Access to innovative medicines for metastatic melanoma worldwide: Melanoma World Society and European Association of Dermato-oncology survey in 34 countries.

According to data from recent studies from Europe, a large percentage of patients have restricted access to innovative medicines for metastatic melanoma. Melanoma World Society and European Association of Dermato-oncology conducted a Web-based survey on access to first-line recommended treatments for metastatic melanoma by current guidelines (National Comprehensive Center Network, European Society for Medical Oncology [ESMO] and European Organization for Research and Treatment of Cancer/European Association of Dermato-oncology/European dermatology Forum) among melanoma experts from 27 European countries, USA, China, Australia, Argentina, Brazil, Chile and Mexico from September 1st, 2017 to July 1st, 2018. Data on licencing and reimbursement of medicines and the number of patient treated were correlated with the data on health expenditure per capita (HEPC), Mackenbach score of health policy performance, health technology assessment (HTA), ASCO and ESMO Magnitude of clinical benefit scale (ESMO MCBS) scores of clinical benefit and market price of medicines. Regression analysis for evaluation of correlation between the parameters was carried out using SPSS software. The estimated number of patients without access in surveyed countries was 13768. The recommended BRAFi + MEKi combination and anti-PD1 immunotherapy were fully reimbursed/covered in 19 of 34 (55.8%) and 17 of 34 (50%) countries, and combination anti-CTLA4+anti-PD1 in was fully covered in 6 of 34 (17.6%) countries. Median delay in reimbursement was 991 days, and it was in significant correlation with ESMO MCBS (p = 0.02), median market price (p = 0.001), HEPC and Mackenbach scores (p < 0.01). Price negotiations or managed entry agreements (MEAs) with national authorities were necessary for reimbursement. In conclusion, great discrepancy exists in metastatic melanoma treatment globally. Access to innovative medicines is in correlation with economic parameters as well as with healthcare system performance parameters. Patient-oriented drug development, market access and reimbursement pathways must be urgently found.

Tissue factor as a novel marker for detection of circulating cancer cells.

Tissue factor (TF) is a molecular marker that is up-regulated in cancer cells and aids tumoral dissemination. Our purpose was to develop a nested RT-PCR strategy against TF for detecting blood-borne tumour cells. Our method detected TF expression in a minimum of 1.5 pg total RNA from MCF7 cells. A preliminary study in blood samples from 16 advanced breast carcinoma patients showed that 80% of patients with high TF load progressed and died, while only 18% with low TF load showed the same behaviour. Kaplan-Meier analysis confirmed worse overall survival in patients with high TF load.

Small molecules and targeted therapies in distant metastatic disease.

Chemotherapy, biological agents or combinations of both have had little impact on survival of patients with metastatic melanoma. Advances in understanding the genetic changes associated with the development of melanoma resulted in availability of promising new agents that inhibit specific proteins up-regulated in signal cell pathways or inhibit anti-apoptotic proteins. Sorafenib, a multikinase inhibitor of the RAF/RAS/MEK pathway, elesclomol (STA-4783) and oblimersen (G3139), an antisense oligonucleotide targeting anti-apoptotic BCl-2, are in phase III clinical studies in combination with chemotherapy. Agents targeting mutant B-Raf (RAF265 and PLX4032), MEK (PD0325901, AZD6244), heat-shock protein 90 (tanespimycin), mTOR (everolimus, deforolimus, temsirolimus) and VEGFR (axitinib) showed some promise in earlier stages of clinical development. Receptor tyrosine-kinase inhibitors (imatinib, dasatinib, sunitinib) may have a role in treatment of patients with melanoma harbouring c-Kit mutations. Although often studied as single agents with disappointing results, new targeted drugs should be more thoroughly evaluated in combination therapies. The future of rational use of new targeted agents also depends on successful application of analytical techniques enabling molecular profiling of patients and leading to selection of likely therapy responders.

Immunotherapy of distant metastatic disease.

Immunotherapy of metastatic melanoma consists of various approaches leading to specific or non-specific immunomodulation. The use of FDA-approved interleukin (IL)-2 alone, in combination with interferon alpha, and/or with various chemotherapeutic agents (biochemotherapy) is associated with significant toxicity and poor efficacy that does not improve overall survival of 96% of patients. Many studies with allogeneic and autologous vaccines have demonstrated no clinical benefit, and some randomised trials even showed a detrimental effect in the vaccine arm. The ongoing effort to develop melanoma vaccines based on dendritic cells and peptides is driven by advances in understanding antigen presentation and processing, and by new techniques of vaccine preparation, stabilisation and delivery. Several agents that have shown promising activity in metastatic melanoma including IL-21 and monoclonal antibodies targeting cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (anti-CTLA-4) or CD137 are discussed. Recent advances of intratumour gene transfer technologies and adoptive immunotherapy, which represents a promising although technically challenging direction, are also discussed.

