UDCA for Drug-Induced Liver Disease: Clinical and Pathophysiological Basis.

Drug-induced liver injury (DILI) is an adverse reaction to medications and other xenobiotics that leads to liver dysfunction. Based on differential clinical patterns of injury, DILI is classified into hepatocellular, cholestatic, and mixed types; although hepatocellular DILI is associated with inflammation, necrosis, and apoptosis, cholestatic DILI is associated with bile plugs and bile duct paucity. Ursodeoxycholic acid (UDCA) has been empirically used as a supportive drug mainly in cholestatic DILI, but both curative and prophylactic beneficial effects have been observed for hepatocellular DILI as well, according to preliminary clinical studies. This could reflect the fact that UDCA has a plethora of beneficial effects potentially useful to treat the wide range of injuries with different etiologies and pathomechanisms occurring in both types of DILI, including anticholestatic, antioxidant, anti-inflammatory, antiapoptotic, antinecrotic, mitoprotective, endoplasmic reticulum stress alleviating, and immunomodulatory properties. In this review, a revision of the literature has been performed to evaluate the efficacy of UDCA across the whole DILI spectrum, and these findings were associated with the multiple mechanisms of UDCA hepatoprotection. This should help better rationalize and systematize the use of this versatile and safe hepatoprotector in each type of DILI scenarios.

Bile Acids as Signaling Molecules: Role of Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic Liver Disease.

Ursodeoxycholic acid (UDCA) is a natural substance physiologically produced in the liver. Initially used to dissolve gallstones, it is now successfully used in treating primary biliary cirrhosis and as adjuvant therapy for various hepatobiliary cholestatic diseases. However, the mechanisms underlying its beneficial effects still need to be clarified. Evidence suggests three mechanisms of action for UDCA that could benefit humans with cholestatic liver disease (CLD): protection of cholangiocytes against hydrophobic bile acid (BA) cytotoxicity, stimulation of hepatobiliary excretion, and protection of hepatocytes against BA-induced apoptosis. These mechanisms may act individually or together to potentiate them. At the molecular level, it has been observed that UDCA can generate modifications in the transcription and translation of proteins essential in the transport of BA, correcting the deficit in BA secretion in CLD, in addition to activating signaling pathways to translocate these transporters to the sites where they should fulfill their function. Inhibition of BA-induced hepatocyte apoptosis may play a role in CLD, characterized by BA retention in the hepatocyte. Thus, different mechanisms of action contribute to the improvement after UDCA administration in CLD. On the other hand, the effects of UDCA on tissues that possess receptors that may interact with BAs in pathological contexts, such as skeletal muscle, are still unclear. This work aims to describe the main molecular mechanisms by which UDCA acts in the human body, emphasizing the interaction in tissues other than the liver.

Síndrome de Alagille, reporte de un caso y revisión de la literatura / Alagille Syndrome, case study and literature review / Sindrome de Alagille, relato de caso e revisão de literatura

El síndrome de Alagille es una patología poco frecuente, de herencia autosómica dominante. Se caracteriza por la presencia de colestasis crónica progresiva ocasionada por hipoplasia de las vías biliares; anomalías vertebrales, oculares y cardíacas, y fenotipo facial particular. Entre sus diagnósticos diferenciales se incluyen las infecciones, enfermedades endocrinometabólicas, atresia biliar y causas idiopáticas. El pronóstico de este síndrome es variable y depende de la entidad de la afectación hepática y los defectos cardiovasculares. El abordaje terapéutico suele ser interdisciplinario e individualizado, enfocado en el control sintomático, prevención de la malnutrición y el déficit de vitaminas liposolubles. Se presenta el caso de un lactante de 2 meses en el que se estudiaron las causas más frecuentes de colestasis y se llegó al diagnóstico de síndrome de Alagille. Se describe su abordaje terapéutico y seguimiento.

