Neuropatía motora multifocal: ¿cómo diagnosticar un caballo de Troya? / Multifocal motor neuropathy: how to diagnose a trojan horse?

Introducción: La neuropatía motora multifocal con bloqueos de la conducción (NMMBC) es una enfermedad crónica inmunomediada, con un compromiso exclusivo de los nervios motores. Es importante diferenciarla de otras enfermedades que cursan con afectación motora, debido a que ésta es una enfermedad tratable. Cuadro clínico: Paciente varón de 56 años, con compromiso motor progresivo en el miembro superior del lado derecho desde el año 2016. El examen neurofisiológico demostró la presencia de múltiples bloqueos de la conducción nerviosa. Los anticuerpos antigangliósidos fueron negativos. Se indicó tratamiento con inmunoglobulina endovenosa en varios ciclos, con mejoría progresiva del cuadro. Discusión: Se discute el plan diagnóstico clínico y electrofisiológico, los diagnósticos diferenciales, las hipótesis fisiopatológicas y el tratamiento de esta enfermedad de rara ocurrencia

Introduction: Multifocal motor neuropathy with conduction blocks (NMMBC) is a chronic immunemediated disease that exclusively involves the motor nerves. It is important to differentiate it from other diseases that present with motor involvement, because this is a treatable disease. Clinical picture: A 56-year-old male patient, with progressive motor involvement in the right upper limb since 2016. A neurophysiological examination revealed multiple nerve conduction blocks. Antiganglioside antibodies were negative. Treatment with intravenous immunoglobulin was indicated for several cycles with progressive improvement of the condition. Discussion: Clinical and electrophysiological diagnostic plans, differential diagnoses, pathophysiological hypotheses, and treatment of this rare disease are discussed

Inmunoglobulina endovenosa vs. plasmaféresis para el tratamiento del Sd. Guillain-Barré relacionado a infección por Zika en población clave / Intravenous immunoglobulin vs. plasmapheresis for the treatment of Sd. Guillain-Barré related to Zika infection in the key population