Tratamiento del cáncer de cérvix localmente avanzado (estadíos IB BULKY-IIIB) con dosis bajas bisemanales de gemcitabina más cisplatino semanal en forma concurrente con radioterapia / Treatment cervix uteri carcinoma (IB-BULKY IIIB) with low close biweekly gemcitabine and weekly cisplatin combined with radiation therapy

El tratamiento estándar para el CCLA consiste en radioterapia más qiomioterapia en forma concurrente. El agregado de gemcitabina al cisplatino es factible sin agregarle toxicidad (Abs.2150 ASCO 2001). Basándonos en esos resultados, diseñamos un estudio evaluando la eficacia y toxicidad de la radioterapia con dosis bajas bisemanales de gemcitabina más cisplatino en el CCLA. Se incluyeron 60 pacientes; la edad media fue de 49 años (r:25-76). Los estadíos en el momento del diagnóstico se distribuyeron de la siguiente manera: 17 (28 por ciento): estadíos IIIB; 40 (66,6 por ciento): IIAB; y 3: IB Bulky (la paciente tenía contraindicada la cirugía). Se administró radioterapia externa a la pelvis total en 23 fracciones, alcanzando 46 Gys. en 5 semanas, con 2 inserciones de braquiterapia al final de la tercera y quinta semana. El total de la dosis administrada al punto A fue de 85 to 90 Gys. La quimioterapia consistió en gemcitabina 20 mg/m²/d 2 veces por semana (comenzando 3 días previo a la radioterapia) y cisplatino 30 mg/m² semanalmente. Toxicidad: 60 pacientes son evaluables para toxicidad y respuesta. Tres pacientes tuvieron que demorar 1 semana la primera braquiterapia debido a toxicidad gastrointestinal. Seis pacientes debieron omitir una aplicación de QT por toxicidad hematológica y gastrointestinal. Hubo 1 muerte durante el tratamiento, no relacionada con el tratamiento. No hubo alopecia ni mucositis. Cinco pacientes tuvieron trombocitopenia G2; 1 paciente: G3. Ocho pacientes experimentaron neutropenia G2, mientras que una sola paciente tuvo G3, y una G4...

Tratamiento del cáncer de cérvix localmente avanzado (estadíos IB BULKY-IIIB) con dosis bajas bisemanales de gemcitabina más cisplatino semanal en forma concurrente con radioterapia / Treatment cervix uteri carcinoma (IB-BULKY IIIB) with low close biweekly gemcitabine and weekly cisplatin combined with radiation therapy

El tratamiento estándar para el CCLA consiste en radioterapia más qiomioterapia en forma concurrente. El agregado de gemcitabina al cisplatino es factible sin agregarle toxicidad (Abs.2150 ASCO 2001). Basándonos en esos resultados, diseñamos un estudio evaluando la eficacia y toxicidad de la radioterapia con dosis bajas bisemanales de gemcitabina más cisplatino en el CCLA. Se incluyeron 60 pacientes; la edad media fue de 49 años (r:25-76). Los estadíos en el momento del diagnóstico se distribuyeron de la siguiente manera: 17 (28 por ciento): estadíos IIIB; 40 (66,6 por ciento): IIAB; y 3: IB Bulky (la paciente tenía contraindicada la cirugía). Se administró radioterapia externa a la pelvis total en 23 fracciones, alcanzando 46 Gys. en 5 semanas, con 2 inserciones de braquiterapia al final de la tercera y quinta semana. El total de la dosis administrada al punto A fue de 85 to 90 Gys. La quimioterapia consistió en gemcitabina 20 mg/m²/d 2 veces por semana (comenzando 3 días previo a la radioterapia) y cisplatino 30 mg/m² semanalmente. Toxicidad: 60 pacientes son evaluables para toxicidad y respuesta. Tres pacientes tuvieron que demorar 1 semana la primera braquiterapia debido a toxicidad gastrointestinal. Seis pacientes debieron omitir una aplicación de QT por toxicidad hematológica y gastrointestinal. Hubo 1 muerte durante el tratamiento, no relacionada con el tratamiento. No hubo alopecia ni mucositis. Cinco pacientes tuvieron trombocitopenia G2; 1 paciente: G3. Ocho pacientes experimentaron neutropenia G2, mientras que una sola paciente tuvo G3, y una G4...(AU)

