Keratin-Positive Giant Cell Tumor of Bone and Soft Tissue With HMGA2::NCOR2 Fusion in Children Under 10 With Response to Imatinib Therapy: A Case Series.

HMGA2::NCOR2 keratin-positive giant cell tumors in children with response to imatinib in an infant.

[Denosumab as a treatment for giant cell tumor of bone. Indications, results and side effects]. / Denosumab como tratamiento neoadyuvante del tumor de células gigantes del hueso. Indicaciones, resultados y efectos adversos.

Giant cell tumor of bone is an intermediate, locally aggressive and rarely metastasizing, primary bone neoplasia. In recent years denosumab emerged as a treatment alternative for this pathology. The objective of this work was to analyze its indications as well as the clinical outcomes, side effects and local recurrence rates in patients diagnosed with giant cell tumor of bone, who received denosumab as neoadjuvant treatment. Between 2010 and 2018, 80 patients with giant cell tumor were analyzed, of whom 14 received denosumab as a neoadjuvant treatment. The minimum follow-up was 12 months. In 8 patients it was a primary tumor, while 6 showed tumor recurrence. In all cases, clinical improvement was evident. Thirteen patients presented radiographic changes, and 11 showed complete histological response. A local recurrence was evidenced in 6 of 14 patients, and at least one adverse effect related to denosumab (including tumor malignancy) was identified in 7. Despite being a useful tool for treating giant cell tumor, the use of denosumab is associated with a higher rate of local recurrences and is not free of adverse effects.

El tumor de células gigantes óseo es una neoplasia de agresividad local intermedia, que raramente metastatiza. En los últimos años el denosumab, anticuerpo monoclonal humano, surgió como una alternativa de tratamiento para esta enfermedad, al bloquear el comportamiento lítico tumoral. El objetivo de este trabajo fue determinar sus indicaciones y efectos adversos, analizando también los resultados oncológicos, y las tasas de recurrencia local en pacientes con diagnóstico de tumor de células gigantes óseo que recibieron denosumab como tratamiento neoadyuvante. Entre 2010 y 2018 se analizaron 80 pacientes con tumor de células gigantes, de los cuales 14 recibieron denosumab como tratamiento neoadyuvante. El seguimiento mínimo fue 12 meses. En 8 pacientes se trató de un tumor primario, mientras que 6 fueron pacientes con recidiva tumoral. En todos los casos se evidenció una mejoría clínica. Trece presentaron cambios radiográficos, y 11 respuesta histológica completa. En 6 de 14 pacientes se evidenció una recurrencia local y en 7 se identificó al menos un efecto adverso relacionado con el denosumab (incluyendo una malignización tumoral). A pesar de ser una herramienta útil para el tratamiento del tumor de células gigantes, el uso de denosumab está asociado a mayor tasa de recurrencias locales y no está exento de efectos adversos.

Denosumab como tratamiento neoadyuvante del tumor de células gigantes del hueso. Indicaciones, resultados y efectos adversos / Denosumab as a neoadjuvant treatment for giant cell tumor of bone. Indications, results and side effects

Resumen El tumor de células gigantes óseo es una neoplasia de agresividad local intermedia, que raramente metastatiza. En los últimos años el denosumab, anticuerpo monoclonal humano, surgió como una alternativa de tratamiento para esta enfermedad, al bloquear el comportamiento lítico tumoral. El objetivo de este trabajo fue determinar sus indicaciones y efectos adversos, analizando también los resultados oncológicos, y las tasas de recurrencia local en pacientes con diagnóstico de tumor de células gigantes óseo que recibieron denosumab como tratamiento neoadyuvante. Entre 2010 y 2018 se analizaron 80 pacientes con tumor de células gigantes, de los cuales 14 recibieron denosumab como tratamiento neoadyuvante. El seguimiento mínimo fue 12 meses. En 8 pacientes se trató de un tumor primario, mientras que 6 fueron pacientes con recidiva tumoral. En todos los casos se evidenció una mejoría clínica. Trece presentaron cambios radiográficos, y 11 respuesta histológica completa. En 6 de 14 pacientes se evidenció una recurrencia local y en 7 se identificó al menos un efecto adverso relacionado con el denosumab (incluyendo una malignización tumoral). A pesar de ser una herramienta útil para el tratamiento del tumor de células gigantes, el uso de denosumab está asociado a mayor tasa de recurrencias locales y no está exento de efectos adversos.

