Practical Pharmacological Aspects of Drugs Used for the Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis in Adults and Children / Aspectos farmacológicos prácticos de las drogas para el tratamiento de la tuberculosis drogorresistente en adultos y pediatría

ABSTRACT The emergence of resistant strains of Mycobacterium tuberculosis to multiple drugs and the difficulties of their diagnosis and treatment constitute a challenge to global public health. To face this challenge, new anti-tuberculosis drugs, such as bedaquiline, pretomanid, and delamanid, as well as replacement drugs, such as fluoroquinolones, linezolid and clofazimine, are used. Based on the evidence provided by multicenter studies, drugs associated with a better prognosis of drug-resistant tuberculosis have been discovered and, recently, a new classification has been proposed, as well as new totally oral regimens. In this review, we describe current treatment regimens and practical pharmacological aspects required when prescribing new drug-resistant tuberculosis treatment regimens.

RESUMEN La emergencia de cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis a múltiples drogas, las dificultades de su diagnóstico y tratamiento constituyen un desafío a la salud pública mundial. Para afrontar esta situación, se emplean nuevas drogas antituberculosis, como bedaquilina, pretomanid y delamanid, así como drogas repropuestas, como fluoroquinolonas, linezolid y clofazimina. Con base en la evidencia brindada por estudios multicéntricos, se han descubierto fármacos asociados a un mejor pronóstico de la tuberculosis drogorresistente y, recientemente, se ha propuesto una nueva clasificación, así como nuevos esquemas totalmente orales. En esta revisión, describimos los esquemas de tratamiento actuales y los aspectos farmacológicos prácticos necesarios a la hora de la prescripción de los nuevos regímenes de tratamiento de la tuberculosis drogorresistente.

Aspectos farmacológicos prácticos de las drogas para el tratamiento de la tuberculosis drogorresistente en adultos y pediatría / Practical Pharmacological Aspects of Drugs Used for the Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis in Adults and Children

La emergencia de cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis a múltiples drogas, las dificultades de su diagnóstico y tratamiento constituyen un desafío a la salud pública mundial. Para afrontar esta situación, se emplean nuevas drogas antituberculosis, como bedaquilina, pretomanid y delamanid, así como drogas repropuestas, como fluoroquinolonas, linezolid y clofazimina. Con base en la evidencia brindada por estudios multicéntricos, se han descubierto fármacos asociados a un mejor pronóstico de la tuberculosis drogorresistente y, recientemente, se ha propuesto una nueva clasificación, así como nuevos esquemas totalmente orales. En esta revisión, describimos los esquemas de tratamiento actuales y los aspectos farmacológicos prácticos necesarios a la hora de la prescripción de los nuevos regímenes de tratamiento de la tuberculosis drogorresistente.

The emergence of resistant strains of Mycobacterium tuberculosis to multiple drugs and the difficulties of their diagnosis and treatment constitute a challenge to global public health. To face this challenge, new anti-tuberculosis drugs, such as bedaquiline, pretomanid, and delamanid, as well as replacement drugs, such as fluoroquinolones, linezolid and clofazimine, are used. Based on the evidence provided by multicenter studies, drugs associated with a better prognosis of drug-resistant tuberculosis have been discovered and, recently, a new classification has been proposed, as well as new totally oral regimens. In this review, we describe current treatment regimens and practi cal pharmacological aspects required when prescribing new drug-resistant tuberculosis treatment regimens.

Tratamiento de la tuberculosis drogorresistente en adultos y niños. Revisión narrativa / Treatment of drug-resistant tuberculosis in adults and children. A narrative review

Resumen Desde 2018 han surgido a la luz de la evidencia importantes cambios en el tratamiento de la tuberculosis drogorresistente. El descubrimiento de nuevas drogas antituberculosis, como la bedaquilina y los derivados de nitroimidazopiranos, así como la utilización de drogas repropuestas, llevó a la recomendación de organismos internacionales de nuevos esquemas de tratamiento de la tuberculosis monorresistente y multidro gorresistente que son totalmente orales y así dejan de lado el uso prolongado de inyectables, con su inherente toxicidad e incomodidad. Algunas de las definiciones de tuberculosis drogorresistente han cambiado. También está en revisión el tiempo de su tratamiento y con algunos nuevos esquemas en estudio, como el BpaL (bedaquilina, pretomanid y linezolid), se ha logrado una duración similar a la del tratamiento de la tuberculosis pansensible. En esta revisión bibliográfica narrativa describimos las nuevas definiciones, algunos aspectos diagnósticos básicos, los aspectos farmacológicos y la nueva clasificación de las drogas a utilizar en el tratamiento de la tuberculosis drogorresistente, así como los esquemas actualmente propuestos para tratarla, contextualizados con la realidad nacional. Finalizamos con una breve reseña de los estudios clínicos en curso de nuevos esquemas acortados de tratamiento.