Alagille syndrome is an inherited autosomal dominant rare disease. It is characterized by the presence of progressive chronic cholestasis caused by hypoplasia of the bile ducts; vertebral, ocular and cardiac anomalies, and particular facial phenotype. Its differential diagnoses include infections, endocrine-metabolic diseases, biliary atresia and idiopathic causes. The prognosis of this syndrome is variable and depends on the degree of liver involvement and cardiovascular defects. The therapeutic approach is usually interdisciplinary and customized, focused on symptomatic control, prevention of malnutrition and fat-soluble vitamin deficiency. We present the case of a 2-month-old infant in whom the most frequent causes of cholestasis were studied and to whom Alagille Syndrome was diagnosed. We hereby describe its therapeutic approach and follow-up.

A síndrome de Alagille é uma doença rara, hereditária, autossômica e dominante. Caracteriza-se pela presença de colestase crônica progressiva causada por hipoplasia das vias biliares; anomalias vertebrais, oculares e cardíacas e fenótipo facial particular. Seus diagnósticos diferenciais incluem infecções, doenças endócrino-metabólicas, atresia biliar e causas idiopáticas. O prognóstico desta síndrome é variável e depende do grau de envolvimento hepático e defeitos cardiovasculares. A abordagem terapêutica geralmente é interdisciplinar e personalizada, focada no controle sintomático, prevenção da desnutrição e deficiência de vitaminas lipossolúveis. Apresentamos o caso de uma criança de 2 meses de idade em que foram estudadas as causas mais frequentes de colestase e a quem foi diagnosticada Síndrome de Alagille. Descrevemos a sua abordagem terapêutica e seguimento.

Hepatocyte growth factor reverses cholemic nephropathy associated with α-naphthylisothiocyanate-induced cholestasis in mice.

Hepatocyte growth factor (HGF) has been proved to protect the liver against α-naphthylisothiocyanate (ANIT)-induced cholestasis by acting as an antioxidant agent and redirecting toxic biliary solutes towards blood for urinary excretion. However, this may represent an additional potential risk for kidney integrity, which is already compromised by the cholestatic process itself (cholemic nephropathy). Therefore, in the present work, we studied the renal damage caused by ANIT-induced cholestasis and whether it is aggravated or, on the contrary, counteracted by HGF; if the latter holds, the involvement of its antioxidant properties will be ascertained. ANIT-induced cholestatic deleterious renal effects were corroborated by the presence of urine bile salts, impairment of renal function, and the alterations of renal damage markers, such as HSP72, creatinine clearance, and albuminuria. HGF fully reverted all these, and the cast formation in the tubules was significantly decreased. These findings were associated with the control of renal oxidative stress. In summary, despite HGF enhancing the overload of potentially harmful biliary constituents that the kidney should remove from the bloodstream as an alternative depuration organ in cholestasis, it simultaneously protects the kidney from this damage by counteracting the prooxidant effects resulting from this harmful exposure.

Anti-mitochondrial Antibody-Negative Primary Biliary Cholangitis Is Part of the Same Spectrum of Classical Primary Biliary Cholangitis.

BACKGROUND: Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic cholestatic liver disease in which anti-mitochondrial antibodies (AMA) are the diagnostic hallmark. Whether AMA-negative PBC patients represent a different phenotype of disease is highly debated. AIMS: The purpose of our study was to compare AMA-positive and AMA-negative PBC patients in a large non-white admixed Brazilian cohort. METHODS: The Brazilian Cholestasis Study Group multicentre database was reviewed to assess demographics, clinical features and treatment outcomes of Brazilian PBC patients, stratifying data according to AMA status. RESULTS: A total of 464 subjects (95.4% females, mean age 56 ± 5 years) with PBC were included. Three hundred and eighty-four (83%) subjects were AMA-positive, whereas 80 (17%) had AMA-negative PBC. Subjects with AMA-negative PBC were significantly younger (52.2 ± 14 vs. 59.6 ± 11 years, p = 0.001) and had their first symptom at an earlier age (43.2 ± 13 vs. 49.5 ± 12 years, p = 0.005). Frequency of type 2 diabetes was significantly increased in subjects with AMA-negative PBC (22.5% vs. 12.2%, p = 0.03). Lower IgM (272.2 ± 183 vs. 383.2 ± 378 mg/dL, p = 0.01) and triglycerides (107.6 ± 59.8 vs.129.3 ± 75.7 mg/dL, p = 0.025) and higher bilirubin (3.8 ± 13.5 vs. 1.8 ± 3.4 mg/dL, p = 0.02) levels were also observed in this subgroup. Response to ursodeoxycholic acid varied from 40.5 to 63.3% in AMA-positive and 34 to 62.3% in AMA-negative individuals, according to different response criteria. Outcomes such as development of liver-related complications, death and requirement for liver transplantation were similar in both groups. CONCLUSIONS: AMA-negative PBC patients are similar to their AMA-positive counterparts with subtle differences observed in clinical and laboratory features.

