ABSTRACT
INTRODUCTION: A plausible mechanism that may contribute to drug resistance in epilepsy is the failure of drugs to reach the brain tissue, caused by changes in the activity of ABC transporters. The main argument in favour of this hypothesis is that resistance occurs against a wide variety of antiepileptic drugs with different mechanisms of action, suggesting a non-specific underlying phenomenon that limits the effectiveness of drug treatments. DEVELOPMENT: A review of the literature on ABC transporters, their role in the normal physiology of the blood-brain barrier and drug resistance in epilepsy, both in human studies and in animal models, is conducted. Studies of genetic variants in the ABCB1 and ABCC2 genes, which code for these transporters, and recent genomic studies in epilepsy and related pathologies are also reviewed, followed by a discussion of their scope and limitations. CONCLUSIONS: To date, the association of genetic variants of ABC transporters with resistance to anticonvulsant drugs remains a matter of debate. The increasingly widespread use and accessibility of modern sequencing technologies is expected to allow the establishment of genetic markers that provide a precision medicine based approach to the treatment of epilepsy.
TITLE: Transportadores ABC y resistencia a fármacos en la epilepsia: plausibilidad biológica, farmacogenética y medicina de precisión.Introducción. Un mecanismo plausible que puede contribuir a la resistencia a fármacos en la epilepsia es la falta de llegada de los fármacos al tejido encefálico, causado por cambios en la actividad de los transportadores ABC. El principal argumento a favor de esta hipótesis es que la resistencia ocurre frente a una gran variedad de fármacos antiepilépticos con distintos mecanismos de acción, lo que sugiere un fenómeno subyacente no específico que limita la efectividad de los tratamientos farmacológicos. Desarrollo. Se realiza una revisión bibliográfica de los transportadores ABC, su papel en la fisiología normal de la barrera hematoencefálica y en la resistencia a fármacos en la epilepsia, tanto en estudios en humanos como en modelos animales. Se revisan además los estudios de variantes genéticas en los genes ABCB1 y ABCC2, que codifican para estos transportadores, y los recientes estudios genómicos en la epilepsia y patologías afines, discutiendo sus alcances y limitaciones. Conclusiones. Hasta ahora, la asociación de variantes genéticas de transportadores ABC con la resistencia a fármacos anticonvulsivantes sigue siendo materia de debate. Se espera que la creciente masificación y accesibilidad a tecnologías de secuenciación modernas permitan establecer marcadores genéticos que otorguen una aproximación de medicina de precisión para el tratamiento de la epilepsia.
Subject(s)
ATP-Binding Cassette Transporters/physiology , Drug Resistance/physiology , Epilepsy/drug therapy , Epilepsy/genetics , ATP-Binding Cassette Transporters/genetics , Blood-Brain Barrier/physiology , Humans , Multidrug Resistance-Associated Protein 2 , Pharmacogenetics , Polymorphism, Genetic , Precision MedicineABSTRACT
Steroid sex hormones produce physiological effects in reproductive tissues and also in nonreproductive tissues, such as the brain, particularly in cortical, limbic and midbrain areas. Dopamine (DA) neurones involved in processes such as prolactin secretion (tuberoinfundibular system), motor circuit regulation (nigrostriatal system) and driving of motivated behaviour (mesocorticolimbic system) are specially regulated by sex hormones. Indeed, sex hormones promote neurochemical and behavioural effects induced by drugs of abuse by tuning midbrain DA neurones in adult animals. However, the long-term effects induced by neonatal exposure to sex hormones on dopaminergic neurotransmission have not been fully studied. The present study aimed to determine whether a single neonatal exposure with oestradiol valerate (EV) results in a programming of dopaminergic neurotransmission in the nucleus accumbens (NAcc) of adult female rats. To answer this question, electrophysiological, neurochemical, cellular, molecular and behavioural techniques were used. The data show that frequency but not amplitude of the spontaneous excitatory postsynaptic current is significantly increased in NAcc medium spiny neurones of EV-treated rats. In addition, DA content and release are both increased in the NAcc of EV-treated rats, caused by an increased synthesis of this neurotransmitter. These results are functionally associated with a higher percentage of EV-treated rats conditioned to morphine, a drug of abuse, compared to controls. In conclusion, neonatal programming with oestradiol increases NAcc dopaminergic neurotransmission in adulthood, which may be associated with increased reinforcing effects of drugs of abuse.