Cáncer de mama y 153 Samario EDTMP / Breast cancer and Samarium 153 EDTMP

Objetivo: evaluar la toxicidad y eficacia terapéutica del Sm153 EDTMP en pacientes con cáncer de mama avanzado y dolor producido por metástasis óseas con reacción osteoblástica y su repercusión centellográfica y de laboratorio. Materiales y métodos: 54 pacientes (edad promedio: 62) con metástasis óseas y dolor con Samario en dosis de 0,5; 1 y 1,5 mCi/kg; 5 pacientes fueron retratadas. Se realizó control clínico y laboratorio al inicio, semanalmente durante el primer mes y luego mensualmente. Se correlacionaron centellografías óseas pre y post tratamiento. De las 54 pacientes, 21 (primer grupo) recibieron 0,5 mCi/kg; 29 (segundo grupo) 1 mCi/kg y 4 pacientes (tercer grupo) 1,5 mCi/kg. Resultados: la respuesta positiva al tratamiento se valoró mediante la atenuación o desaparición del dolor y la disminución del uso de analgésicos. El primer grupo tuvo una respuesta positiva del 76 por ciento, el segundo de 83 por ciento y el tercero de 75 por ciento. La duración de la respuesta varió entre 3 y 9 meses. La toxicidad más frecuente fue trombocitopenia y luego leucopenia, ambas fueron reversibles y presentaban relación directa a la dosis administrada. La correlación centellográfica muestra una disminución de la intensidad de fijación en las pacientes retratadas. Conclusiones: el uso de radiofármacos con afinidad ósea como el Sm resulta ser una alternativa, dada su eficacia y accesibilidad de costos. En nuestro grupo de pacientes tratadas con una dosis de 1 mCi/kg se alcanzó una respuesta del 83 por ciento sin mayor aaumento de la toxicidad, la cual fue reversible

Cáncer de mama y 153 Samario EDTMP / Breast cancer and Samarium 153 EDTMP

Objetivo: evaluar la toxicidad y eficacia terapéutica del Sm153 EDTMP en pacientes con cáncer de mama avanzado y dolor producido por metástasis óseas con reacción osteoblástica y su repercusión centellográfica y de laboratorio. Materiales y métodos: 54 pacientes (edad promedio: 62) con metástasis óseas y dolor con Samario en dosis de 0,5; 1 y 1,5 mCi/kg; 5 pacientes fueron retratadas. Se realizó control clínico y laboratorio al inicio, semanalmente durante el primer mes y luego mensualmente. Se correlacionaron centellografías óseas pre y post tratamiento. De las 54 pacientes, 21 (primer grupo) recibieron 0,5 mCi/kg; 29 (segundo grupo) 1 mCi/kg y 4 pacientes (tercer grupo) 1,5 mCi/kg. Resultados: la respuesta positiva al tratamiento se valoró mediante la atenuación o desaparición del dolor y la disminución del uso de analgésicos. El primer grupo tuvo una respuesta positiva del 76 por ciento, el segundo de 83 por ciento y el tercero de 75 por ciento. La duración de la respuesta varió entre 3 y 9 meses. La toxicidad más frecuente fue trombocitopenia y luego leucopenia, ambas fueron reversibles y presentaban relación directa a la dosis administrada. La correlación centellográfica muestra una disminución de la intensidad de fijación en las pacientes retratadas. Conclusiones: el uso de radiofármacos con afinidad ósea como el Sm resulta ser una alternativa, dada su eficacia y accesibilidad de costos. En nuestro grupo de pacientes tratadas con una dosis de 1 mCi/kg se alcanzó una respuesta del 83 por ciento sin mayor aaumento de la toxicidad, la cual fue reversible (AU)

Single-agent gemcitabine in pretreated patients with non-small-cell lung cancer: results of an Argentinean multicentre phase II trial.

The activity and mild toxicity profile of single-agent gemcitabine therapy in untreated (chemonaive) patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) is well documented. This phase II trial was conducted to determine the objective tumour response rate and toxicity profile of single-agent gemcitabine in pretreated patients with NSCLC. Patients with histological evidence of advanced NCSLC stage IIIB or IV; at least one prior chemotherapy regimen including a platinum or taxane analogue; an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-2; clinically measurable disease; adequate bone marrow reserve; and adequate renal function; received 1000 mg m(-2) gemcitabine administered over 30 min on days 1, 8 and 15 of a 28-day cycle defined as 3 weekly treatments followed by 1 week of rest. Twenty-nine patients were evaluated for efficacy and 32 for toxicity. One patient achieved a complete response and five patients had a partial response resulting in a total response rate of 20.6% (95% confidence interval (CI) 6-34). Median response duration was 7 months (range 4-11 months). Twelve (41%) patients reached stable disease after two cycles of therapy and 11 (38%) patients had disease progression. Median progression-free survival time was 3 months and median overall survival time was 5.5 months. Toxicity was generally mild (grades 0-2). Severe (grade 3 or 4) haematological toxicities included grade 3 anaemia in one patient and grade 3 thrombocytopenia in two patients. Severe non-haematological toxicities included one patient each with grade 3 liver transaminase elevations, nausea/vomiting and diarrhoea. This study confirms the activity and safety of single-agent gemcitabine in pretreated patients with advanced NSCLC who are refractory or sensitive to first-line therapy.