Spironolactone ameliorates lipopolysaccharide-induced cholestasis in rats by improving Mrp2 function: Role of transcriptional and post-transcriptional mechanisms.

AIMS: Lipopolysaccharide (LPS) induces inflammatory cholestasis by impairing expression, localization, and function of carriers involved in bile formation, e.g. bile salt export pump (Bsep) and multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2). A specific therapy against this disease is still lacking. Therefore, we evaluated the anticholestatic effects of spironolactone (SL), a PXR ligand that regulates bile salt homeostasis, up-regulates Mrp2, and bears anti-inflammatory properties. MAIN METHODS: Male Wistar rats were divided into four groups: Control, SL (83.3 mg/kg/day of SL, i.p., for 3 days), LPS (2.5 mg/kg/day, i.p., at 8 am of the last 2 days, and 1.5 mg/kg/day at 8 pm of the last day), and SL + LPS. Biliary and plasma parameters and the expression, function, and localization of Mrp2 and Bsep were evaluated. KEY FINDINGS: SL partially prevented LPS-induced drop of basal bile flow by normalizing the bile salt-independent fraction of bile flow (BSIBF), via improvement of glutathione output. This was due to a recovery in Mrp2 transport function, the major canalicular glutathione transporter, estimated by monitoring the output of its exogenously administered substrate dibromosulfophthalein. SL counteracted the LPS-induced downregulation of Mrp2, but not that of Bsep, at both mRNA and protein levels. LPS induced endocytic internalization of both transporters, visualized by immunofluorescence followed by confocal microscopy, and SL partially prevented this relocalization. SL did not prevent the increase in IL-1ß, IL-6, and TNF-α plasma levels. SIGNIFICANCE: SL prevents the impairment in Mrp2 expression and localization, and the resulting recovery of Mrp2 function normalizes the BSIBF by improving glutathione excretion.

Consenso de hiperbilirrubinemia del primer trimestre de la vida / Consensus on hyperbilirubinemia of the first trimester of life

La presencia de ictericia en la etapa neonatal puede responder a diversas causas, desde situaciones fisiológicas hasta enfermedades graves. En los neonatos de término que persisten ictéricos más allá de los 14 días de vida, debe determinarse si la hiperbilirrubinemia es no conjugada o conjugada para establecer, a la brevedad, el plan de estudios etiológicos y la terapéutica correspondiente. La hiperbilirrubinemia conjugada (colestasis) refleja una disfunción hepática en la mayoría de los casos, cuyas consecuencias son alteraciones del flujo biliar secundarias a anormalidades estructurales o moleculares del hígado y/o del tracto biliar.Durante la última década, los nuevos estudios moleculares revolucionaron el abordaje de los pacientes colestáticos, lo que permitió el diagnóstico de diversas entidades genéticas. La etiología de la hiperbilirrubinemia del primer trimestre debe determinarse con urgencia, ya que, en muchos casos, el tratamiento instituido de modo precoz puede modificar sustancialmente la evolución de la enfermedad o salvar la vida del paciente.

Neonatal jaundice may be due to different causes, ranging from physiological conditions to severe diseases. In term neonates with persistent jaundice beyond 14 days of life, it should be determined whether hyperbilirubinemia is unconjugated or conjugated, in order to study the etiology and start early treatment. In the majority of cases, conjugated hyperbilirubinemia (cholestasis) is a sign of liver dysfunction possibly associated with alterations in the bile flow secondary to structural or molecular abnormalities of the liver and/or the biliary tract. Over the past decade, new molecular studies have revolutionized the approach of cholestatic patients, leading to the identification of different genetic entities. It is important to determine the etilogy of neonatal hyperbilirubinemia since in many cases early treatment will substantially improve morbidity and mortality.