Abstract Since 2018, important changes in the treatment of drug-resistant tuberculosis have been produced in the light of new evidence. The discovery of new anti-tuberculosis drugs, such as bedaquiline and nitroimidazopirane derivatives, as well as the use of repurposed drugs, led to international organizations to recommend new, totally oral, treatment regimens for mono-resistant and multidrug-resistant tuberculosis, leaving aside the prolonged use of injectables, with their inherent toxicity and discomfort. Some definitions of drug-resistant tuberculosis have changed. The duration of treatment is also under review, leading some new regimens under study, such as BPaL (bedaquiline, pretomanid and linezolid), to a duration similar to that for treating susceptible tuberculosis. In this narrative review, we describe the new definitions, some basic diagnostic aspects, the pharmacological aspects, and the new classification of drugs to be used in the treatment of drug-resistant tuberculosis as well as the cur rently proposed schemes to treat it available within the Argentinean context. Finally, we include a brief review of ongoing clinical trials on new shortened treatments.

[Treatment of drug-resistant tuberculosis in adults and children. A narrative review]. / Tratamiento de la tuberculosis drogorresistente en adultos y niños. Revisión narrativa.

Since 2018, important changes in the treatment of drug-resistant tuberculosis have been produced in the light of new evidence. The discovery of new anti-tuberculosis drugs, such as bedaquiline and nitroimidazopirane derivatives, as well as the use of repurposed drugs, led to international organizations to recommend new, totally oral, treatment regimens for mono-resistant and multidrug-resistant tuberculosis, leaving aside the prolonged use of injectables, with their inherent toxicity and discomfort. Some definitions of drug-resistant tuberculosis have changed. The duration of treatment is also under review, leading some new regimens under study, such as BPaL (bedaquiline, pretomanid and linezolid), to a duration similar to that for treating susceptible tuberculosis. In this narrative review, we describe the new definitions, some basic diagnostic aspects, the pharmacological aspects, and the new classification of drugs to be used in the treatment of drug-resistant tuberculosis as well as the currently proposed schemes to treat it available within the Argentinean context. Finally, we include a brief review of ongoing clinical trials on new shortened treatments.

Desde 2018 han surgido a la luz de la evidencia importantes cambios en el tratamiento de la tuberculosis drogorresistente. El descubrimiento de nuevas drogas antituberculosis, como la bedaquilina y los derivados de nitroimidazopiranos, así como la utilización de drogas repropuestas, llevó a la recomendación de organismos internacionales de nuevos esquemas de tratamiento de la tuberculosis monorresistente y multidrogorresistente que son totalmente orales y así dejan de lado el uso prolongado de inyectables, con su inherente toxicidad e incomodidad. Algunas de las definiciones de tuberculosis drogorresistente han cambiado. También está en revisión el tiempo de su tratamiento y con algunos nuevos esquemas en estudio, como el BpaL (bedaquilina, pretomanid y linezolid), se ha logrado una duración similar a la del tratamiento de la tuberculosis pansensible. En esta revisión bibliográfica narrativa describimos las nuevas definiciones, algunos aspectos diagnósticos básicos, los aspectos farmacológicos y la nueva clasificación de las drogas a utilizar en el tratamiento de la tuberculosis drogorresistente, así como los esquemas actualmente propuestos para tratarla, contextualizados con la realidad nacional. Finalizamos con una breve reseña de los estudios clínicos en curso de nuevos esquemas acortados de tratamiento.

Effect of gene-gene and gene-environment interactions associated with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity.