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud de la Estrategia sanitaria nacional de prevención y control de enfermedades metaxénicas y otras transmitidas por vectores. a. Cuadro clínico: El Síndrome de Guillain-Barré (SGB) es un trastorno autoinmune poco frecuente en el que el propio sistema inmunitario de una persona ataca a los nervios periféricos. Aproximadamente dos tercios de personas con SGB presentan una infección respiratoria o entérica previa entre 2 y 4 semanas antes del inicio de los síntomas. Mientras que en el año 2016, se estableció una relación causal entre virus del Zika (ZIKV) y el desarrollo del SGB. La inmunoterapia por administración de inmunoglobulina intravenosa (IgIV) y la plasmaféresis (PE) son dos tratamientos que han sido usados para el tratamiento del SGB relacionado a infección previa por ZIKV, habiéndose extrapolado esta práctica de la experiencia al tratar el SGB no relacionado a ZIKV. b. Tecnología sanitária: Existen varios medicamentos aprobados contra el SGB como la IgIV. IgIV fue aprobada para la indicación del SGB en Europa en el 2006 por la European Medicines Agency (EMA), en los Estados Unidos en el 2008 por la United States Food and Drug Administration (FDA), y en el Perú en 2016 por la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), aunque en este último caso sólo para la inmunoglobulina humana normal 5% inyectable para la indicación del SGB agudo. El uso de la PE, por otro lado, para el tratamiento del SGB fue descrito por primera vez entre el 1978 y 1981. OBJETIVO El objetivo del presente documento es evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión del uso de la IgIV y PE en el tratamiento del SGB relacionado a infección por Zika en adultos, gestantes y niños. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de infectología, y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se seleccionaron una RS, una ECA, 4 evaluaciones económicas, y un estudio observacional. Se identificaron 8 guías de práctica clínica y una ETS. Lin et al. publicaron una revisión sistemática para comparar la eficacia de varios tratamientos para el SGB en octubre de 2021. Se incluyeron ECAs y ensayos clínicos no aleatorizados con adultos y niños con SGB de todos los grados de severidad (28 estudios; n=2474). El análisis indicó que la IgIV y la PE eran ambas eficaces para el tratamiento del SGB y, aunque la IgIV fue el tratamiento más efectivo, no hubo una diferencia significativa comparado con la PE (diferencia de medias [DM] = 0,073; IC95% ­ 0,26 ­ 0,41. El uso de distintas dosis de PE o IgIV, y la combinación de PE y IgIV, no demostraron tener un beneficio significativo ante el tratamiento estándar de PE (4-5 sesiones) o de IgIV (0,4-0,5g/kg/día por 4-5 días). Se encontró además otro ECA no incluido en la RS anterior (n=41, edad promedia=37.4 ± 9.2 años), publicada en 2014 que encontró que el tiempo de hospitalización era significativamente menor en los pacientes tratados con IgIV (p=0,03), además de poder ser retirados de la ventilación mecánica antes (p=0.01) y tener un tiempo hasta el inicio de la recuperación motora menor (p=0.04) comparado con pacientes tratados con PE. Un estudio observacional publicado en los Estados Unidos en 2020 coincide con el ECA anterior y encontró que los pacientes tratados con PE tenían un tiempo de hospitalización mayor (PE = 17,78 días vs. IgIV = 10,24 días), unos costos totales mayores (PE: US$149 143 vs. IgIV: US$103 223), y una tasa de mortalidad mayor (PE = 3,8% vs. IgIV = 1,4%; OR = 2,78) comparado con los pacientes tratados con IgIV. Existen varias GPC para el diagnóstico y tratamiento del SGB. La más reciente se publicó en Argentina en octubre de 2021 y indica que la IgIV (0,4g/kg/día durante 5 días) y la PE (200-250ml/kg en 5 sesiones) son tratamientos igualmente eficaces para el SGB. La guía indica que ambos tratamientos conllevan riesgos comparables a eventos adversos, aunque la PE tiene más probabilidades de interrumpirse que la IgIV. Debido a esto, y dado que la IgIV también es más fácil de administrar y, en general, tiene una mayor disponibilidad que la plasmaféresis, suele ser el tratamiento de elección. La guía también indica que aunque la evidencia en embarazadas y niños es limitada, no existen contraindicaciones de estos tratamientos en estos grupos. Sin embargo, dado que la PE requiere consideraciones y seguimiento adicionales, y como la PE solo está disponible en centros con experiencia. en su uso y parece producir mayor malestar y mayores tasas de complicaciones que la IgIV en niños, se tiende a preferir el uso de IgIV en estos grupos. Estas recomendaciones coinciden con las descritas en la guía de práctica clínica para el SGB en niños y adolescentes desarrollada por expertos en Alemania, publicada en enero de 2020. Adicionalmente, esta guía indica que en caso de contraindicaciones a la IgIV en niños y adolescentes con SGB severo, o si el tratamiento con IgIV es ineficaz, se recomienda el uso de PE, aunque no se recomienda el inicio de la PE en las 2 semanas precedentes al tratamiento con IgIV. Se encontraron otras 4 GPC internacionales: guía publicada en 2021 en Brasil por la CONITEC (por sus siglas en portugués Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS), guía internacional publicada en 2016 por la Organización Mundial de la Salud (OMS), guía europea publicada en 2008 por la EFNS (por sus siglas en inglés European Federation of the Neurological Societies), y guía publicada en 2003 en los Estados Unidos por la AAN (por sus siglas en inglés American Academy of Neurology). Todas estas guías coinciden con las recomendaciones descritas anteriormente. Cabe recalcar que la guía publicada por la OMS es la única en la que se encontró recomendaciones para el diagnóstico y manejo del SGB relacionado específicamente a infección previa por ZIKV. En este contexto, y después de recomendar el uso de IgIV y la PE debido a su misma eficacia, la OMS recomendó lo siguiente: 1) la selección del tratamiento debe basarse en la disponibilidad, costo y viabilidad de la administración, 2) se requiere entrenamiento en la administración apropiada de ambos tratamientos, y 3) antes de la administración de IgIV debe realizarse un muestreo de sangre para el ZIKV y otros flavivirus. También se encontraron dos GPC recientes para SGB peruanas: la primera publicada en 2018 por la oficina de calidad y el servicio de Neurocirugía del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas (INCN) del Ministerio de Salud (MINSA), y la segunda publicada en 2019 por el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Ambas guías coinciden con las recomendaciones en las guías anteriores. Se seleccionó un estudio de minimización de costos entre el uso de la IgIV vs. PE en pacientes con SGB realizado en Colombia y publicado en 2016. El estudio encontró una diferencia significativa (p=0,002) en el costo total de la atención de los pacientes tratados con IgIV (9,976 US$) comparado con PE (23,354 US$). El costo de la atención de los pacientes tratados con PE se vio afectado por el alto costo en cuanto a complicaciones y mayor estancia hospitalaria en este grupo, ya que no se encontraron diferencias significativas en el costo del procedimiento. Por otro lado, un estudio de minimización de costos en Brasil concluyó que los costos directos estimados para el tratamiento con IgIV eran significativamente mayores al tratamiento con PE. Sin embargo, este estudio solamente incluyó los costos directos del tratamiento con IgIV o PE, y excluyó costos indirectos como aquellos relacionados con complicaciones del tratamento. CONCLUSIONES: La evidencia con respeto al tratamiento del SGB con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) o plasmaféresis (PE) en adultos es abundante y se basa en ensayos clínicos aleatorizados y noaleatorizados. No hay evidencia que el tratamiento del SGB relacionado a infección previa por Zika debe ser distinto al tratamiento estándar del SGB. Una RS analizando ECAs publicados indicó que ambos tratamientos son igual de eficaces para el tratamiento del SGB, y que el uso de distintas dosis o combinación de tratamientos no demostraron tener un beneficio significativo ante el tratamiento estándar de PE o de IgIV. Por otro lado, estudios observacionales indican que las complicaciones y el tiempo de hospitalización en pacientes tratados con PE son mayores, lo que también afecta a los costos totales del paciente, siendo mayores en pacientes tratados con PE comparado con aquellos tratados con IgIV, a pesar de que los costos directos del medicamento y sanitarios sean menores para el tratamiento con PE. Debido a esto, la mayoría de las GPC nacionales e internacionales recomiendan el tratamiento del SGB con IgIV o PE de acuerdo a la disponibilidad, costo, viabilidad de la administración y ausencia de contraindicaciones a los tratamentos. La evidencia con respeto al tratamiento del SGB con IgIV o PE en embarazadas y niños es limitada, aunque no hay evidencia actual de contraindicaciones de estos tratamientos en estos grupos. A pesar de ello, por su mayor facilidad de administración y tolerancia, tiende a haber una preferencia para el uso de IgIV en embarazadas y niños.