Anticholestatic mechanisms of ursodeoxycholic acid in lipopolysaccharide-induced cholestasis.

Lipopolysaccharide (LPS) from Gram (-) bacteria induces inflammatory cholestasis by impairing the expression/localization of transporters involved in bile formation (e.g., Bsep, Mrp2). Therapeutic options for this disease are lacking. Ursodeoxycholic acid (UDCA) is the first choice therapy in cholestasis, but its anticholestatic efficacy in this hepatopathy remains to be evaluated. To asses it, male Wistar rats received UDCA for 5 days (25 mg/Kg/day, i.p.) with or without LPS, administered at 8 a.m. of the last 2 days (4 mg/Kg/day, i.p.), plus half of this dose at 8 p.m. of the last day. Then, plasma alkaline phosphatase (ALP), bile flow, basal and taurocholate-stimulated bile acid output, total glutathione output, and total/plasma membrane liver protein expression of Bsep and Mrp2 by confocal microscopy were assessed. mRNA levels of both transporters were assessed by Real-Time PCR. Plasma pro-inflammatory cytokines (IL-6 and TNF-α) were measured by ELISA. Our results showed that UDCA attenuated LPS-induced ALP plasma release and the impairment in the excretion of the Bsep substrate, taurocholate. This was associated with an improved Bsep expression at both mRNA and protein levels, and by an improved localization of Bsep in plasma membrane. UDCA failed to reduce the increase in plasma pro-inflammatory cytokines induced by LPS and Mrp2 expression/function. In conclusion, UDCA protects the hepatocyte against the damaging effect of bile acids accumulated by the LPS-induced secretory failure. This involved an enhanced synthesis of Bsep and an improved membrane stability of the newly synthesized transporters.

Analysis of Flavonoids Bioactivity for Cholestatic Liver Disease: Systematic Literature Search and Experimental Approaches.

Flavonoids are naturally occurring compounds that show health benefits on the liver. However, there is little investigation about identification and evaluation of new flavonoid-containing drugs for cholestatic liver disease, one of the most common liver illnesses. We aimed to a systematic search regarding efficacy of flavonoids for treatment of cholestatic liver disease, and then evaluate naringenin (NG) as representative flavonoid in an obstructive cholestasis model. We searched for information of experimental and clinical studies in four major databases without time and language limits. Intervention was defined as any flavonoid derivate compared with other flavonoid, placebo, or without comparator. In addition, we evaluated NG on a bile duct-ligated model in order to contribute evidence of its actions. Eleven experimental reports that support the efficacy of flavonoids in cholestatic liver disease were identified. However, there was no homogeneity in efficacy endpoints evaluated and methodology. On the other hand, NG showed beneficial effects by improving specific metabolic (cholesterol and lipoproteins) and liver damage (bilirubin and alkaline phosphatase) biomarkers. The review lacks homogeneous evidence about efficacy of flavonoids in experimental settings, and is susceptible to risk for bias. NG only showed improvements in specific disease biomarkers. More investigation is still needed to determine its potential for drug development.

Eficacia y seguridad de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica y refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico / Efficacy and safety of cholestyramine in the treatment of pediatric patients with severe pruritus secondary to chronic cholestasis and refractory to antihistamines, liver enzyme stimulants and topical treatment