OBJECTIVES: This study evaluated the association between environmental factors and genetic variations in enzymes that metabolize antituberculosis (anti-TB) drugs [arylamine N-acetyltransferase 2, cytochrome P450 2E1 (CYP2E1), glutathione S-transferase theta 1 (GSTT1), and glutathione S-transferase mu 1] with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity (ATDH). We also investigated the potential gene-gene and gene-environment interactions as well as their association with ATDH development in a population of hospitalized TB patients from Buenos Aires. PATIENTS AND METHODS: We investigated 364 TB patients who received anti-TB drugs. Physicians collected demographic and clinical data to identify environmental risk factors for ATDH development. Polymorphisms were detected using gene sequencing, PCR, and PCR-restriction fragment length polymorphisms. A binary logistic regression analysis was carried out to compare the results of TB patients with and without the development of hepatotoxicity. The multifactor dimensionality reduction method was used to examine genetic and environmental interactions in association with ATDH. RESULTS: This study suggests that the slow acetylator profile [odds ratio (OR): 3.02; 95% confidence interval (CI): 1.82-5.00; P<0.001], genotypes carrying the c2 variant (OR: 2.16; 95% CI: 1.33-3.51; P=0.002) or the A4 variant of CYP2E1 (OR: 2.13; 95% CI: 1.06-4.29; P=0.050), and female sex (OR: 1.94; 95% CI: 1.20-3.14; P=0.006) were independent predictor variables for ATDH. Patients carrying the slow acetylator profile and the c2 variant showed an increased risk (OR: 7.068; 95% CI: 3.34-14.95; P<0.001). We also identified a synergic interaction (epistasis) between GSTT1 and CYP2E1 associated with an increased risk for ATDH. A meaningful gene-environment interaction was associated with an increased risk of ATDH [testing balance accuracy=0.675 (P=0.001) and cross-validation consistency=10/10]. CONCLUSION: ATDH is a severe and prevalent adverse drug reaction and leads to drug discontinuation in 11% of TB patients. Our study created a prediction model that properly classified the 67.5% of TB patients in their risk of developing ATDH. The considerable number of TB patients in our country supports the use of pharmacogenetic testing and a comprehensive clinical history to identify patients with a high risk of suffering hepatotoxicity.

tagSNP rs1495741 as a useful molecular marker to predict antituberculosis drug-induced hepatotoxicity.

INTRODUCTION: It has been widely reported that the slow acetylator phenotype of N-acetyltransferase 2 (NAT2) is associated with the development of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity (ATDH). The aim of this report was to evaluate the level of agreement and accuracy of two recently recommended markers, the two-single nucleotide polymorphisms (SNP) (C282T and T341C) and tagSNP of NAT2 (rs1495741) genotypes, to predict the seven-SNP-inferred NAT2 phenotype in Bolivian and Argentinian tuberculosis (TB)-patient populations. In addition, we analyzed the association of these markers with ATDH. METHODS: We examined 331 TB patients who had been treated with anti-TB drugs. TagSNP of NAT2 genotyping was determined using PCR-restriction fragment length polymorphisms. The seven SNPs of NAT2 were determined using sequencing. Concordance analysis was carried out using Kendall's tau-b coefficient (w) and the degree of agreement with Cohen's κ coefficient (κ). Receiver operating characteristic receiver operating characteristic curves were obtained to measure the specificity and sensitivity of the method. A binary logistic regression was performed to identify variables associated with the development of ATDH. RESULTS: Both predictors showed a remarkable concordance (>95.0%) and an almost perfect agreement (κ>0.945; P<0.0001) with the predicted acetylator profile. However, the sensitivity of the tagSNP genotypes to predict the NAT2 acetylator phenotype was lower in the Bolivian population (92.3%) compared with the Argentinian population (100.0%). CONCLUSION: A nearly perfect agreement between both predictors and the predicted acetylation profile was observed with very high levels of sensitivity (>97%) and specificity (>98.0%). Furthermore, and as expected, both the two-SNP (C282T, T341C) and tagSNP were found to be independent variables in predicting ATDH with the same strength as seven-SNP of NAT2.

Fístula anal de etiología tuberculosa. A propósito de un caso y breve revisión bibliográfica / Tubercular fistula in-ano. Report of a case and brief review

La fístula anal de etiología tuberculosa es una afección rara. Presentamos un caso en una paciente HIV (-), revisamos datos epidemiológicos y discutimos la fisiopatología, manifestaciones clínicas, nuevos desarrollos diagnósticos y brevemente su tratamiento.