Subject(s)
Conditioning, Operant/drug effects , Dopamine/metabolism , Estradiol/pharmacology , Morphine/pharmacology , Neurons/drug effects , Nucleus Accumbens/drug effects , Synaptic Transmission/drug effects , Analgesics, Opioid/pharmacology , Animals , Dopaminergic Neurons/drug effects , Dopaminergic Neurons/metabolism , Estrogens/pharmacology , Female , Neurons/metabolism , Nucleus Accumbens/metabolism , Rats , Rats, Sprague-DawleyABSTRACT
The lateral septum (LS), a brain structure implicated in addictive behaviours, regulates the activation of dopaminergic neurones in the ventral tegmental area. Vasopressinergic projections from the extended amygdala to the LS, which are sexually dimorphic, could be responsible for the vulnerability to addiction in a sex-dependent manner. The present study aimed to investigate the modulatory effects of amphetamine (AMPH) on the expression of vasopressin (AVP) in the vasopressinergic extra-hypothalamic system in sensitised male and female rats. Adult male and female Sprague-Dawley rats underwent an AMPH-locomotor sensitisation protocol. Acute AMPH increased AVP mRNA expression in the medial amygdala (MeA), whereas AMPH-induced sensitisation increased AVP mRNA expression in the bed nucleus of the stria terminalis (BNST) only in females. Interestingly, the increase in AVP expression in BNST was higher in oestrus females compared to dioestrus females and acute AMPH resulted in a decrease in AVP levels in the LS, only in males. Thus, there are complex and region-specific interactions between AMPH and the extra-hypothalamic vasopressinergic system in the brain, underlying possible alterations in different behaviours caused by acute and chronic AMPH exposure.
Subject(s)
Amphetamine/administration & dosage , Arginine Vasopressin/metabolism , Corticomedial Nuclear Complex/metabolism , Septal Nuclei/metabolism , Sex Characteristics , Animals , Behavior, Animal/drug effects , Estrus , Female , Locomotion/drug effects , Male , Rats, Sprague-DawleyABSTRACT
Previous human and animal studies have shown that specific memories arise during prenatal life as a function of fetal processing of chemosensory stimuli present in the amniotic fluid. Furthermore, the animal literature indicates that fetal exposure to alcohol modifies subsequent neonatal and infantile responsiveness toward the sensory attributes of the drug. The main goal of the present study was to analyze whether differential maternal alcohol consumption during pregnancy affects neonatal reactivity to ethanol odor. To achieve this goal, an initial experiment examined how healthy human neonates respond to olfactory stimuli. In this first experiment, newborns (postpartum age: 24-48 h) were evaluated in terms of motor responsiveness elicited by repetitive stimulation with either alcohol or lemon odors. Infants exhibited a marked increase in duration of overall body and head and facial activity when the odorants were first presented. In four successive trials, behavioral responsiveness progressively declined until reaching baseline values. The introduction of a novel odorant served to dishabituate the motor responses under analysis. In the second experiment newborn's reactivity to the mentioned odorants was evaluated as a function of maternal self-reported patterns of consumption of alcohol during gestation. Mothers were classified as frequent or infrequent drinkers. Babies born to frequent drinkers exhibited heightened reactivity toward ethanol odor when compared to newborns delivered by infrequent drinkers. No differences emerged when comparing the responses of both groups of infants elicited by a non-ethanol stimulus such as lemon. The results coupled with prior human and animal research suggest the possibility of intrauterine experience with alcohol odor that yields a sensory memory likely to be retrieved immediately after birth.