Gammaglobulina subcutánea: Revisión sistemática / Subcutaneous gamma globulin: A systematic review

Las inmunodeficiencias primarias constituyen enfermedades determinadas genéticamente, caracterizadas por la alteración cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunitaria. Algunas de ellas se caracterizan por una alteración en la producción de anticuerpos, por lo que algunos pacientes se benefician con la administración supletoria de gammaglobulina, la cual se administra mayormente por vía endovenosa, siendo la vía subcutánea una alternativa terapéutica. La siguiente revisión sistemática tiene por objetivo determinar si la gammaglobulina subcutánea tiene alguna ventaja frente al clásico uso de gammaglobulina endovenosa, en pacientes pediátricos con inmunodeficiencias primarias, revisando la bibliografía disponible hasta la actualidad (AU)

Primary immunodeficiencies are genetically determined diseases characterized by the quantitative and/or functional alteration of different mechanisms involved in the immune response. Some of these diseases are characterized by an alteration in the antibody production and therefore some patients benefit from the supplementary administration of gamma globulin, which is mostly administered intravenously, with the subcutaneous route being a therapeutic alternative. The following systematic literature review aims to determine whether subcutaneous gamma globulin has any advantage over the classic use of intravenous gamma globulin in pediatric patients with primary immunodeficiencies (AU)

Évaluation d'HyQviaMC (immunoglobulines humaines normales à 10 % et hyaluronidase): Déficit immunitaire primaire et secondaire / HyQvia™ Assessment (10% Human Normal Immunoglobulins and Hyaluronidase): Primary and Secondary Immunodeficiency

MANDAT: À la demande du fabricant Takeda Canada Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit HyQviaMC, une combinaison d'immunoglobulines normales humaines à 10 % et d'hyaluronidase, qui s'administre par voie sous-cutanée (s.c.). Ce produit est indiqué pour le traitement substitutif du déficit immunitaire humoral primaire (DIP) et du déficit immunitaire humoral secondaire (DIS) chez les adultes. Il s'agit de la première évaluation de cette préparation d'immunoglobulines. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et l'efficience d'HyQviaMC. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts sont également présentées. BESOIN DE SANTÉ: Idéalement, les traitements du DIP et du DIS devraient offrir une protection contre les infections comparable à la normale. Sont également souhaitables des traitements qui préviennent davantage les risques d'infection par rapport aux thérapies prophylactiques actuelles et qui favorisent l'atténuation des contraintes liées aux perfusions répétées d'immunoglobulines intraveineuses (i.v.) ou s.c. L'approvisionnement et la disponibilité des immunoglobulines de remplacement sont précaires. De plus, la demande ne cessant d'augmenter au Québec, il apparaît important de sécuriser plusieurs sources d'immunoglobulines. Actuellement, 8 produits sont inscrits sur la Liste des produits du système du sang du Québec, dont 3 s'administrent par voie s.c. RÉSULTATS: Efficacité: Les études pivot, de prolongation et en contexte réel de soins montrent que le taux annuel d'infections bactériennes aiguës sévères était inférieur à la valeur seuil de 1 chez les patients atteints de DIP ou de DIS traités avec HyQviaMC. Le taux annuel d'infection global variait de 0,88 à 2,99 selon les études. Ces résultats sont comparables à ceux des autres préparations d'immunoglobulines actuellement disponibles au Québec. La qualité des études considérées varie de faible à modérée. La force de la preuve est faible. Innocuité: Des événements indésirables faibles à sévères ont été observés au cours des études pivot et de prolongation, dont des cas de thrombose jugés non liés au traitement. L'absence de conséquences cliniques liées aux anticorps anti-hyaluronidase ainsi que l'usage historique d'HyQviaMC en Europe et aux États-Unis semblent indiquer qu'il ne serait pas nécessaire de surveiller le taux d'anticorps contre l'hyaluronidase chez les patients traités avec HyQviaMC. La qualité méthodologique des études considérées varie de faible à modérée. La force de la preuve est très faible. Qualité de vie: La voie d'administration des immunoglobulines i.v. et s.c. ne semblait pas avoir un effet important sur la qualité de vie liée à la santé. La qualité méthodologique de l'étude considérée est modérée. La force de la preuve est modérée. Perspective des experts: Malgré la faible qualité des études, les experts consultés jugent l'efficacité d'HyQviaMC à prévenir les infections et son profil d'innocuité comparables à ceux des immunoglobulines présentement disponibles. Selon les experts, l'effet d'HyQviaMC sur la qualité de vie des patients est comparable à celui des autres préparations d'immunoglobulines. Perspective des patients: Le traitement de remplacement des immunoglobulines par perfusion i.v. (IgIV) ou par injection s.c. (IgSC) est vécu comme un fardeau par de nombreux patients. Certains patients aimeraient bénéficier d'une thérapie comme HyQviaMC, qui peut être administrée à domicile tout en offrant la même fréquence d'administration que les IgIV. Aspect organisationnel: L'administration d'HyQviaMC requiert que les patients soient adéquatement formés. Les experts soulignent que l'utilisation d'HyQviaMC requiert un niveau d'habileté plus élevé que celui exigé pour l'administration d'une IgSC conventionnelle. Un programme de soutien aux patients est offert par le fabricant. Néanmoins, selon les experts, il serait utile d'élaborer un protocole pour les soins à domicile des centres locaux de services communautaires (CLSC). ANALYSES ÉCONOMIQUES: Analyse d'efficience: Au prix soumis par le fabricant, le traitement par HyQviaMC est une option thérapeutique moins efficiente que les autres immunoglobulines actuellement distribuées au Québec. Analyse d'impact budgétaire: L'ajout d'HyQviaMC à la Liste des produits du système du sang du Québec pourrait entraîner une augmentation des dépenses estimée à 11 M$ pour les trois prochaines années.