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso de la colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica y refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. Las enfermedades hepatobiliares pueden causar un tipo de prurito sistémico, denominado prurito colestásico. La colestasis significa que existe una interrupción en cualquier fase desde la síntesis hasta la distribución de la bilis, y puede deberse a cualquier patología entre el hepatocito y la ampolla de Vater. La intensidad del prurito puede variar según la enfermedad y en el mismo paciente y su prevalencia es mayor en las colangitis intrahepáticas (80 %) como la cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). Cuando sea posible, el manejo del prurito por colestasis extrahepática será la eliminación de la interrupción por medio de una intervención; en caso contrario, la práctica habitual es el uso de fármacos con escasa evidencia. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada eficacia y seguridad de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible. CONCLUSIONES: La colestasis que significa una obstrucción de la circulación de la bilis entre el hepatocito y la ampolla de Vater, puede producir prurito sistémico. Cuando la enfermedad se produce en los hepatocitos se denomina colestasis intrahepática y si esta se produce en las vías biliares, colestasis extrahepática. Las colestasis intrahepáticas se asocian con más frecuencia al prurito sistémico. El presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas. Para el manejo farmacológico del prurito colestásico (PC), la única GPC identificada (EASL 2009) recomienda el uso escalonado de varios agentes con diferentes mecanismos de acción y nivel de evidencia. En esta guía, la recomendación del uso inicial de colestiramina se basó en un reporte de 27 casos, y aunque el panel desarrollador de esta guía catalogó a esta información como calidad moderada, se trató de un estudio descriptivo sin grupo control y de baja calidad metodológica (Datta 1966). Una primera RS (Tandon 2007) que tuvo como objetivo evaluar varios agentes en el tratamiento de pacientes adultos con PC, identificó dos ECA que evaluaron los efectos de colestiramina comparado con placebo (Duncan 1984 y Di Padova 1984). Pero, debido a la heterogeneidad de ambos estudios (el estudio de Duncan incluyo a pacientes con colestasis intrahepatica, y el estudio de Di Padova con colestasis extrahepatica), sus resultados no fueron agregados en un metaanálisis y solo se describieron cualitativamente. Una RS más reciente Cochrane, tuvo como objetivo evaluar los efectos de diferentes tratamientos farmacológicos para prevenir o tratar el prurito en el cuidado paliativo de pacientes adultos. En esta RS, solo se describieron de manera cualitativa los resultados de dos ECA que evaluaron al medicamento colestiramina, un estudio Silverberg 1977 en pacientes con PU y el estudio Duncan 1984, en pacientes con PC. Ambos estudios reportaron algunos efectos positivos para colestiramina. Los tamaños de las muestras limitaron el valor de los resultados y debido a estas limitaciones, los autores de esta RS no presentaron ningún resultado acumulado en un metaanálisis del estimado del efecto de colestiramina. Toda la evidencia disponible respecto al uso de colestiramina para el tratamiento del PC, no permite determinar de manera contundente que colestiramina sea diferente al placebo en esta población. Debido a las limitaciones metodológicas de los estudios, la confianza en sus resultados es baja. En ausencia de evidencia substancial a favor o en contra del uso de colestiramina para niños que sufren de prurito por colestasis intrahepáticas crónica, creemos que no podemos concluir que sea diferente al placebo. En la actualidad la evidencia disponible de la eficacia y seguridad de la resina colestiramina en pacientes con PC se limita a unos escasos estudios de baja calidad metodológica. Después del estudio pobremente reportado de Datta 1966, se publicaron dos ECA en 1984 (Duncan 1984 y Di Padova 1984), los cuales incluyeron una muestra reducida de pacientes y, además, tienen poco valor para la pregunta PICO de este dictamen debido a limitaciones en su desarrollo y conducción. La tolerabilidad de colestiramina en pacientes con PC es comparable a la observada en otra indicación. En un estudio de Tonstad et al., 1996, que tuvo como objetivo determinar la eficacia y seguridad de colestiramina (8 g/día) en el tratamiento de niños entre con hipercolesterolemia familiar, se observó que los eventos adversos que motivaron a los pacientes a abandonar el uso de colestiramina fueron principalmente su mal sabor, y luego efectos adversos de naturaleza gastrointestinal, como vómitos, deposiciones sueltas, diarreas y dolor abdominal, observados también en los estudios que incluyeron a pacientes con PC. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI aprueba el uso de colestiramina en pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Eficacia y seguridad de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica y refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico / Efficacy and safety of cholestyramine in the treatment of pediatric patients with severe pruritus secondary to chronic cholestasis and refractory to antihistamines, liver enzyme stimulants and topical treatment