Tubercular fistula in-ano is a rare condition. In addition to presenting a case in a HIV (-) patient, in this paper we review epidemiologic data, pathophysiology, clinical manifestations and new developments in diagnosis and their treatment is discussed briefly.

Sex, ethnicity, and slow acetylator profile are the major causes of hepatotoxicity induced by antituberculosis drugs.

BACKGROUND AND AIM: Treatment with antituberculosis (TB) drugs produces liver damage in a large proportion of patients. Isoniazid, an antibacterial drug, is primarily responsible for this hepatotoxicity. Several polymorphisms of the N-acetyltransferase 2 (NAT-2) and cytochrome P450 2E1 enzymes, which are involved in the metabolism of isoniazid, may be directly associated with the development of hepatotoxicity. This study was designed to analyze the association between the NAT-2 and CYP2E1 polymorphisms with the development of anti-TB drug-induced hepatotoxicity (ATDH). METHODS: One hundred and seventy-five TB patients who had been treated with anti-TB drugs were studied. The allelic and genotypic frequency distributions of the NAT-2 and CYP2E1 enzymes were studied using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphisms methodology. A binary logistic regression analysis was used to compare the results between TB patients with and without the development of hepatotoxicity. RESULTS: Having a slow acetylator status (odds ratio [OR] = 2.615; confidence interval [CI] = 1.264-5.411; P = 0.01), being female (OR = 2.734; CI = 1.325-5.639, P = 0.006), and having Bolivian ethnicity (OR = 2.711; CI = 1.307-6.625, P = 0.007) were found to be independent predictor variables for ATDH. CONCLUSIONS: This study showed that a patient's NAT-2 acetylator status, gender, and ethnic origin may be regarded as important risk factors for developing hepatotoxicity. Contrary to expectations, the CYP2E1 c1/c2 polymorphism did not show a significant association with hepatotoxicity in this study. Given the increases in TB cases and ATDH incidence levels, as well as the associated hospitalization costs, it may also be helpful to know patients' acetylator status prior to or at the beginning of the TB treatment regimen.

Las silicosis aceleradas / The accelerated silicosis

Se revisaron las historias clínicas de 67 pacientes con diagnóstico de silicosis. Los 37 primeros tienen el tipo de silicosis acelerada (grupo A) y los segundos, silicosis crónica (grupo C). De los del primer grupo fallecieron 9, con los que se conformó otro que se estudió aparte (grupo B). Todos fueron objeto de estudios clínicos, radiológicos, funcionales y broncoscópicos. El conjunto de ellos, considerados en promedio, demostraron que la enfermedad era más grave en el grupo B que en el grupo A, a pesar de su juventud y menor exposición. Los del grupo A tenían una situación de gravedad importante, aunque menor que los del B. El grupo C tenía lesiones irreversibles y autoevolutivas de tal naturaleza que sugieren cronicidad y agravamientos a plazos más prolongados. De los de la enfermedad acelerada falleció el 25 por ciento. Desde el punto de vista epidemiológico se destaca el predominio de oficios como arenador y minero. Se verificó asociación estadísticamente significativa entre: 1) el oficio de arenador y el diagnóstico de silicosis acelerada; Odd Ratio 149.8, IC 95 por ciento (16.4 < OR < 6303.0). 2) diagnóstico de silicosis crónica con el oficio de minero, OR 26.4, IC 95 por ciento (5.7 < OR 158.3). 3) la posibilidad de morir y el antecedente de arenado (concentración de sílice en el medio ambiente laboral)...

Las silicosis aceleradas / The accelerated silicosis

Se revisaron las historias clínicas de 67 pacientes con diagnóstico de silicosis. Los 37 primeros tienen el tipo de silicosis acelerada (grupo A) y los segundos, silicosis crónica (grupo C). De los del primer grupo fallecieron 9, con los que se conformó otro que se estudió aparte (grupo B). Todos fueron objeto de estudios clínicos, radiológicos, funcionales y broncoscópicos. El conjunto de ellos, considerados en promedio, demostraron que la enfermedad era más grave en el grupo B que en el grupo A, a pesar de su juventud y menor exposición. Los del grupo A tenían una situación de gravedad importante, aunque menor que los del B. El grupo C tenía lesiones irreversibles y autoevolutivas de tal naturaleza que sugieren cronicidad y agravamientos a plazos más prolongados. De los de la enfermedad acelerada falleció el 25 por ciento. Desde el punto de vista epidemiológico se destaca el predominio de oficios como arenador y minero. Se verificó asociación estadísticamente significativa entre: 1) el oficio de arenador y el diagnóstico de silicosis acelerada; Odd Ratio 149.8, IC 95 por ciento (16.4 < OR < 6303.0). 2) diagnóstico de silicosis crónica con el oficio de minero, OR 26.4, IC 95 por ciento (5.7 < OR 158.3). 3) la posibilidad de morir y el antecedente de arenado (concentración de sílice en el medio ambiente laboral)...(AU)