Anti-SARS-CoV-2 equine F (Ab')2 immunoglobulin as a possible therapy for COVID-19.

The new outbreak of coronavirus disease 2019 (COVID-19) has infected and caused the death of millions of people worldwide. Intensive efforts are underway around the world to establish effective treatments. Immunoglobulin from immunized animals or plasma from convalescent patients might constitute a specific treatment to guarantee the neutralization of the virus in the early stages of infection, especially in patients with risk factors and a high probability of progressing to severe disease. Worldwide, a few clinical trials using anti-SARS-CoV-2 immunoglobulins from horses immunized with the entire spike protein or fragments of it in the treatment of patients with COVID-19 are underway. Here, we describe the development of an anti-SARS-CoV-2 equine F(ab')2 immunoglobulin using a newly developed SARS-CoV-2 viral antigen that was purified and inactivated by radiation. Cell-based and preclinical assays showed that the F(ab')2 immunoglobulin successfully neutralizes the virus, is safe in animal models, and reduces the severity of the disease in a hamster model of SARS-CoV-2 infection and disease.

Medicamento de Sinopharm basado en inmunoglobulina humana contra la COVID-19 / Sinopharm drug based on human immunoglobulin against COVID-19

ANTECEDENTES: El presente informe se efectúa a solicitud de la jefatura institucional del INS, que solicita opinión sobre el medicamento de Sinopharm basado en inmunoglobulina humana contra la COVID-19. El objetivo del presente informe es brindar la evidencia disponible sobre el medicamento de Sinopharm basado en inmunoglobulina humana contra la COVID-19. METODOS: Formulación de la pregunta PICO: ¿Cuál es la eficacia y seguridad del medicamento de Sinopharm basado en inmunoglobulina humana contra la COVID-19? Búsqueda y selección de la literatura científica: Se efectuó una búsqueda electrónica de las bases de datos MEDLINE/PubMed, Cochrane Library, Scopus y Embase sobre las ECA publicados sobre el medicamento de Sinopharm (o su subsidiaria China Natinal Biotech Group) basado en inmunoglobulina humana contra la COVID-19, con fecha límite 1 de diciembre de 2021. Asimismo, se buscó información en páginas web como Clinical Trials (https://clinicaltrials.gov/) y Chinese Clinical Trial Registry (https://www.chictr.org.cn/abouten.aspx). La búsqueda fue limitada a documentos desarrollados en idioma español o inglés. Resultados: - La búsqueda en las bases de datos mencionadas no presentó resultados sobre ECA sobre medicamentos elaborados por Sinopharm basados en inmunoglobulina humana. Evidencia disponible respecto el medicamento elaborado por Sinopharm basado en inmunoglobulina humana: No se ha encontrado evidencia sobre el medicamento elaborado por Sinopharm o su subsidiaria (China Nationa Biotech Group) basado en inmunoglobulina humana. Algunos ensayos clínicos muestran efectos terapéuticos de inmunoglobulina intravenosa sobre la mortalidad en pacientes con COVID-19 severo (1). Sin embargo, las revisiones sistemáticas indican que la evidencia disponible es de baja calidad y el tratamiento con inmunoglobulinas debe ser usado con precaución (2). CONCLUSIONES: Según los datos disponibles en la búsqueda electrónica, no se encontró evidencia sobre el medicamento elaborado por Sinopharm basados en inmunoglobulina humana. La evidencia disponible sobre terapias con inmunoglobulinas humanas es de baja calidad y debería ser usada con precaución.

Hibridación de anticuerpos en la Covid-19 / Antibody hybridization in Covid-19

Introducción: El nuevo coronavirus tiene material genético. Esto permite a un receptor transformarse en el sitio de acción polibásica y es capaz de infectar a través de múltiples receptores de entrada y resaltar a las proteínas de tipo espiga (S). La proteína 'espiga' es una proteína de fusión viral de la Covid-19, es por ello que en la búsqueda terapéutica se establece las siguientes preguntas, ¿la hibridación de anticuerpos logrará ganar la guerra contra la pandemia de la Covid-19?; o ¿el plasma rico en anticuerpos puede mantener a las personas fuera de las unidades de cuidados intensivos? Estas preguntas radican en que los estudios actuales no establecen la verdadera utilidad de la terapia inmunológica. Objetivo: Presentar la utilidad de anticuerpos híbridos ante la actual pandemia de la Covid-19 y otros coronavirus. Métodos: Se desarrolló una revisión bibliográfica a partir de la evidencia existente acerca del panorama de la proteómica en el estudio del sistema inmune para combatir infecciones. Se utilizó un margen de tiempo entre el año 1999 al 2020. Se seleccionaron un total de 37 documentos que cumplen con los protocolos de inclusión en idioma inglés o español; en la búsqueda se utilizaron términos MeSH. Se escogieron estudios de orden observacional o analíticos; de carácter experimental, reporte de casos que dataran aspectos bioquímicos, biológicos, patológicos y clínicos del sistema inmune como blanco terapéutico ante la pandemia actual. El análisis documental fue realizado por el Grupo de Investigación en Salud de la Universidad del Cauca-Popayán, con apoyo y dirección de la Universidad de Houston, Texas (EEUU), con el apoyo de profesorado del Programa de Investigación Humana de la NASA. Resultados: La respuesta positiva para controlar esta pandemia está basada en los cuidados preventivos y en las posibles terapias innovadoras ante los nuevos coronavirus que logren transmitirse de animales a humanos. Se resalta el posible uso de anticuerpos de dominio único híbridos para frenar infecciones víricas nuevas. Conclusiones: Se resalta el posible uso de anticuerpos de dominio único híbridos para frenar infecciones víricas nuevas(AU)