Subject(s)
Alcohol Drinking , Ethanol , Maternal-Fetal Exchange , Odorants , Physical Stimulation , Adult , Behavior , Female , Humans , Infant, Newborn , Male , Motor Activity , PregnancySubject(s)
Chagas Disease/drug therapy , Chromosome Fragility , Nifurtimox/adverse effects , Nitrofurans/adverse effects , Nitroimidazoles/adverse effects , Trypanocidal Agents/adverse effects , Adolescent , Child , Child, Preschool , Chromosome Banding , Humans , Infant , Metaphase , Micronucleus TestsABSTRACT
Se realizaron estudios citogenéticos en 10 pacientes que padecieron enfermedad de Chagas aguda, para evaluar el daño cromosómico antes, durantre y posterior al tratamiento con Nifurtimox o Benznidazol. Se demostró el efecto clastogénico de ambos farmacos durante el tratamiento al observarse que producen un elelvado porcentaje de micronúcleos y una frecuencia aumentada de expresión de Sitios Frágiles (SF) localizados con técnica de bandeo G en: 1p31, 2p24, 314, 5q34, 6q25, 7q32, 8q24, 14q24, 16q23, Xp22 todos ellos ubicados en áreas cromosómicas lindantes con proto-oncogenes o con puntos de rotura específicos en cáncer. Estas observaciones indican que existe un riesgo potencial para la población tratada con nifurtimox o Benznidazol
Subject(s)
Infant , Child, Preschool , Child , Adolescent , Humans , Chagas Disease/drug therapy , Chromosome Fragility , Nifurtimox/adverse effects , Nitroimidazoles/adverse effects , Chromosome Banding , MetaphaseABSTRACT
Se realizaron estudios citogenéticos en 10 pacientes que padecieron enfermedad de Chagas aguda, para evaluar el daño cromosómico antes, durantre y posterior al tratamiento con Nifurtimox o Benznidazol. Se demostró el efecto clastogénico de ambos farmacos durante el tratamiento al observarse que producen un elelvado porcentaje de micronúcleos y una frecuencia aumentada de expresión de Sitios Frágiles (SF) localizados con técnica de bandeo G en: 1p31, 2p24, 314, 5q34, 6q25, 7q32, 8q24, 14q24, 16q23, Xp22 todos ellos ubicados en áreas cromosómicas lindantes con proto-oncogenes o con puntos de rotura específicos en cáncer. Estas observaciones indican que existe un riesgo potencial para la población tratada con nifurtimox o Benznidazol (AU)
Subject(s)
Infant , Child, Preschool , Child , Adolescent , Humans , Chagas Disease/drug therapy , Nifurtimox/adverse effects , Nitroimidazoles/adverse effects , Chromosome Fragility , Chromosome Banding , MetaphaseABSTRACT
Se analiza la respuesta terapéutica al nifurtimox (15mg/kg/día) en 48 de 51 niños con infección chagásica, todos menos uno hijos de madres con serología positiva. Los resultados obtenidos parecen indicar que los mismos no dependen del tiempo de ingestión de la droga (3 y 2 o menos meses) sino que están realcionados con la edad al iniciar el tratamiento. Los 43 pacientes tratados precozmente ( menores de 16 meses de edad) negativizaron su parasitemia y su serología en forma persistente, salvo un caso de reinfección. En los 5 pacientes restantes mayores de 17 meses de edad al inicar nifurtimox, las respuestas fueron variables: negativización serológica luego de 3 años de controles positivos y positividad serológica luego de controles negativos (la reinfección no pudo descartarse). En 3 pacientes que no realizaron tratamiento los estudios parasitológicos y serológicos fueron positivos a los 7, 10 y 7 años. Las reacciones adversas a la droga en 31 niños estudiados fueron: anorexia (58,5%), irritabilidad (46,3%) y vómitos (21,9%). Un 19,5% de los niños no presentaron ninguna manifestación. En aquellos en que se estudió la evolución ponderal durante el tratamiento, se observó una marcada disminución de la curva de peso en el grupo comprendido entre los 6 y 9 meses de edad, siendo menos marcada entre los 3 y 6 meses e imperceptible antes de los 3 meses. La experiencia obtenida resalta la necesidad de un diagnóstico precoz sobre todo en aquellos cuyas madres sean serológicamente positivas o habiten en zonas endémicas
Subject(s)
