Antifungal agents: Mode of action in yeast cells

Different kinds of mycoses, especially invasive, have become an important public health problem as their incidence has increased dramaticallyin the last decades in relation to AIDS, hematological malignancies, transplant recipients and other immunosuppressed individuals.Management of fungal infections is markedly limited by problems of drug safety, resistance and effectiveness profile. Current therapy forinvasive mycoses uses a relatively reduced number of antifungal drugs, such as amphotericin B, fluconazole and itraconazole. Other newantifungal agents from old and new chemical families, like voriconazole, posaconazole, ravuconazole, caspofungin and micafungin, havebeen introduced into the armamentarium for fungal infections management. This review is focused on the mode of action of those antifungaldrugs used against pathogenic yeasts. The interaction of amphotericin B with ergosterol and other membrane sterols results in theproduction of aqueous pores of drug and the ergosterol biosynthetic pathway is the target of the allylamines, phenylmorpholines and azoleantifungal agents. The main molecular target of azole antifungals is the cytochrome P-450 protein Erg11p/Cyp51p. Echinocandins, a newclass of antifungal drugs, are fungal secondary metabolites that act against beta-1-3-D-glucan synthesis. The phenylmorpholines, of whichamorolfine is the sole representative in human therapy, affect two targets in the ergosterol pathway: Erg24p (delta 14 reductase) and Erg2p(delta 8–delta 7 isomerase). The sordarins group are protein synthesis inhibitors that work by blocking the function of fungal translationelongation factor 2. Other protein inhibitors are zofimarin, BE31045, SCH57504, xylarin, hypoxysordarin and GR135402. In order to overcomethe problems derived from the exploitation of azole drugs, macrolides and echinocandins, novel targets were explored. Proposed antifungaldrugs have been developed against potential targets like the N-myristylation of fungal proteins, with inhibitors like myristate and histidineanalogues or myristoylpeptide derivatives, aminobenzothiazoles, quinolines and benzofurans. Polymerization of cell wall carbohydratesfrom uridine di-phospho sugars is another potential target

Las micosis, especialmente las invasoras, se han convertido en un importante problema de salud al aumentar espectacularmente su incidenciadurante las últimas décadas en pacientes con sida, neoplasias hematológicas, trasplantes y otros tipos de inmunosupresión. Su tratamientoestá muy limitado por problemas de eficacia, resistencia y seguridad farmacológicas, y actualmente se utiliza un número relativamente reducidode antifúngicos, como amfotericina B, fluconazol e itraconazol. Otros nuevos antifúngicos, procedentes tanto de recientes familias químicascomo de las clásicas, se han introducido en los protocolos de las infecciones fúngicas. Esta revisión se centra en el mecanismo de acciónde los antifúngicos utilizados frente a levaduras patógenas. La interacción de amfotericina B con ergosterol y otros esteroles de membrana dacomo resultado la producción de poros acuosos y la vía biosintética del ergosterol es la diana sobre la que actúan las alilaminas, las fenilmorfolinasy los azoles. La principal diana molecular de los azoles es la proteína Erg11p/Cyp51p del citocromo P-450. Las equinocandinas son metabolitossecundarios fúngicos que inhiben la síntesis de beta-1-3-D-glucano. Las fenilmorfolinas, de las que amorolfina es la única utilizadaen humanos, afecta a dos dianas en la vía del ergosterol: Erg24p (delta 14 reductasa) y Erg2p (delta 8-delta 7 isomerasa). Las sordarinas soninhibidores de la síntesis proteica que bloquean la función del factor de elongación 2. Otros inhibidores proteicos son zofimarina, BE31045,SCH57504, xilarina, hipoxisordarina y GR135402. Con objeto de superar los problemas derivados del abuso de azoles, macrólidos y equinocandinas,se han explorado nuevas dianas y posibles antifúngicos frente a ellas,como los inhibidores de la N-miristilación de las proteínas fúngicas,por ejemplo miristato y análogos de la histidina o derivados miristoil peptidicos, aminobenzotiazoles, quinolinas y benzofuranos. La polimerizaciónde los hidratos de carbono de la pared celular procedentes de azúcares uridina difosfato es otra posible diana

Ciclopiroxolamine: in vitro antifungal activity against clinical yeast isolates.

The in vitro susceptibility of 225 clinical isolates of yeasts to ciclopiroxolamine (CPO) was compared with that of clotrimazole, econazole, ketoconazole, miconazole, tioconazole, fluconazole, itraconazole and nystatin using a standardized agar diffusion method (NeoSensitabs). Two hundred and eight strains of yeasts comprising 16 species of Candida and 22 strains belonging to other yeast genera were tested. One strain (0.4%) was resistant, four strains (1.8%) of intermediate susceptibility and 220 strains (97.3%) susceptible to CPO. More strains were susceptible to CPO than to the other antifungals studied. Susceptibility patterns of antifungal agents were not linked to species. The in vitro antifungal susceptibility profile of CPO was better than topical azole derivatives or fluconazole and itraconazole against a wide variety of clinically important yeasts.

Actividad del itraconazol frente a aislamientos clínicos de Aspergillus spp. y Fusarium spp. determinada por el método M38-P del NCCLS / Activity of itraconazole against clinical isolates of Aspergillus spp. and Fusarium spp. determined by the M38-P NCCLS method

Se ha estudiado la actividad antifúngica del itraconazol en 101 aislamientos clínicos de Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, A. nidulans, A. candidus, A. glaucus, A. clavatus, Fusarium solani, F. oxysporum y F. semitectum. Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) se determinaron siguiendo el protocolo del documento M38-P del NCCLS por medio de un método de microdilución en medio líquido RPMI 1640 (lectura visual a las 48 y 72 horas de incubación). En general, la CMI no varió con el tiempo de incubación, excepto en una cepa de A. fumigatus en la cual la CMI pasó de 2 a 16 mg/l. La media geométrica de las CMI y la CMI90 de itraconazol para Aspergillus spp. fueron 0,44 mg/l y 0,5 mg/l, respectivamente, y para Fusarium spp. 14,1 mg/l y 16 mg/l, respectivamente. Con 0,5 mg/l se inhibió el 75 por ciento de las cepas de Aspergillus spp., y con 2 mg/l el 100 por ciento de ellas. A. niger y A. fumigatus fueron las especies más resistentes (CMI90 2 mg/l). Las CMI de todas las cepas de Fusarium ensayadas estuvieron comprendidas entre 4 y 16 mg/l (AU)