Introduction: The new coronavirus has genetic material. This allows a receptor to transform into the polybasic site of action and it is capable of infecting through multiple entry receptors and highlighting spike-like (S) proteins. The spike protein is a viral fusion protein of Covid-19, which is why in the therapeutic search the following questions are established, will antibody hybridization succeed in winning the war against the Covid-19 pandemic? Or can antibody-rich plasma keep people out of intensive care units? These questions are that current studies do not establish the true utility of immune therapy. Objective: To settle the usefulness of hybrid antibodies to the current Covid-19 pandemic and other coronaviruses. Methods: A bibliographic review was developed from the existing evidence about the panorama of proteomics in the study of the immune system to fight infections. A time frame was used between 1999 and 2020. A total of 37 documents, in English or Spanish, that comply with the inclusion protocols were selected; MeSH terms were used in the search. Observational or analytical studies were chosen; experimental, case report dating biochemical, biological, pathological and clinical aspects of the immune system as a therapeutic target in the current pandemic. The documentary analysis was carried out by the Health Research Group of the Universidad del Cauca-Popayán, with the support and direction of the University of Houston, Texas (USA), with the support of faculty from NASA Human Research Program. Results: The positive response to control this pandemic is based on preventive care and possible innovative therapies for the new coronaviruses that manage to be transmitted from animals to humans. Conclusions: The possible use of hybrid single domain antibodies to stop new viral infections is highlighted(AU)

Plasma de convalecientes para el tratamiento de pacientes con COVID-19 / Convalescent plasma for treating COVID-19 patients

INTRODUCCIÓN: Los hemoderivados de personas convalecientes de enfermedades, obtenidos mediante la extracción de sangre total o plasma de un paciente que ha sobrevivido a una infección previa y ha desarrollado inmunidad humoral frente al patógeno responsable de la enfermedad en cuestión, representan una posible fuente de anticuerpos específicos de origen humano. La transfusión de este tipo de hemoderivados podría neutralizar el patógeno y eventualmente conducir a su erradicación de la circulación sanguínea. Se han utilizado diferentes hemoderivados de personas convalecientes para lograr la inmunidad pasiva adquirida artificialmente: (i) sangre entera de convalecientes (CWB), plasma de convaleciente (CP) o suero de convaleciente (CS); (ii) inmunoglobulina (Ig) humana combinada para administración intravenosa o intramuscular; (iii) Ig humana de alto título; y (iv) anticuerpos policlonales o monoclonales. 4,5 En este contexto, el uso de transfusiones utilizando plasma de personas convalecientes que hayan padecido COVID-19 surgió como una alternativa terapéutica atractiva que fue sometida a su utilización y desarrollo experimental desde los inicios de la pandemia por SARS-CoV-2. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de plasma de convalecientes para el tratamiento de pacientes con COVID-19. MÉTODOS: Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. RESULTADOS: Se identificaron dos revisiones sistemáticas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe y que reportan resultados. La mayoría de los estudios identificados presentan limitaciones metodológicas significativas que podrían haber introducido sesgo a sus resultados. La revisión sistemática de PAHO realizó un análisis de sensibilidad excluyendo aquellos estudios caracterizados como con alto riesgo de sesgo. Dicho análisis mostró que los resultados de algunos desenlaces se modificaron sustancialmente. Por esta razón, dicha revisión, reporta las estimaciones de efecto del subgrupo de estudios con bajo riesgo de sesgo para los desenlaces "mortalidad", "ventilación mecánica" y "eventos adversos severos". La mayoría de los estudios (18/20) incluyeron pacientes gravemente enfermos, como muestra la tasa de mortalidad en los grupos de control, que oscila entre el 10% y el 53%. Los estudios restantes en pacientes con síntomas de aparición reciente, notificaron una tasa de mortalidad del brazo de control entre 5% y el 6,6%. CONCLUSIONES: El uso de plasma de convalecientes para el tratamiento de pacientes con COVID-19 no reduce la mortalidad ni los requerimientos de ventilación invasiva (alta certeza ⨁⨁⨁⨁), y probablemente no mejora la velocidad de resolución de los síntomas (moderada certeza ◯⨁⨁⨁). Por otro lado, el plasma de convalecientes probablemente aumente los eventos adversos severos (moderada certeza ◯⨁⨁⨁). El cuerpo de evidencia actual no sugiere la existencia de un efecto diferencial del plasma de convalecientes en pacientes con enfermedad leve de reciente comienzo. Su recolección, preparación y producción es dificultosa y requiere una alta movilización de recursos económicos y humanos. El costo comparativo de esta intervención es elevado. La importancia de las barreras identificadas sería sustancialmente mayor si se planteara el empleo de plasma de convalecientes para pacientes leves de reciente diagnóstico. Las guías de práctica clínica identificadas recomiendan no utilizar plasma fuera del contexto de ensayos clínicos correctamente diseñados.

Case Report: Visceral Leishmaniasis and Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: Three Clinical Cases, Three Different Patterns.