Infant, Newborn , Infant , Humans , Chagas Disease/drug therapy , Nifurtimox/therapeutic use , Chagas Disease/adverse effects , Chagas Disease/congenitalABSTRACT
Se analiza la respuesta terapéutica al nifurtimox (15mg/kg/día) en 48 de 51 niños con infección chagásica, todos menos uno hijos de madres con serología positiva. Los resultados obtenidos parecen indicar que los mismos no dependen del tiempo de ingestión de la droga (3 y 2 o menos meses) sino que están realcionados con la edad al iniciar el tratamiento. Los 43 pacientes tratados precozmente ( menores de 16 meses de edad) negativizaron su parasitemia y su serología en forma persistente, salvo un caso de reinfección. En los 5 pacientes restantes mayores de 17 meses de edad al inicar nifurtimox, las respuestas fueron variables: negativización serológica luego de 3 años de controles positivos y positividad serológica luego de controles negativos (la reinfección no pudo descartarse). En 3 pacientes que no realizaron tratamiento los estudios parasitológicos y serológicos fueron positivos a los 7, 10 y 7 años. Las reacciones adversas a la droga en 31 niños estudiados fueron: anorexia (58,5%), irritabilidad (46,3%) y vómitos (21,9%). Un 19,5% de los niños no presentaron ninguna manifestación. En aquellos en que se estudió la evolución ponderal durante el tratamiento, se observó una marcada disminución de la curva de peso en el grupo comprendido entre los 6 y 9 meses de edad, siendo menos marcada entre los 3 y 6 meses e imperceptible antes de los 3 meses. La experiencia obtenida resalta la necesidad de un diagnóstico precoz sobre todo en aquellos cuyas madres sean serológicamente positivas o habiten en zonas endémicas (AU)
Subject(s)
Infant, Newborn , Infant , Humans , Nifurtimox/therapeutic use , Chagas Disease/drug therapy , Chagas Disease/congenital , Chagas Disease/adverse effectsABSTRACT
Presentamos una paciente con asociacion VATER y seudohermafroditismo femenino (SHF) probablemente "no adrenal". Se describen 6 pacientes con estas caracteristicas referidas en la literatura (tabla 1).Sobre la base del clasico concepto en Embiologia de Campo Complejo de Desarrollo, estos casos podrian ser considerados dentro de un complejo malformativo de amplio espectro y expresividad variable. El descubrimiento de los defectos integrantes de la asociacion VATER deberia conducir a la investigacion de la posible presencia de SHF
Subject(s)
Infant, Newborn , Humans , Female , Abnormalities, Multiple , Disorders of Sex DevelopmentABSTRACT
Es presentada una paciente con el sindrome de hipoplasia femoral-facies rara (SHF-FR) Dentro del patron de malformaciones descripto para este sindrome, las caracteristicas faciales que presento esta nina corresponderian a los casos intermedios, siendo una contribucion mas a favor de la hipotesis de que el SHF-FR representa el final del espectro de un complejo malformativo de expresividad variable y no existiria como entidad sindromica especifica
Subject(s)
Infant, Newborn , Humans , Female , Abnormalities, Multiple , Bone and BonesABSTRACT
Es presentada una paciente con el sindrome de hipoplasia femoral-facies rara (SHF-FR) Dentro del patron de malformaciones descripto para este sindrome, las caracteristicas faciales que presento esta nina corresponderian a los casos intermedios, siendo una contribucion mas a favor de la hipotesis de que el SHF-FR representa el final del espectro de un complejo malformativo de expresividad variable y no existiria como entidad sindromica especifica
Subject(s)
Infant, Newborn , Humans , Female , Abnormalities, Multiple , Bone and BonesABSTRACT
Presentamos una paciente con asociacion VATER y seudohermafroditismo femenino (SHF) probablemente "no adrenal". Se describen 6 pacientes con estas caracteristicas referidas en la literatura (tabla 1).Sobre la base del clasico concepto en Embiologia de Campo Complejo de Desarrollo, estos casos podrian ser considerados dentro de un complejo malformativo de amplio espectro y expresividad variable. El descubrimiento de los defectos integrantes de la asociacion VATER deberia conducir a la investigacion de la posible presencia de SHF