Abstract Giant cell tumor of bone is an intermediate, locally aggressive and rarely metastasiz ing, primary bone neoplasia. In recent years denosumab emerged as a treatment alternative for this pathology. The objective of this work was to analyze its indications as well as the clinical outcomes, side effects and local recurrence rates in patients diagnosed with giant cell tumor of bone, who received denosumab as neoadjuvant treatment. Between 2010 and 2018, 80 patients with giant cell tumor were analyzed, of whom 14 received deno sumab as a neoadjuvant treatment. The minimum follow-up was 12 months. In 8 patients it was a primary tumor, while 6 showed tumor recurrence. In all cases, clinical improvement was evident. Thirteen patients presented radiographic changes, and 11 showed complete histological response. A local recurrence was evidenced in 6 of 14 patients, and at least one adverse effect related to denosumab (including tumor malignancy) was identified in 7. Despite being a useful tool for treating giant cell tumor, the use of denosumab is associated with a higher rate of local recurrences and is not free of adverse effects.

Eficacia y seguridad de denosumab en el tratamiento de pacientes con tumor óseo de células gigantes metastásico / Efficacy and safety of denosumab in the treatment of patients with metastatic giant cell tumor of bone

ANTECEDENTES: En cumplimiento del inciso e, sobre nuestras funciones como UFETS, que dice: Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición, realizamos esta revisión rápida sobre el uso de Denosumab en pacientes con Tumor óseo de células gigantes (TOCG) metastásico. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Pregunta Clínica: En pacientes con tumor óseo de células gigantes metastásico ¿Cuál es la eficacia y seguridad del denosumab? Recolecciòn de los Manuscritos a Revisar: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos) No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. Fuentes de información: De acceso libre o Bases de datos: Pubmed y Cochrane Fecha de búsqueda: Desde el inicio de los tiempos hasta la actualidad. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)29 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: El panel discutió el informe de ETS elaborado por IETSI con respecto al uso de denosumab y se agregó también que si bien fue elaborado en el 2016 según el documento Memorandum Circular N° 70 ­ IETSI ­ ESSALUD ­ 2020 la vigencia ha sido extendida hasta el 2021. La evidencia para llegar a sus conclusiones se basó en estudios que incluían a todos los pacientes con TOCG (dentro de ellos algunos casos fueron metastásicos); sin embargo, no se puede establecer exactamente cuántos casos de estos estudios llegar a ser metastásicos ni se ha evidenciado un análisis de subgrupos de por medio. Por otro lado, la conclusión a la que llega el reporte es no favorable con respecto al uso de denosumab en TOCG metastásico y recomienda que en casos específicos los médicos puedan considerar el uso de interferón alfa 2b. CONCLUSIONES: En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) se han reportado entre 93 a 133 casos de cáncer de hueso y cartílago. De ellos se evidencia que entre el 1% al 9% pueden ser tumores óseos de células gigantes metastásico. Ello nos da un total de entre 01 a 05 casos anualmente. Se realizó una búsqueda sistemática y una búsqueda dirigida de la evidencia para evaluar la eficacia y seguridad del uso de denosumab en pacientes con tumor óseo de células gigantes metastásico. Se encontró 08 reportes de casos, 04 guías de práctica clínica y 01 reporte de evaluación de tecnología sanitaria. Con respecto al reporte de ETS, que fue realizada por un organismo nacional se concluyó que ­Por todo lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de denosumab para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes, en pacientes con enfermedad metastásica no tributarios de manejo quirúrgico definitivo. Con respecto a las 03 GPC internacionales, mencionan al tratamiento de denosumab en TOCG irresecable o metastásico; sin embargo, no se establece una diferenciación entre el término - irresecable‖ y - metastásico‖. Por otro lado, en el caso de la GPC institucional se establece como punto de buena práctica - Pacientes con tumor óseo de células gigantes metastásico no son tributarios de uso de denosumab". Con respecto a la evidencia encontrada en los estudios primarios, se ha reportado una respuesta favorable del uso de denosumab en pacientes con TOCG metastásico a pulmón con respecto a reducción de la metástasis a nivel pulmonar, reducción de la masa pulmonar o la reducción o estabilización del tamaño y número de los nódulos pulmonar; sin embargo, como los autores comentan aún son necesarios ECA que permitan evaluar la eficacia y seguridad del medicamento en TOCG metastásico. El medicamento está disponible a nivel nacional y ha sido aprobado tanto por FDA, EMA y DIGEMID para su uso en pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado irresecable. Con respecto al costo, éste oscila en aproximadamente 2 mil soles por costo unitario. Finalmente, en base a la evidencia encontrada tanto a nivel internacional como a nivel nacional el panel establece que la evidencia es insuficiente para poder recomendar el uso de denosumab en TOCG metastásico a nivel institucional. Además, se resalta la necesidad de establecer grupos de investigación que permitan el seguimiento de estos casos o ingresar a estos pacientes en ensayos clínicos que nos permitan dilucidar la eficacia y seguridad de este medicamento.