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso de la colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica y refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. Las enfermedades hepatobiliares pueden causar un tipo de prurito sistémico, denominado prurito colestásico. La colestasis significa que existe una interrupción en cualquier fase desde la síntesis hasta la distribución de la bilis, y puede deberse a cualquier patología entre el hepatocito y la ampolla de Vater. La intensidad ael prurito puede variar según la enfermedad y en el mismo paciente y su prevalencia es mayor en las colangitis intrahepáticas (80 %) como la cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). Cuando sea posible, el manejo del prurito por colestasis extrahepática será la eliminación de la interrupción por medio de una intervención; en caso contrario, la práctica habitual es el uso de fármacos con escasa evidencia. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: La colestiramina es una resina de intercambio aniónico cuyo mecanismo de acción se basa en la fijación de las sales biliares en la luz intestinal, impidiendo su reabsorción. SL uso para aliviar el prurito en enfermedades colestásicas se ha reportado desde hace varias décadas atrás (Datta 1966; Sharp 1967). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). RESULTADOS: Solo se identificó una guía de práctica clínica (GPC) para el manejo del prurito colestásico (European Association for the Study of the Liver - EASL 2009) en el que se recomienda como tratamiento de primera línea a la colestiramina. Sin embargo, la evidencia en que se apoya tal recomendación es de baja calidad. El estudio Datta F 1966 incluyó a 27 pacientes con colestasis intrahepática y describe narrativamente • que los pacientes consiguieron "alivio completo" o "alivio parcial" del prurito con el uso de colestiramina. Pero, este estudio de serie de casos no aporta con información de calidad, por ejemplo, se desconoce si los datos fueron recolectados de manera prospectiva o retrospectiva, no utilizaron una escala válida para medir el prurito, en su lugar, utilizaron desenlaces categóricos sin ninguna definición de "alivio completo" o "alivio parcial" del prurito, se describió pobremente la gravedad e intensidad del prurito y se desconocían los tratamientos anteriores. Posteriormente, se publicaron dos ECA que examinaron la actividad antiprurítica de colestiramina y mostraron algunos efectos de beneficio. Sin embargo, los estudios padecen de serias limitaciones metodologías que disminuyen de manera importante la confianza en sus resultados. Así, el ECA de Duncan et al., 1984 incluyó a ocho pacientes con colestasis intrahepática, ciego simple, sin periodo de washout, se usó una escala categórica y se desconoce la magnitud del cambio en la intensidad del prurito, que permita ser traducido en un beneficio clínico significativo desde la perspectiva del paciente. El estudio de Di Padova 1984 (diez pacientes, la mayoría con colestasis extrahepática) no describió la escala con la que midió el prurito y el método de ocultamiento de la aleatorización era incierta Ambas revisiones sistemáticas (RS) identificadas decidieron no agregar los resultados de estos dos ECA en un metaanálisis, debido a su heterogeneidad o limitaciones metodológicas y solo los describieron cualitativamente. No obstante, considerando toda la evidencia respecto al uso de colestiramina para el tratamiento del prurito colestásico (PC), se puede concluir que este medicamento no ha sido adecuadamente estudiado para determinar de manera contundente que sea diferente al placebo en esta población. Los estudios padecen de limitaciones metodológicas, el tamaño de muestra era demasiado pequeña y debido a su heterogeneidad en su diseño, sus resultados no pudieron ser agregados en un estimado único. Pero, así como debido a estas limitantes no se puede tener confianza de sus resultados de eficacia, tampoco se puede afirmar de manera contundente que colestiramina sea igual al placebo. En la ausencia de evidencia substancial a favor o en contra del uso de colestiramina para niños que sufren de prurito por colestasis intrahepáticas crónica, creemos que no podemos concluir que sea diferente al placebo. Por otro lado, la población de interés de esta evaluación incluye a niños que padecen de PC crónica, debido a enfermedades hepáticas graves y de rara ocurrencia, y que persisten con prurito a pesar del tratamiento con varios agentes incluidos en las recomendaciones generales del manejo de estas hepatopatías. La población de interés, ha usado la mayoría de los agentes recomendados en las guías EASL para el manejo general del prurito colestásico, excepto la colestiramina la cual está recomendada en primera línea. Considerando que el prurito es un síntoma agonizante que puede reducir dramáticamente la calidad de vida de los niños, causando privación del sueño, estado de ánimo depresivo e incluso ideas suicidas en los pacientes más afectados; es importante considerar el uso de un agente con potencial beneficio. La tolerabilidad de colestiramina en pacientes con PC es comparable a la observada en otra indicación. En un estudio de Tonstad et al., 1996, que tuvo corno objetivo determinar la eficacia y seguridad de colestiramina (8 g/día) en el tratamiento de niños con hipercolesterolemia familiar, se observó que la mayoría de los abandonos se debió al sabor desagradable de colestiramina. Después ce' sabor desagradable, los eventos adversos que motivaron a los pacientes a abandonar el uso de colestiramina fueron de naturaleza gastrointestinal, corno vómitos, deposiciones sueltas, diarreas y dolor abdominal. El sabor desagradable de la colestiramina fue una limitante constante de la tolerabilidad de colestiramina en todos los estudios. Aunque la evidencia no permite tener confianza en los resultados presentados tampoco permite determinar de manera contundente que el uso de colestiramina sea igual al de placebo. La población de interés de esta evaluación incluye a niños con enfermedades graves y que no han conseguido alivio del prurito, el cual puede disminuir considerablemente su calidad de vida, a pesar de múltiples tratamientos y para quienes ya no existe un tratamiento adicional disponible. Así, aunque existe alguna evidencia que sugiere que el uso de colestiramina ofrece algún beneficio en el alivio del prurito colestásico, esta evidencia es de baja calidad. Además, se tienen datos de un perfil de seguridad aceptable, además de ser un medicamento de costo asequible. Por lo tanto, el balance global de riesgo-beneficio y de costo-oportunidad de este medicamento en la población de interés puede considerarse de alguna manera favorable dada la circunstancia de no tener otras alternativas disponibles para el tratamiento de una patología que es seria y en una población vulnerable. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - 'ETS' aprueba el uso de colestiramina en pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia cel presente dictamen preliminar es de un año, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Respuesta ultrarrapida de tecnologia sanitária: ácido cólico / Ultrarapid response of sanitary technology: colic acid