Visceral leishmaniasis (VL) is a neglected tropical disease with more than 30,000 cases annually reported worldwide. In Brazil, about 3,700 cases are annually reported. The VL clinical presentation is variable, from asymptomatic to severe cases with a high risk of death. We reported three cases of VL with clinical sign similarities but distinct development. All cases had bone marrow hemophagocytosis and hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) criteria. HLH is a rare condition that may have secondary causes, including infectious and parasitic diseases, like VL. The delayed recognition of the secondary HLH (sHLH) association to VL may cause unfavorable outcomes and death.

An Eschar-like souvenir from a journey to Colombia: Ecthyma gangrenosum as a differential diagnosis of tropical diseases in immunocompromised patients - a case report.

BACKGROUND: Ecthyma gangrenosum (EG) is a cutaneous infectious disease characterized by eschar-like skin ulcers typically caused by Pseudomonas aeruginosa. Here, we report a case of relapsing EG in a patient who had returned from a trip to Colombia, thus establishing EG as an important differential diagnosis of tropical diseases, and demonstrating that even long-term antibiotic treatment can result in only partial remission of EG. CASE PRESENTATION: A 77-year-old man with underlying chronic lymphocytic leukemia (CLL) on ibrutinib treatment was admitted because of a superinfected mosquito bite on the left ear and multiple partially necrotic skin lesions disseminated all over the entire body five days after returning from a trip to Colombia. The initial clinical suspicion of a tropical disease (leishmaniosis, systemic mycosis, or others) could not be confirmed. During the diagnostic workup, microbiological cultures of the skin biopsies and bronchoalveolar lavage revealed Pseudomonas aeruginosa, leading to a diagnosis of EG. Initial antibiotic treatment resulted in partial remission. However, the patient had to be re-admitted due to a relapse 3-4 weeks after the first episode. Finally, the patient was successfully treated with a combined approach consisting of antibiotics, recurrent surgical incisions, and administration of immunoglobulins. CONCLUSIONS: In conclusion, EG should be considered as a differential diagnosis in immunosuppressed patients presenting with eschar-like skin ulcers. A combined treatment approach seems to be the best choice to achieve clinical cure and avoid relapse.

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da miastenia gravis / Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines for myasthenia gravis

CONTEXTO: Os PCDT são documentos que visam garantir o melhor cuidado de saúde diante do contexto brasileiro e dos recursos disponíveis no SUS. Podem ser utilizados como materiais educativos aos profissionais de saúde, auxílio administrativo aos gestores, regulamentação da conduta assistencial perante o Poder Judiciário e explicitação de direitos aos usuários do SUS. Os PCDT são os documentos oficiais do SUS que estabelecem critérios para o diagnóstico de uma doença ou agravo à saúde; tratamento preconizado, com os medicamentos e demais produtos apropriados, quando couber; posologias recomendadas; mecanismos de controle clínico; e acompanhamento e verificação dos resultados terapêuticos a serem seguidos pelos gestores do SUS. Os PCDT devem incluir recomendações de condutas, medicamentos ou produtos para as diferentes fases evolutivas da doença ou do agravo à saúde de que se tratam, bem como aqueles indicados em casos de perda de eficácia e de surgimento de intolerância ou reação adversa relevante, provocadas pelo medicamento, produto ou procedimento de primeira escolha. A lei reforçou a análise baseada em evidências científicas para a elaboração dos protocolos, destacando os critérios de eficácia, segurança, efetividade e custo-efetividade para a formulação das recomendações sobre intervenções em saúde. Para a constituição ou alteração dos PCDT, a Portaria GM n° 2.009 de 2012 instituiu na Conitec uma Subcomissão Técnica de Avaliação de PCDT, com as competências de definir os temas para novos protocolos, acompanhar sua elaboração, avaliar as recomendações propostas e as evidências científicas apresentadas, além da revisão periódica dos PCDT vigentes, em até dois anos. A Subcomissão Técnica de Avaliação de PCDT é composta por representantes de Secretarias do Ministério da Saúde interessadas na elaboração de diretrizes clínicas: Secretaria de Atenção Primária à Saúde, Secretaria de Atenção Especializada à Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Secretaria Especial de Saúde Indígena e Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Após concluídas as etapas de definição do tema e escopo do PCDT, de busca, seleção e análise de evidências científicas e consequente definição das recomendações, a aprovação do texto é submetida à apreciação do Plenário da Conitec, com posterior disponibilização deste documento para contribuição de sociedade, por meio de consulta pública (CP) pelo prazo de 20 dias, antes da deliberação final e publicação. A consulta pública é uma importante etapa de revisão externa dos PCDT. O Plenário da Conitec é o fórum responsável pelas recomendações sobre a constituição ou alteração de PCDT, além dos assuntos relativos à incorporação, exclusão ou alteração das tecnologias no âmbito do SUS, bem como sobre a atualização da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). É composto por treze membros, um representante de cada Secretaria do Ministério da Saúde ­ sendo o indicado pela Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) o presidente do Plenário ­ e um representante de cada uma das seguintes instituições: ANVISA, Agência Nacional de Saúde Suplementar - ANS, Conselho Nacional de Saúde - CNS, Conselho Nacional de Secretários de Saúde - CONASS, Conselho Nacional de Secretarias Municipais de Saúde - CONASEMS e Conselho Federal de Medicina - CFM. Cabe à Secretaria-Executiva, exercida pelo Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE), a gestão e a coordenação das atividades da Conitec. Conforme o Decreto n° 7.646 de 2011, o Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde deverá submeter o PCDT à manifestação do titular da Secretaria responsável pelo programa ou ação a ele relacionado antes da sua publicação e disponibilização à sociedade. APRESENTAÇÃO: A proposta de atualização do PCDT de Miastenia Gravis é uma demanda que cumpre o Decreto nº 7.508 de 28 de junho de 2011 e as orientações previstas no artigo 26º e o parágrafo único, sobre a responsabilidade do Ministério da Saúde de atualizar os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas. Este PCDT apresenta a atualização da versão publicada em 2015, com inclusão do exame complementar de diagnóstico dosagem sérica de anticorpos de acetilcolina (anti-AChR). DELIBERAÇÃO INICIAL: Os membros da Conitec presentes na 88ª Reunião do Plenário, realizada nos dias 07, 08 e 09 de julho de 2020, deliberaram para que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à publicação deste Protocolo. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 27/2020 foi realizada entre os dias 21 de julho a 10 de agosto de 2020. A seguir é apresentado o resumo da análise das contribuições recebidas, ressaltando-se que foram consideradas apenas as encaminhadas no período estipulado e por meio do sítio eletrônico da Conitec. Os dadosforam avaliados quantitativa e qualitativamente, considerando asseguintes etapas: a) leitura de todas as contribuições, b) identificação e categorização das ideias centrais, e c) discussão acerca das contribuições. Foram recebidas ao todo 34 contribuições. A grande maioria dos participantes (n= 33; 97%) classificou a proposta de PCDT como boa ou muito boa na avaliação geral.