Eficacia y seguridad de denosumab en el tratamiento de pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado o irresecable / Efficacy and safety of denosumab in the treatment of patients with locally advanced or unresectable giant cell tumor of bone

INTRODUCIÓN: El Tumor Óseo de Células Gigantes (TOCG) es una neoplasia benigna con comportamiento agresivo y recurrente. Presenta una carga de enfermedad importante para los sistemas de salud sobre todo por su predominancia en pacientes jóvenes (20-40 años). En TOCG irresecable tiene como opción terapéutica a denosumab. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que inhibe la formación, la función y la supervivencia de osteosclastos. Su beneficio puede significar: reducir el tumor, convertir en resecable y permite realizar cirugías menos cruentas, además de tener un beneficio clínico (reducción del dolor, funcionalidad del miembro afectado). Es considerado una enfermedad rara o huérfana. En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), durante los años 2013 y 2017, se han reportado 182 casos, con una edad de promedio de 33 años (rango de 13 a 85 años) y una proporción por sexo 1:1. Por este motivo, se realizó una Evaluación de Tecnologías Sanitarias para poder establecer la eficacia, seguridad y el uso de denosumab en el tratamiento de pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado irresecable a nivel institucional. METODOLOGÍA: Con respecto a la evidencia encontrada se ha incluido en nuestro análisis la Evaluación de Tecnologías del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI ­ ESSALUD) la cual realizó una evaluación de denosumab y concluyó en la aprobación de su uso en pacientes con tumor óseo de células gigantes con enfermedad localmente avanzado e irresecable que sigue vigente a la fecha. Además, se analizaron las principales guías de práctica clínica a nivel internacional sobre el manejo de esta enfermedad las cuales concluyen en avalar el uso de denosumab como tratamiento para control de enfermedad en TOCG irresecable; además, la GPC institucional elaborada hace un año que utiliza metodología GRADE establece una recomendación débil a favor sobre el uso de denosumab en TOCG irresecable. En el caso de las revisiones sistemáticas incluidas en esta ETS se ha evidenciado que el denosumab podría ser de utilidad en el manejo de pacientes con tumor óseo de células gigantes; sin embargo, se deben monitorizar los posibles eventos adversos asociadas al medicamento en los estudios primarios como osteonecrosis mandibular, entre otros. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) PREGUNTA CLÍNICA: En pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado o irresecable ¿Cuál es la eficacia y seguridad del denosumab como tratamiento de primera línea? Términos de Búsqueda Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma y año. DISCUSIÓN Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)25 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: El panel discutió lo reportado por el dictamen preliminar realizado por IETSI con respecto al uso de denosumab y se agregó también que si bien fue elaborado en el 2016 según el documento Memorandum Circular N° 70 ­ IETSI ­ ESSALUD ­ 2020 la vigencia de su uso ha sido extendida en EsSalud hasta el 2021. En el tema de la GPC revisadas el panel comentó que son las principales que se utilizan para el manejo de las diferentes enfermedades oncológicas. En el caso de la GPC institucional que fue desarrollada siguiendo la normatividad nacional y con metodología GRADE se estableció una recomendación débil a favor debido a que los estudios incluidos fueron retrospectivos, series de casos y reportes de casos (Con ello se llegó a una certeza de evidencia de "Muy bajo"). Algo similar sucede cuando se analiza el nivel de evidencia en los respectivos sistemas de clasificación de las guías incluidas en la ETS. En el caso de las revisiones sistemáticas incluidas el panel estuvo a favor de lo expuesto y consideró importante que se haya adicionado la revisión de Yayan (2020) para el análisis ya que ésta no formó parte del análisis en la GPC institucional (La GPC fue culminada antes de la publicación de dicho artículo). Otro detalle es que como se menciona en los estudios ninguna de las revisiones sistemáticas incluidas ha encontrado ensayos clínicos aleatorizados y que la mayoría de ellos han trabajado para su análisis ya sea con ensayos clínicos fase II, estudios retrospectivos, series de casos o reportes de casos. Por otro lado, si bien en los metanalisis no se evidenció o reportó asociaciones estadísticamente significativas con respecto a los desenlaces críticos, se pudo evidenciar una asociación con aquellos desenlaces que son considerados importantes tanto para los