INTRODUCCIÓN: El término colestasis comprende todas las situaciones en las cuales existe un impedimento en el flujo normal de bilis desde el polo canalicular del hepatocito hasta el duodeno, lo que produce alteraciones morfológicas, fisiológicas y clínicas. De acuerdo a su mecanismo de producción se clasifican en colestasis intra y extrahepáticas, la cual es universalmente aceptada y fue establecida por la Asociación Internacional para el Estudio del Hígado (1994), ya que provee un esquema práctico, con importantes implicaciones diagnósticas y terapéuticas. Los mecanismos involucrados en las colestasis intrahepáticas familiares suceden por: 1. alteración del transporte canalicular de los componentes normales de la bilis: debido a mutaciones en los genes que codifican estos transportadores. 2. defectos en la síntesis de ácidos biliares: a consecuencia de diferentes deficiencias enzimáticas específicas, debidas a mutaciones1 . El trastorno de la síntesis de ácidos biliares (en inglés

Bile Acids in Cholestasis and its Treatment.

Bile acids (BA) are key molecules in generating bile flow, which is an essential function of the liver. In the last decades there have been great advances in the understanding of the role of a number of specific transport proteins present at the sinusoidal and canalicular membrane domains of hepatocytes and cholangiocytes in generating and maintaining bile flow. Also, a clearer understanding on how BA regulate their own synthesis and the expression and/or function of transporters has been reached. This new knowledge has helped to better delineate the pathophysiology of cholestasis and the adaptive responses of hepatocytes to cholestatic liver injury as well as of the mechanisms of injury of biliary epithelia. In this context, therapeutic approaches including new hydrophilic BA such as the conjugation-resistant nor- ursodeoxycholic acid, nuclear receptors (FXR, PPAR-alpha) agonists, FGF19 analogues, inhibitors of the apical sodium-dependent bile acid transporter [ASBT] and modulators of the inflammatory cascade triggered by BAs are being studied as novel treatments of cholestasis. In the present review we summarize recent experimental and clinical data on the role of BAs in cholestasis and its treatment.

Is ursodeoxycholic acid detrimental in obstructive cholestasis? A propos of a case of malignant biliary obstruction.