Las silicosis aceleradas / Subacute silicosis

Se revisaron las historias clínicas de 67 pacientes con diagnóstico de silicosis. Los 37 primeros tienen el tipo de silicosis acelerada (grupo A) y los segundos, silicosis crónica (grupo C). Del primer grupo fallecieron 9, con los que se conformó otro que se estudió aparte (grupo B). Todos fueron objeto de estudios clínicos, radiológicos, funcionales y broncoscópicos. El conjunto de ellos, considerados en promedio, demostró que la enfermedad era más grave en el grupo B que en el grupo A, a pesar de su juventud y menor exposición. Los del grupo A tenían una situación de gravedad importante, aunque menor que los del B. El grupo C tenía lesiones irreversibles y autoevolutivas de tal naturaleza que sugieren cronicidad y agravamientos a plazos más prolongados. De aquéllos de enfermedad acelerada falleció el 25 por ciento. Desde el punto de vista epidemiológico se destaca el predominio de oficios como arenador y minero. Se verificó asociación estadisticamente significativa entre: 1 - El oficio de arenador y el diagnóstico de silicosis acelerada: Odd Ratio 149,8 IC 95 por ciento (16,4

Evolución de la silicosis pulmonar / Evolution of pulmonary silicosis

En la cátedra de tisioneumonología de la Facultad de Medicina de Buenos Aires fueron estudiados 32 pacientes afectados de silicosis; para ver como evolucionaban 2 a 5 años después de hecho el diagnóstico; hubieran abandonado o no la fuente de contaminación. Los diagnósticos previos fueron realizados por el interrogatorio y las radiografías de tórax y, en muchos casos , confirmados por muestras de biopsia. Los parámetros que se tomaron para medir la evolución fueron las espirometrías y los niveles de presión de oxígeno arterial medido en reposo y luego de ejercicios. Globalmente empeoraron su situación el 60 por ciento de todos ellos; 64 por ciento de los que abandonaron la exposición y 54 por ciento de los que continuaron en ella. Las pruebas de flujo disminuyeron en el 63 por ciento y las de gasometría en el 56 por ciento. Las proporciones entre los que continuaron con la contaminación y los que se aislaron de ella fueron parecidas a las globales. La conclusión es que: la silicosis es una enfermedad progresiva en el 60 por ciento de las personas que la padecen, continúen o no sus tareas coniógenas, medidas en un período evolutivo que va de 2 a 5 años.

Evolución de la silicosis pulmonar / Evolution of pulmonary silicosis

En la cátedra de tisioneumonología de la Facultad de Medicina de Buenos Aires fueron estudiados 32 pacientes afectados de silicosis; para ver como evolucionaban 2 a 5 años después de hecho el diagnóstico; hubieran abandonado o no la fuente de contaminación. Los diagnósticos previos fueron realizados por el interrogatorio y las radiografías de tórax y, en muchos casos , confirmados por muestras de biopsia. Los parámetros que se tomaron para medir la evolución fueron las espirometrías y los niveles de presión de oxígeno arterial medido en reposo y luego de ejercicios. Globalmente empeoraron su situación el 60 por ciento de todos ellos; 64 por ciento de los que abandonaron la exposición y 54 por ciento de los que continuaron en ella. Las pruebas de flujo disminuyeron en el 63 por ciento y las de gasometría en el 56 por ciento. Las proporciones entre los que continuaron con la contaminación y los que se aislaron de ella fueron parecidas a las globales. La conclusión es que: la silicosis es una enfermedad progresiva en el 60 por ciento de las personas que la padecen, continúen o no sus tareas coniógenas, medidas en un período evolutivo que va de 2 a 5 años. (AU)