pacientes como para los profesionales de la salud. Con respecto a estos desenlaces, el panel resaltó la disminución de la tasa de recurrencia a 9% comparado con estudios en donde no se recibió denosumab y estuvieron entre 20% a 40%, la disminución de la tasa de metástasis a 3% que fue inferior a la reportada en pacientes en los cuales no se utiliza este medicamento. Otros desenlaces considerados importantes por el panel y en los cuales se obtuvo resultados positivos fueron la disminución del dolor, la disminución del tamaño y forma del hueso y la tasa de respuesta a nivel patológico. A su vez, es necesario prestar mayor atención al aumento de riesgo con respecto a necrosis mandibular y otros eventos adversos evidenciados en los diferentes estudios. Finalmente, se comentó que en base a la GPC institucional existen aproximadamente 18 pacientes que están siendo tratados con denosumab. Así mismo, se está monitorizando a estos pacientes y a la fecha no se han reportado eventos adversos serios. Esta información servirá para poder incorporar evidencia institucional a la que viene siendo reportada a nivel internacional. CONCLUSIONES: 1) El uso de anticuerpos monoclonales (trastuzumab y rituximab) ha tenido un impacto positivo en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama temprano y avanzado con expresión HER2 y diagnóstico de linfoma no hodgkin CD20+. 2) Trastuzumab subcutáneo cuenta con eficacia y seguridad demostrada en ensayos prospectivos, obteniendo tasa de respuesta, tiempo libre de enfermedad y sobrevida libre de recurrencia similares en comparación con el trastuzumab endovenoso. Representa una alternativa de tratamiento a la aplicación de trastuzumab endovenoso en pacientes con cáncer de mama HER2+. 3) Rituximab subcutáneo cuenta con seguridad y tolerancia demostrada, obteniendo resultados de tasa de respuesta similares con respecto a la aplicación endovenosa del rituximab en pacientes con linfoma no hodgkin CD20+. 4) Aunque su uso aun es relativamente limitado, las evaluaciones fármaco económicas muestran al trastuzumab subcutáneo como una alternativa con un costo similar a su presentación endovenosa. 5) La aplicación del trastuzumab subcutáneo y del rituximab subcutáneo amerita un considerable menor tiempo que por vía endovenosa, especialmente del rituximab, lo cual disminuiría el riesgo de exposición a infección por covid-19. 6) Concluimos que el trastuzumab subcutáneo y el rituximab subcutáneo, son alternativas de terapia en pacientes con cáncer de mama temprano/avanzado HER2+ y linfoma no hodgkin CD20+ DCBG y folicular. CONCLUSIONES: En el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) se han reportado entre 93 a 133 casos de cáncer de hueso y cartílago. De ellos, en promedio se han venido reportando entre 30 a 50 casos nuevos de tumor óseo de células gigantes que a la fecha podrían llegar a 200 pacientes. Además, se reporta que aproximadamente 18 casos han cumplido con los criterios internacionales e institucionales para recibir tratamiento con denosumab. - Se ha realizado una búsqueda sistemática y una búsqueda dirigida de la evidencia para evaluar la eficacia y seguridad del uso de denosumab en pacientes con tumor óseo de células gigantes irresecable en la cual se encontró 03 revisiones sistemáticas, 04 guías de práctica clínica y 01 reporte de evaluación de tecnología sanitaria. Se cuenta con una ETS que fue realizada por un organismo nacional que aprobó el uso de denosumab en pacientes con enfermedad localmente avanzada e irresecable con un periodo de vigencia que se ha prorrogado hasta la actualidad. Con respecto a las 04 guías de práctica clínica encontradas (NCCN, ESMO, INEN, GEIS), todas estuvieron de acuerdo en el uso de denosumab como tratamiento de control de la enfermedad en TOCG irresecable. En el caso de 03 revisiones sistemáticas incluidas en el análisis, en base a estudios retrospectivos, series de casos, reportes de casos o estudios de fase II, concluyen que el uso de denosumab podría tener utilidad en pacientes con TOCG irresecable. - El medicamento está disponible a nivel nacional y ha sido aprobado tanto por FDA, EMA y DIGEMID para su uso en pacientes con tumor óseo de células gigantes. Con respecto al costo, éste oscila en aproximadamente 2 mil soles por costo unitario. - Finalmente, en base a la evidencia encontrada tanto a nivel internacional como a nivel nacional el panel aprueba el uso de denosumab en pacientes con tumor óseo de células gigantes localmente avanzado irresecable. Sin embargo, al no encontrar aún una evidencia que permita conclusiones en base a desenlaces críticos, es necesario que la decisión sea reevaluada en 01 año y que incluya la data institucional que vaya recolectándose con respecto a su uso en los pacientes tratados en INEN.