Ursodeoxycholic acid (UDCA) is the first choice medication for most cholestatic hepatopathies, due to its capability to counteract inflammation and bile-acid-induced liver damage, two common features in cholestasis. However, UDCA is usually contraindicated in obstructive cholestasis, due to the alleged risk of biliary integrity disruption due to its choleretic effect. We report on an 83-year-old man with an unsuspected malignant biliary obstruction who received moderate doses of UDCA (8-12 mg/kg/day) for 5 weeks, because the preliminary evidence suggested he had chemotherapy-induced cholestasis. Liver integrity was extensively protected by UDCA, as indicated by a marked decrease in serum liver enzymes, despite a steady increase in the levels of bilirubin and serum bile acids due to the obstructive process. In conclusion, this report shows, for the first time in humans, that moderate UDCA doses can reduce liver injury associated with complete biliary obstruction. This may contribute to a better understanding of the risk-benefit ratio of the use of UDCA in obstructive cholangiopathies.

Nuevas terapias para la colestasis / New therapies in cholestasis

The introduction of ursodeoxycholic acid (UDCA) in the treatment of patients with cholestasis enabled remarkable progress and improvements in hepatic inflammatory activity, progression to cirrhosis and quality of life. However, the benefits of UDCA are particularly evident in patients with primary biliary cirrhosis and also 30 percent of patients have sub optimal response. For this reason, in order to improve the number of people with complete responses to therapy, new pharmacological alternatives have been investigated to add to UDCA treatment. This review aims to show potential new therapies against cholestasis that have been investigated by systematizing them depending on the receptor or target on which they act. Finally, a special reference will be made in relation to the treatment of pruritus associated with cholestasis.

La introducción del ácido ursodeoxicólico (AUDC) en el tratamiento de los pacientes con colestasia permitió notables avances con mejoras en la actividad inflamatoria hepática, progresión hacia la cirrosis y calidad de vida. Sin embargo, los beneficios de AUDC se aprecian especialmente en pacientes con cirrosis biliar primaria y además, 30 por ciento de los pacientes tiene una respuesta sub óptima. Por esta razón, con la finalidad de mejorar el número de personas con respuestas completas a la terapia, se han investigado nuevas alternativas farmacológicas para adicionar al tratamiento con AUDC. La presente revisión pretende mostrar las nuevas posibles terapias contra la colestasia estudiadas sistematizándolas según el tipo de receptor o diana sobre el que actúan. Finalmente se hará referencia especial en relación al tratamiento del prurito asociado a la colestasia.

Protective effect of thymoquinone on cholestatic rats with liver injury.

The aim of this study was to investigate the protective effects of thymoquinone treatment on cholestatic rats with liver injury. Thirty-two Sprague-Dawley rats were divided randomly into four groups: normal control, bile duct ligation model control, low-dose thymoquinone (25 mg/kg), and high-dose thymoquinone (50 mg/kg). Thymoquinone gavage was administered continuously 3 days before bile duct ligation, and saline, at the same volume, was administered to the control group. The rats were sacrificed after 2 weeks of treatment, and the liver tissues were obtained and frozen. The contents of hydroxyproline (HP), malondialdehyde (MDA), superoxide dismutase (SOD), and glutathione peroxidase (GPx) in the homogenate of the liver tissues were determined to evaluate the changes in hepatic tissue pathology by fibrosis scoring. The HP and MDA levels were significantly lower and the SOD and GPx levels were significantly higher in the thymoquinone-treatment group than the corresponding levels in the model control group, and the differences were statistically significant (P < 0.05) and dose-dependent. The hepatic necrosis areas and hepatic fibrosis scores of the thymoquinone-treatment groups were significantly lower than those of the model group (P < 0.05). Thymoquinone increased the antioxidative capacity of liver and reduced the oxidative stress damage to the liver. Thymoquinone can be used as a liver protectant in patients with cholestasis.

Cholestatic hepatitis C after chemotherapy containing rituximab in diffuse large B cell lymphoma.

Rituximab is a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody that is a widely used for the treatment of B cells non-Hodgkin lymphoma. The use of chemotherapy regimens containing rituximab in HCV-positive patients with non-Hodgkin lymphoma has been associated with liver dysfunction, but no cases of cholestatic hepatitis C were described. To our knowledge, this is the first case of cholestatic hepatitis C in an HCV-positive patient with diffuse large B-cell lymphoma describes in the literature. We discuss the pathogenetic mechanisms underlying this severe form of hepatitis and describe its evolution after antiviral treatment.