de recurrencia y pobre pronóstico clínico en ausencia de tratamiento sistémico. Trastuzumab es un agente anti HER 2 dirigido y su uso está recomendado como tratamiento adyuvante o como tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica. Sin embargo, a pesar del tratamiento recibido, la mayoría de los pacientes desarrollarán enfermedad progresiva y se requiere evaluar opciones terapéuticas para estos casos. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de trastuzumab emtansina en pacientes con cáncer de mama HER 2 positivo que progresaron durante o dentro de los 6 meses de haber finalizado el uso de trastuzumab a título adyuvante o como tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica, ECOG 0-1. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed - Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de trastuzumab emtansina en pacientes con diagnóstico cáncer de mama metastásico HER 2 positivo, que progresan durante o dentro de los 6 meses después de haber finalizado el uso de trastuzumab como adyuvancia o tratamiento de primera línea, ECOG 0-1. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión. Se incluyeron cuatro GPC, la guía realizada por Sociedad Americana de oncología clínica publicada (ASCO) en 2014 (Giordano et al., 2014), la de la NCCN publicada en 2016 (NCCN 2016), la de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) publicada en el 2016 (Cardoso et al., 2016), y la guía del Instituto Nacional para Excelencia en el Cuidado y Salud (NICE) (NICE 2014). Se incluyó una ETS realizada por Instituto Nacional para Excelencia en el Cuidado y Salud (NICE) (NICE 2015) y un ECA de fase III abierto y truncado (EMILIA) (Verma et al., 2012). No se encontraron estudios en progreso o sin publicar que respondan a la pregunta de interés de esta evaluación. CONCLUSIONES: El estudio EMILIA fue un ECA de fase III abierto y culminado precozmente (i.e. truncado) que comparó trastuzumab emtansina con lapatinib + capecitabina. Aunque en el estudio EMILIA el grupo control no se ajusta directamente al comparador de la pregunta PICO de esta evaluación, es el estudio que brinda la mejor evidencia respecto a la comparación de trastuzumab emtansina con capecitabina en la población de interés. El único ECA de fase III que ha evaluado el efecto de la adición de lapatinib al tratamiento con capecitabina en comparación a capecitabina sola no mostro ningún beneficio en términos de la SG. Por lo que podemos decir, que, en términos de la SG, el tratamiento con capecitabina no es diferente a la combinación de capecitabina con lapatinib. Tras una mediana de seguimiento de 19 meses, y en base a un análisis interino con solo la mitad de eventos de muerte calculados, los investigadores del estudio EMILIA proclamaron la eficacia de trastuzumab emtansina sobre lapatinib + capecitabina. (HR de progresión de enfermedad: 0.65; IC 95% 0.55-0.77 y la mediana de la SG de trastuzumab emtansina: 30.9 meses vs. 25.1 meses para lapatinib + capecitabina, HR de muerte: 0.68; IC 95% 0.55-0.85). Existe un alto riesgo de sobrestimar los efectos cuando un estudio es terminado tempranamente. La sobreestimación resulta en gran medida del error aleatorio. Si los estudios truncados continuaran hasta alcanzar el número de eventos calculados, entonces debido a lo que Pocock describe como la "regresión a la verdad" tales estudios aun producirían sobrestimaciones de los efectos, pero esas sobrestimaciones serían más pequeñas que aquellas observadas cuando se interrumpieron tempranamente. En promedio se ha calculado que los ECA truncados sobreestimaban el efecto en casi el 30% del valor real calculado por los ECA no truncados. Esta sobreestimación implica que la reducción de muerte con trastuzumab emtansina del 32% del estudio EMILIA (HR: 0.68 IC 95%: 0.55 - 0.85), se traduciría en ninguna diferencia respecto al régimen de capecitabina con lapatinib (probable HR de un estudio no truncado: 0.97 IC 95% 0.78 - 1.21). Los investigadores no brindaron información del flujo de los pacientes hasta el punto temporal del segundo análisis interino. Con esta información se aclararían las razones, de por qué habiendo 682 pacientes en observación y 128 nuevos fallecimientos, se censuraron a casi el 80% de la población en observación después del primer análisis interino (n=544). En el estudio EMILIA los investigadores decidieron sin una justificación relevante descontinuar tanto al DMC como al comité de evaluación cardiaca (CRC), encargado de revisar todos los casos potenciales de disfunción ventricular sistólica asociados con el uso de trastuzumab emtansina, después del primer análisis interino de la SG. Al no existir más estos comités independientes en los seis meses posteriores en que continuó el estudio y considerando que fue abierto, se pierde la confianza de haber preservado la integridad del estudio, así como un existe un alto riesgo de no haber cuantificado adecuadamente los eventos dañinos incluyendo los de disfunción cardiaca sistólica. Otro problema importante del estudio EMILIA es la falta de implementación de medidas de evaluación de la adherencia y cumplimiento de la medicación asignada. El conocimiento de los pacientes de saber el tratamiento que estaban recibiendo podría haber afectado su cumplimiento, pudiendo ser sub-óptimo por creer que no la beneficiaria. Asimismo, los investigadores podrían tener mayor vigilancia del cumplimiento de la medicación en el grupo de la medicación nueva que se está evaluando. Por lo expuesto el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI no aprueba el uso de trastuzumab emtansina en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de mama con sobreexpresión de HER 2 y progresión durante o dentro de los 6 meses después de haber finalizado el uso de trastuzumab, a título adyuvante o como tratamiento de primera línea par enfermedad metastásica.