Malformación de Arnold-Chiari en el síndrome de Noonan y otros síndromes de la vía RAS/MAPK / Arnold-Chiari malformation in Noonan syndrome and other syndromes of the RAS/MAPK pathway

Introducción. El síndrome de Noonan (SN) y otros síndromes con fenotipo similar, como LEOPARD, cardiofaciocutáneo, Costello y Legius, están asociados a mutaciones en genes incluidos en la vía RAS/MAPK (rasopatías), una importante vía de señalización relacionada con la proliferación celular. El descenso de las amígdalas cerebelares dentro del canal medular cervical, conocido como malformación de Arnold-Chiari (MAC), se ha descrito en pacientes afectos de SN, lo que ha llevado a sugerir que la MAC podría formar parte del espectro fenotípico del SN. Presentamos dos casos con SN y MAC. Casos clínicos. Caso 1: mujer de 29 años con fenotipo de Noonan. Fue intervenida a los 9 años de estenosis valvular pulmonar. A los 27 años, presentó MAC sintomática que precisó descompresión quirúrgica. Presentaba mutación c.922A>G (N308D) en el gen PTPN perteneciente a la vía RAS/MAPK. Caso 2: niña de 10 años con fenotipo de Noonan y MAC asintomática detectada en resonancia magnética cerebral. Era portadora de la mutación c.923A>G (N308S) en el gen PTPN11. Conclusiones. Hemos encontrado en la bibliografía seis pacientes con esta asociación, cuatro con fenotipo Noonan y dos con LEOPARD. Nuestros dos pacientes aportan evidencia suplementaria a la hipótesis de que la MAC formaría parte del espectro fenotípico del SN. El escaso número de pacientes publicados con esta asociación no permite extraer recomendaciones sobre el momento y la frecuencia de estudio de neuroimagen; no obstante, una exploración neurológica cuidadosa debería incluirse en la guía anticipatoria de salud en los síndromes de la vía RAS/MAPK (AU)

Introduction. Noonan syndrome (NS) and other syndromes with a similar phenotype, such as LEOPARD, cardiofaciocutaneous, Costello and Legius, are associated to mutations in genes included in the RAS/MAPK pathway (RASopathies), which is an important signalling pathway related to cell proliferation. Tonsillar descent into the upper cervical spinal canal, known as Arnold-Chiari malformation (ACM), has been reported in patients with NS and this has led some researchers to suggest that ACM could be part of the phenotypic spectrum of NS. We report two cases of NS and ACM. Case reports. Case 1: 29-year-old female with Noonan phenotype who underwent surgery at the age of nine years due to pulmonary valve stenosis. At the age of 27, she presented symptomatic ACM that required surgical decompression. She presented the c.922A>G (N308D) mutation in the gene PTPN that belongs to the RAS/MAPK pathway. Case 2: a 10-yearold female with Noonan phenotype and asymptomatic ACM detected in magnetic resonance imaging of the brain. She was a carrier of the c.923A>G (N308S) mutation in gene PTPN11. Conclusions. Six patients with this association have been found in the literature, four with the Noonan phenotype and two with LEOPARD. Our two patients provide supplementary evidence that backs up the hypothesis by which ACM would be part of the phenotypic spectrum of NS. The small number of reported cases of patients with this association does not allow us to draw up recommendations about when and how often neuroimaging studies should be performed; a careful neurological examination, however, should be included in the anticipatory health guidelines in syndromes involving the RAS/MAPK pathway (AU)

Retinoblastoma: implicaciones del estudio genético-molecular / Retinoblastoma: genetic and molecular implications

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El síndrome de Usher: un ejemplo de heterogeneidad genética / Usher syndrome: an example of genetic heterogeneity

El síndrome de Usher (USH) comprende una serie de enfermedades hereditarias caracterizadas por sordera bilateral neurosensorial congénita y pérdida progresiva de visión debida a retinosis pigmentaria. Clínicamente se diferencian 3 subtipos, USH1, USH2 y USH3, cada uno de los cuales es genéticamente heterogéneo. Hasta 11 genes diferentes participan en este proceso, la mayoría de ellos implicados también en patologías auditivas o visuales no sindrómicas. El gen MYO7A es responsable del 75% de los casos USH1 y el gen Usherina del 82% de los casos USH2A. Todos los productos proteicos interaccionan entre sí, se expresan en cóclea y retina y desempeñan un papel esencial en la homeostasis de los estereocilios. Desde 1995 estamos llevando a cabo el estudio en España epidemiológico, clínico (otorrinolaringología, oftalmología y neurofisiología), genético y molecular de esta enfermedad. Este estudio permitirá ahondar en la patología del síndrome, valorar factores pronósticos y dirigir la búsqueda de dianas de tratamiento

Usher syndrome includes hereditary pathologies characterized by bilateral sensorineural deafness and visual impairment due to retinitis pigmentosa. Clinically, there are three distinct subtypes referred to as USH1, USH2, and USH3. Each subtype is genetically heterogeneous. Eleven different genes are implicated in the pathology; most of them are also implicated in isolated auditory or visual pathologies. MYO7A is responsible of 75% of the USH1 cases and Usherin is responsible of 82% of USH2A patients. The proteins have direct interactions with each other, are expressed in cochlea and retina and perform an essential role in stereocilia homeostasis. From 1995 we approach the study of Usher syndrome in Spain from different points of view: epidemiological, clinic, genetic and molecular. This study will provide additional insight into the pathogenic process involved in Usher syndrome, prognosis factors, and guide to the search for targeted therapies

Diagnóstico temprano del retinoblastoma: importancia de la búsqueda de mutaciones en el gen RB1 / Early diagnosis of retinoblastoma: usefulness of searching for RB1 gene mutations

Fundamento: El retinoblastoma, cáncer intraocular infantil más frecuente, se presenta como esporádico (unilateral o bilateral) o afectando a varios miembros de una familia. En los casos hereditarios aparece por una mutación germinal transmitida o surgida de novo, mientras que en los no hereditarios se debe a dos mutaciones somáticas en una célula de la retina. El presente trabajo se planteó con objeto de analizar desde el punto de vista genético el gran número de familias con algún miembro afectado de retinoblastoma, recopiladas en los últimos años, para ahondar en los mecanismos moleculares que inciden en este proceso patológico y ofrecerles consejo genético. Pacientes y método: Se han analizado 59 familias con algún miembro afectado de retinoblastoma y se ha realizado un estudio citogenético, con marcadores polimórficos y de búsqueda de mutaciones en el ADN de leucocitos y de los tumores disponibles. Resultados: En 4 de los 5 casos familiares, se ha establecido la mutación asociada a la enfermedad, al igual que en 9 de los 13 casos bilaterales esporádicos. En un 7 por ciento de los casos unilaterales esporádicos la mutación se encontraba en el ADN leucocitario. La pérdida de heterocigosidad como segundo episodio mutacional se debe principalmente a la recombinación mitótica. Conclusiones: Entre las mutaciones contabilizadas en nuestra serie, se observa mayor frecuencia de mutaciones puntuales de carácter constitucional, que dan origen al primer acontecimiento mutacional, mientras que la pérdida de heterocigosidad es el episodio mutacional detectado mayoritariamente en tumores (AU)