Respuesta completa y prolongada al tratameinto con pamidronato en metástasis pulmonares de un tumor de células gigantes óseo / Complete and prolonged response to treatment with pamidronate in lung metastases from a giant cell tumor of the bone

A pesar de ser considerado benigno, el tumor de células gigantes (TCG) de hueso con baja frecuencia puede presentar metástasis (MTS) a distancia, mayormente pulmonares. El curso clínico de las MTS, aunque habitualmente indolente, es muy variable. Se comunicaron tanto muertes por progresión de MTS, como su regresión sin mediar tratamiento alguno. Los marcadores pronósticos moleculares están aún en desarrollo. El manejo terapéutico de las MTS pulmonares es controversial. Las principales modalidades de tratamiento fueron tradicionalmente la cirugía, la quimioterapia y observación. En la última década los bifosfonatos (BF) y el denosumab, fueron empleados con éxito en el tratamiento adyuvante y neoadyuvante, pero la efectividad de estos fármacos, especialmente los BF, en pacientes con MTS está estudiada en menor medida. Presentamos un caso de MTS pulmonares múltiples histológicamente verificadas de TCG con respuesta completa al tratamiento con pamidronato que continúa a los 7 años de seguimiento (AU)

Although it is considered benign, on rare occasions giant cell tumor (GCT) of bone may present systemic dissemination, predominantly to the lung. The clinical course of metastasis (MTS), while usually indolent, is unpredictable. Both, deaths from progressive lung MTS and regressions without any treatment were reported. Molecular prognostic biomarkers are under development yet. The management of GCT is controversial. Surgical removal, chemotherapy and observation were traditionally the treatment modalities of choice. In the last decade biphosphonates and denosumab were successfully used in the adjuvant and neoadjuvant/unresectable setting. Nonetheless, the effectiveness of these drugs in metastatic disease is less studied. We submit a case report of complete response of multiple histopathologically confirmed unresectable lung MTS of TCG to the treatment with pamidronate with total follow-up length of 7 years (AU)