Tratamiento conservador del cáncer de vejiga invasor: combinación de cirugía + radioquimioterapia / Preservation treatment of the invasive bladder cancer: surgery + chemoradiation

Un 50 por ciento de los pacientes con cáncer de vejiga invasor (CVI), cistectomizados viven a 5 años. La radioterapia (RT), quimioterapia (QT) y cirugía se han combinado a fin de preservar el órgano mejorando estos resultados. Entre 10/89 y 6/94 se realiza en el Instituto Angel H. Roffo un protocolo multidisciplinario para el tratamiento del CVI, reportándose sus resultados. Material y Métodos: Ingresan 34 pacientes (ps), 29 evaluables. Hombres 28 ps, Mujeres 1 p. Edad x: 60 a. Transicional 26 ps, otros 3 ps G2: 6 ps, G3: 18 ps, G4: 4 ps. P2: 20 ps, P3: 7 ps, P4: 1 ps. RTU: Completa 14 ps (48,2 por ciento), Incompleta 15 ps (51,7 por ciento). Seguimiento x: 30 ms (5-79 ms). Tratamiento: Cisplatino 100 mg/m2/días 1-21 y 42. Radioterapia días 21-63: DT 6000r. Se analizaron factores predictores de Sobrevida (SV) y Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE) mediante test de Kaplan Meier, uni y multivarianza. Resultados: Sin Evidencia de Enfermedad (SEE) 18 ps (62 por ciento). Con Evidencia de Enfermedad (CEE) 11 ps (38 por ciento) Quince ps (51,7 por ciento) conservaron su vejiga. Sobrevida (SV) x: 30 ms (10-79). Los pacientes CEE tuvieron en general mala evolución. Variables pronósticas: a) Respuesta al tratamiento (RTA): SV (p < 0,000) y SLE (p 0,036) (multivarianza). Conclusiones: 1) La combinación de RTU+QT+RT es factible y poco tóxica. 2) Conservación vesical: 51,7 por ciento, viven SEE: 48 por ciento. 3) La RTA es variable independiente para SV (p 0,000) y SLE (p 0,000). 4) El estadío (P) aparece como factor pronóstico en multivarianza (p 0,036)

Tratamiento conservador del cáncer de vejiga invasor: combinación de cirugía + radioquimioterapia / Preservation treatment of the invasive bladder cancer: surgery + chemoradiation

Un 50 por ciento de los pacientes con cáncer de vejiga invasor (CVI), cistectomizados viven a 5 años. La radioterapia (RT), quimioterapia (QT) y cirugía se han combinado a fin de preservar el órgano mejorando estos resultados. Entre 10/89 y 6/94 se realiza en el Instituto Angel H. Roffo un protocolo multidisciplinario para el tratamiento del CVI, reportándose sus resultados. Material y Métodos: Ingresan 34 pacientes (ps), 29 evaluables. Hombres 28 ps, Mujeres 1 p. Edad x: 60 a. Transicional 26 ps, otros 3 ps G2: 6 ps, G3: 18 ps, G4: 4 ps. P2: 20 ps, P3: 7 ps, P4: 1 ps. RTU: Completa 14 ps (48,2 por ciento), Incompleta 15 ps (51,7 por ciento). Seguimiento x: 30 ms (5-79 ms). Tratamiento: Cisplatino 100 mg/m2/días 1-21 y 42. Radioterapia días 21-63: DT 6000r. Se analizaron factores predictores de Sobrevida (SV) y Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE) mediante test de Kaplan Meier, uni y multivarianza. Resultados: Sin Evidencia de Enfermedad (SEE) 18 ps (62 por ciento). Con Evidencia de Enfermedad (CEE) 11 ps (38 por ciento) Quince ps (51,7 por ciento) conservaron su vejiga. Sobrevida (SV) x: 30 ms (10-79). Los pacientes CEE tuvieron en general mala evolución. Variables pronósticas: a) Respuesta al tratamiento (RTA): SV (p < 0,000) y SLE (p 0,036) (multivarianza). Conclusiones: 1) La combinación de RTU+QT+RT es factible y poco tóxica. 2) Conservación vesical: 51,7 por ciento, viven SEE: 48 por ciento. 3) La RTA es variable independiente para SV (p 0,000) y SLE (p 0,000). 4) El estadío (P) aparece como factor pronóstico en multivarianza (p 0,036) (AU)