Atrofia branca de Milian / Atrofie blanche

A vasculopatia livedoide é uma doença cutâneo-vascular que surge devido à oclusão trombogênica de vasos da derme. Apresenta-se por meio de máculas ou pápulas eritematosas e purpúricas, em membros inferiores, que podem levar à ulceração dolorosa crônica e recorrente. Com a evolução, pode haver cicatrização, o que leva ao aparecimento de áreas de fibrose e cicatrizes atróficas, irregulares e esbranquiçadas, dando nome à patologia. Relata-se o caso de uma paciente com vasculopatia livedoide de acometimento de membros inferiores. (AU)

Livedoid vasculopathy is a vascular skin disease resulting from thrombogenic occlusion of dermal blood vessels. It presents with erythematous, purpuric macules or papules on the lower limbs, which can lead to chronic and recurrent painful ulceration. With its progression, there may be scarring leading to the appearance of areas of fibrosis and atrophic, irregular, and whitish scars, which gave this name to the pathology. The case of a patient with livedoid vasculopathy affecting the lower limbs is reported. (AU)

Uso de plasma de convaleciente para el tratamiento de pacientes con enfermedad temprana por coronavirus (COVID-19) / Use of convalescent plasma for the treatment of patients with early coronavirus disease (COVID-19)

CoNTEXTO: La transfusión de plasma convaleciente a una persona con una infección viral podría neutralizar el microorganismo patógeno que lo afecta y, así, darle tiempo a esa persona de poner en marcha uma respuesta inmune activa, es decir, generada por su propio sistema inmunológico. La evidencia actual muestra que el uso de plasma de convaleciente no tiene efecto en mortalidad o en requerimiento de ventilación mecánica invasiva en pacientes con enfermedad severa por COVID-19. Las recomendaciones actuales basadas en evidencia, recomiendan en contra del uso de plasma de convaleciente para el tratamiento la COVID-19. Sin embargo, evidencia reciente sugirió un beneficio potencial en el uso temprano en adultos mayores, lo cual llevó al Ministerio de Salud de la Nación a realizar una recomendación acerca de su uso en este escenario. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: La inmunización pasiva, en este caso con anticuerpos heterólogos provenientes del plasma de pacientes recuperados de un proceso infeccioso por esa misma enfermedad, aplicados en forma temprana en la evolución de la enfermedad y en concentraciones suficientes, podrían complementar la respuesta inmune y mejorar la evolución de los pacientes con enfermedad por coronavirus (COVID-19). OBJETIVO: Evaluar los efectos del tratamiento con plasma de convaleciente en pacientes con e nfermedad temprana o ultra-temprana (menos de 7 días o menos de 3 días, respectivamente) por coronavirus (COVID-19) y el impacto presupuestario derivado de su aplicación temprana o ultra-temprana en mayores de 75 años. MÉTODOS: Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria para valorar los efectos del tratamiento con plasma de convaleciente en pacientes con enfermedad temprana o ultra-temprana (menos de 7 días o menos de 3 días, respectivamente) por coronavirus (COVID-19) y el impacto presupuestario derivado de su aplicación em mayores de 70 años y brindar herramientas para evaluar la adherencia de esta recomendación y su incorporación o no a las intervenciones terapéuticas utilizadas en el ámbito de la provincia de Rio Negro para el tratamiento de personas que padecen COVID-19. Se realizó una revisión sistemática de la evidencia disponible para responder a la pregunta de investigación y una búsqueda sistemática de recomendaciones acerca de esta terapéutica. Posteriormente se modeló um análisis de impacto presupuestario desde la perspectiva del financiador. RESULTADOS: Se identificaron 744 estudios de los cuales 21 son ECA (ensayos controlados aleatorizados) que reportaron datos y 403 no ECA que reportaron datos. Luego de exclusión de duplicados y otros tipos de estudios, fueron seleccionados 3 ECA y 2 ECNA (ensayos controlados NO aleatorizados) que respondieron a la pregunta de investigación y cumplieron con los criterios de selección con 5820 pacientes en los que se comparó la infusión temprana de plasma de convaleciente contra placebo o el uso tardío del plasma. CONCLUSIÓN: El impacto presupuestario es alto, incluso desde el punto de vista de un análisis económico conservador que no considera la logística de implementación como red de atención temprana, telefonistas, traslados, etc. A esto se suman las dificultades existentes en cuanto a factibilidad de implementación y distribución, con alto riesgo de tener un impacto negativo en la equidad. Su uso temprano, en pacientes moderados de alto riesgo y sin enfermedad severa, con un producto de muy alto título de anticuerpos, basado en su plausibilidad biológica, posee un beneficio incierto y no resulta factible de implementar, pudiendo impactar en forma negativa en la equidad del sistema de salud.