Seguridad y eficacia del uso de denosumab para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes, en pacientes con enfermedad metastásica / Safety and efficacy of the use of denosumab for the treatment of giant cell bone tumor in patients with metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente documento expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de denosumab para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes (TOCG), en pacientes con enfermedad metastásica. En la actualidad, existe el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 063-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2016, en el cual se evaluó la evidencia en relación al uso de denosumab como tratamiento para tumor óseo de células gigantes (TOCG) en pacientes con enfermedad localmente avanzada e irresecable. En dicho dictamen se definió irresecabilidad como toda enfermedad no tributaria de cirugía radical (e.g., amputación) por tamaño tumoral, localización, contraindicación quirúrgica, o decisión del paciente. Así, los desenlaces de eficacia de principal interés de dicho dictamen, y para los cuales se realizó la evaluación, fueron la calidad de vida (definida como consecuencia de lograrse la cirugía conservadora de miembro) y la respuesta objetiva (i.e., reducción del tumor). Luego de evaluar la evidencia disponible hasta ese momento, en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 063-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2016 se decide aprobar el uso de denosumab para dicho contexto. Por otro lado, se estima que alrededor del 5 % de los casos de TOCG agresivos y recurrentes suelen hacer metástasis hacia los pulmones, de los cuales del 1 al 3 % llegan a convertirse en tumores más agresivos. Así, surge la necesidad de evaluar el uso de denosumab en el contexto de enfermedad metastásica no tributaria a cirugía, en el cual, el principal objetivo de tratamiento es lograr un beneficio en términos de sobrevida global y calidad de vida para el paciente. Por tanto, el objetivo del presente dictamen fue evaluar la evidencia científica publicada hasta setiembre del 2017 con respecto al uso de denosumab para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes, en pacientes con enfermedad metastásica no tributarios de manejo quirúrgico. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Denosumab (Prolia, Xgeva) es un anticuerpo monoclonal totalmente humano, el cual se une específicamente al ligando del receptor activador para el factor nuclear kappa (RANKL, por sus siglas en inglés). El hueso está formado principalmente por dos tipos de células: los osteoblastos, los cuales se encargan de la formación y mineralización de la masa ósea y los osteoclastos, los cuales se encargar de la absorción de la masa ósea; a su vez dichos osteoclastos provienen de un proceso mediado por los osteoblastos (3) . RANKL es un mediador clave en la biología de los osteoclastos y se encuentra altamente expresado en las células estromales en el tumor óseo de células gigantes (4) . Por otro lado, las células gigantes (tipo osteoclastos) y sus precursores expresan los receptores RANK. Por lo tanto, denosumab al unirse a RANKL bloquea su unión con los receptores RANK, inhibiendo así el reclutamiento de las células gigantes de tipo osteoclasto, y finalmente evitando la destrucción del hueso (4). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de denosumab para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes, en pacientes con enfermedad metastásica no tributarios de manejo quirúrgico definitivo. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: A la fecha, no existen ensayos clínicos que provean de evidencia directa en relación a la pregunta PICO de interés del presente dictamen. Luego de realizar una búsqueda actualizada y considerar los criterios de selección de la evidencia de acorde a las características de la pregunta PICO, se observó que a la fecha no existe nueva evidencia más allá de la identificada previamente en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 063-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2016, la cual se incluye en el presente dictamen a modo de evidencia indirecta. En relación a los desenlaces de eficacia de interés del presente dictamen, la evidencia indirecta incluida solo considera respuesta objetiva y tiempo hasta la progresión (considerado para fines de este dictamen como un proxy de sobrevida libre de progresión sin incluir muertes). Asimismo, también se evaluaron los eventos adversos. Sin embargo, los desenlaces de mayor relevancia para el paciente y de especial importancia en el contexto de enfermedad metastásica no tributaria de manejo quirúrgico, como son la sobrevida global y la calidad de vida, no fueron evaluados en dicha evidencia indirecta. Además, no queda claro si la respuesta objetiva observada y el tiempo hasta la progresión en una población que no encaja de manera precisa en la población de interés del presente dictamen, se traducen a un beneficio para el paciente en el contexto de enfermedad metastásica, más aún al no existir una evaluación de la calidad de vida. Así, se considera que los desenlaces de eficacia evaluados no brindan evidencia suficiente para sustentar el uso de denosumab en el contexto de enfermedad metastásica no tributaria de manejo quirúrgico. Adicionalmente, la guía de práctica clínica de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) menciona dentro de sus alternativas de tratamiento para el TOCG metastásico irresecable (no tributaria de manejo quirúrgico), el uso de interferón alfa 2b, el cual se encuentra dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. Esta alternativa de tratamiento esta gradada con la misma categoría de nivel de evidencia que denosumab, con lo cual se recomienda a los médicos valorar su posible uso para la población de interés del presente dictamen. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de denosumab para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes, en pacientes con enfermedad metastásica no tributarios de manejo quirúrgico.

Eficacia y seguridad de denosumab para el tratamiento de tumor óseo de células gigantes, en pacientes con enfermedad localmente avanzada e irresecable / Efficacy and safety of denosumab for the treatment of giant cell bone tumor in patients with locally advanced and unresectable disease

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación de eficacia y seguridad del uso de denosumab en el manejo de pacientes con tumor óseo de células gigantes con enfermedad localizada \r\nno metastásica. Aspectos Generales: El tumor óseo de células gigantes (TOCG) es considerado un tumor benigno. Sin embargo, este tipo de tumor puede ser agresivo y localmente recurrente hasta en el 50% de los casos. Asimismo, el 5% de las veces este tipo de tumor hace metástasis hacia los pulmones, transformándose en un tumor altamente maligno en 1 a 3% de los casos. Tecnología Sanitaria de Interés: Denosumab (Prolia, Xgeva) es un anticuerpo monoclonal totalmente humano, el cual se une específicamente al ligando del receptor activador para el factor nuclear kappa (RANKL, por sus siglas en inglés). El hueso está formado principalmente por dos tipos de células: los osteoblastos, los cuales se encargan de la formación y mineralización regulando la masa ósea y los osteoclastos, los cuales se encargar de la absorción de la masa ósea; a su vez dichos osteoclastos provienen de un proceso mediado por los osteoblasto. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de \r\ndenosumab para el tratamiento de tumor ósea de células gigantes con enfermedad localmente avanzada e irresecable. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), \r\nevaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency forDrugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Sinop´sis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta agosto 2016 para el sustento del uso de denosumab en el tratamiento de tumor ósea de células gigantes con enfermedad localmente avanzada e irresecable. Se presenta la evidencia \r\ndisponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión (i.e., GP, ETS, RS y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente documento evaluó la evidencia científica publicada hasta agosto \r\ndel 2016 para el uso de denosumab en el tratamiento de tumor óseo de células gigantes (TOCG), en pacientes con enfermedad localizada e irresecable. En la actualidad el petitorio farmacológico de EsSalud cuenta con bifosfonatos el cual es mencionado como alternativa de tratamiento en algunas revisiones sobre TOCG. Sin embargo, los bisfosfonatos no se mencionan dentro de las guías de práctica clínica internacionales revisadas y hasta la fecha no existe evidencia sólida de que dicho tratamiento haya probado un beneficio clínico en pacientes con TOCG. Los resultados presentados en los tres ensayos de fase II, parecen promisorios y la proporción de eventos adversos serios es relativamente baja. Asimismo, la \r\nincidencia de TOCG dentro del sistema de EsSalud es de alrededor de 10 pacientes por año, lo que supone un costo anual de tratamiento de aproximadamente 127,459.20 soles. El Instituto de evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) decide aprobar el uso de denosumab para el tratamiento \r\nde tumor óseo de células gigantes (TOCG), en pacientes con enfermedad localizada e irresecable. El periodo de vigencia de este dictamen es de un año y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de os pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que \r\npueda surgir en el tiempo. Asimismo, debido a la alta incertidumbre del efecto de este medicamento, es estrictamente necesario un monitoreo cercano para evaluar la respuesta al tratamiento y detectar eventos tóxicos asociados.

A High-grade Sarcoma Arising in a Patient With Recurrent Benign Giant Cell Tumor of the Proximal Tibia While Receiving Treatment With Denosumab.

BACKGROUND: A giant cell tumor of bone is a primary benign but locally aggressive neoplasm. Malignant transformation in a histologically typical giant cell tumor of bone, without radiotherapy exposure, is an uncommon event, occurring in less than 1% of giant cell tumors of bone. Although surgery is the standard initial treatment, denosumab, a monoclonal antibody drug that inhibits receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL), has shown considerable activity regarding disease and control of symptoms in patients with recurrence, unresectable, and metastatic giant cell tumors of bone. CASE DESCRIPTION: We report the case of a 20-year-old woman with a recurrent benign, giant cell tumor of bone, who had a bone sarcoma develop while receiving denosumab treatment. LITERATURE REVIEW: To our knowledge, there have been no reports of infection or malignancy with low-dose denosumab administration for osteoporosis. However, while there are relatively few reported side effects, the safety of denosumab and adverse events seen with higher doses, as used in treatment of giant cell tumors of bone are not well defined. CLINICAL RELEVANCE: Denosumab has become a valuable adjunct for treatment of recurrent or unresectable giant cell tumor of bone. It is not clear if our patient's malignant transformation of a giant cell tumor of bone while receiving denosumab treatment was caused by denosumab, but it is important to be aware of the possibility if more cases occur. Future studies should focus on the safety of high-dose denosumab administration in patients with a benign unresectable giant cell tumor of bone.