Perfil clínico y epidemiológico de la enfermedad de Kawasaki: Hospital Pediátrico Dr. Agustín Zubillaga / Clinical and epidemiological profile of Kawasaki disease: Hospital Pediátrico Dr. Agustín Zubillaga

Se realizó una investigación descriptiva transversal retrospectiva con el fin de determinar el perfil clínico y epidemiológico de la enfermedad de Kawasaki (EK) en 95 niños egresados del Hospital Pediátrico Dr. Agustín Zubillaga durante el período 2014-2017. El promedio de edad de los pacientes se ubicó en 3,9 ± 3,3 años, siendo 69,5% del sexo masculino. El tiempo de evolución de la enfermedad fue menor de 10 días en el 68,4% de los casos. Las manifestaciones clínicas predominantes fueron fiebre (100%), edema y/o descamación de palmas y plantas (85,3%), alteración de la mucosa oral (65,3%), inyección conjuntival (59%) y eritema polimorfo (55,8%). El tratamiento recibido consistió en aspirina (100%) e inmunoglobulina (96,8%). La respuesta al tratamiento fue satisfactoria en el 95,8% de los pacientes. Los hallazgos de laboratorio evidenciaron una PCR elevada (51,6%) y trombocitosis (97,9%) con hemoglobina normal en 62,1% de los casos. 41% de los pacientes presentaron ecocardiograma anormal y 97,9% presentaron ultrasonido abdominal normal. El diagnóstico de ingreso de la EK fue incompleto en 53,7% de los pacientes y el diagnóstico de egreso de la EK fue completo en 51,6%. Los resultados de este estudio brindan datos epidemiológicos recientes sobre la enfermedad de Kawasaki en nuestra institución prestadora de salud(AU)

A descriptive cross-sectional retrospective investigation was carried out to evaluate the clinical and epidemiological profile of Kawasaki disease (KD) in 95 children discharged from the Pediatric Hospital Dr. Agustín Zubillaga during the period 2014-2017. Mean age of children was 3.9 ± 3.3 years and 69.5% were male. Time of symptom onset was less than ten days in 68.4% patients. Predominant clinical manifestations were fever (100%), edema and/or desquamation of palms and soles (85.3%), alteration of the oral mucosa (65.3%), conjunctival injection (59%) and polymorphic erythema (55.8%). Treatment received included aspirin (100%) and immunoglobulin (96.8%). Response to treatment was satisfactory in 95.8% of cases. Laboratory findings showed elevated CRP (51.6%), thrombocytosis (97.9%) and normal hemoglobin in 62.1% patients. 41% had an abnormal echocardiogram and 97.9% showed a normal abdominal ultrasound. The diagnosis of CHD admission was incomplete in 53.7% of cases and the diagnosis of EK was complete in 51.6%. Results of this study show recent epidemiological data about Kawasaki disease in our healthcare institution(AU)

Trombocitopenia imune associada à COVID-19: relato de caso e revisão de literatura / Immune thrombocytopenia associated to Covid-19: case report and literature review

Pacientes com COVID-19 podem apresentar trombocitopenia grave. Esse achado tem importante impacto no aumento de desfechos negativos e mortalidade, representando um importante fator prognóstico da doença. Vários mecanismos etiopatogênicos foram descritos, sendo a trombocitopenia imune um dos fatores mais frequentes. A abordagem terapêutica inclui como opções: corticoterapia, imunoglobulina, transfusão de plaquetas e análogos da trombopoietina. Este estudo tem como objetivo apresentar o relato de caso de uma paciente com PCR positivo para SARS-CoV-2, que desenvolveu queda acentuada e abrupta das plaquetas no 20º dia de internação. Além disso, casos semelhantes na literatura foram analisados e as possibilidades terapêuticas elencadas. Por fim, conclui-se que há a necessidade de estudos mais amplos para auxiliar a criação de protocolos sistematizados para o diagnóstico e abordagem dessa condição.

COVID-19 patients may experience severe thrombocytopenia. Such finding has an important impact on the increase in negative outcomes and mortality, representing an important prognostic factor of the disease. Several etiopathogenetic mechanisms have been described, in which immune thrombocytopenia is one of the most frequent. The therapeutic approach includes as options: corticosteroid therapy, immunoglobulin, platelet transfusion and thrombopoietin analogs. The following study aims to present a case report of a patient with positive PCR for SARSCoV-2 who developed a severe and abrupt drop in platelets on the 20th day of hospitalization. In addition, similar cases reports in the literature were analyzed and the therapeutic possibilities were listed. Finally, it is concluded that there is a need for broader studies to help create systematic protocols for the diagnosis and approach of this condition.

Informe diário de evidências COVID-19: Busca realizada em 5 de agosto de 2020 / Daily evidence report COVID-19: Search conducted on August 5, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 11 artigos e 6 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca referente aos dias 8, 9 e 10 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search for August 8, 9 and 10, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 16 artigos e 4 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 11 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on August 11, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 5 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 12 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on August 12, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 13 artigos e 10 protocolos.