Síndrome LEOPARD sin sordera ni estenosis pulmonar: a propósito de 2 casos / LEOPARD Syndrome Without Hearing Loss or Pulmonary Stenosis: A Report of 2 Cases

El síndrome LEOPARD es una enfermedad autosómica dominante producida por mutaciones germinales en la vía RAS-MAPK. El acrónimo agrupa las manifestaciones más importantes de la enfermedad (Lentiginosis, ECG conduction anomalies, Ocular hypertelorism/hypertrophic Obstructive cardiomyopathy, Pulmonary stenosis, Abnormalities of genitalia, growth Retardation and Deafness), pero ninguna de ellas es patognomónica ni constante, por lo que muchos pacientes no las presentan en el momento del diagnóstico. Presentamos 2 casos de síndrome LEOPARD sin sordera ni estenosis pulmonar en los que la detección de la mutación en el gen PTPN11 permitió confirmar la enfermedad, y señalamos la importancia del seguimiento continuado para la detección precoz de las complicaciones, ya que las mismas pueden aparecer en el transcurso de la enfermedad

LEOPARD syndrome is an autosomal dominant disease caused by germline mutations in the RAS-MAPK (mitogen-activated protein kinase) pathway. LEOPARD is an acronym for the main manifestations of the syndrome, namely, multiple Lentigines, Electrocardiographic conduction abnormalities, Ocular hypertelorism, Pulmonary stenosis, Abnormalities of genitalia, Retardation of growth, and sensorineural Deafness. None of these characteristic features however, are pathognomonic of LEOPARD syndrome, and since they are highly variable, they are often not present at the time of diagnosis. We describe 2 cases of LEOPARD syndrome without hearing loss or pulmonary stenosis in which diagnosis was confirmed by identification of a mutation in the PTPN11 gene. Regular monitoring is important for the early detection of complications, as these can occur at any time during the course of disease

LEOPARD syndrome without hearing loss or pulmonary stenosis: a report of 2 cases.

LEOPARD syndrome is an autosomal dominant disease caused by germline mutations in the RAS-MAPK (mitogen-activated protein kinase) pathway. LEOPARD is an acronym for the main manifestations of the syndrome, namely, multiple Lentigines, Electrocardiographic conduction abnormalities, Ocular hypertelorism, Pulmonary stenosis, Abnormalities of genitalia, Retardation of growth, and sensorineural Deafness. None of these characteristic features, however, are pathognomonic of LEOPARD syndrome, and since they are highly variable, they are often not present at the time of diagnosis. We describe 2 cases of LEOPARD syndrome without hearing loss or pulmonary stenosis in which diagnosis was confirmed by identification of a mutation in the PTPN11 gene. Regular monitoring is important for the early detection of complications, as these can occur at any time during the course of disease.

Consejo genético en la hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa / Prenatal counselling of 21-hydroxylase deficiency

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Mutación de novo I172N en paciente con déficit clásico de 21-hidroxilasa / De novo I172N mutation in a patient with21-hydroxilase deficiency

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Síndrome suprarrenogenital congénito virilizante con mutación de novo I172N: estudio de un nuevo caso / Virilizing congenital adrenogenital syndrome with a de novo I172N mutation: study of a new case

La forma clásica de hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa (21-OHD) se debe a mutaciones del gen CYP21A2. La gran mayoría de los alelos deficientes muestran mutaciones que preexisten en un seudogen homólogo y localizado en tandem: CYP21A1. Los alelos se heredan de los padres portadores, y las mutaciones de novo en el transcurso de la gametogénesis o en el desarrollo fetal son excepcionales. Este artículo describe a una paciente afectada de 21-OHD clásico que presentó en su alelo materno la mutación de novo I172N en heterocigosis compuesta con la mutación grave R356W heredada del padre. La madre de la paciente resultó negativa en el estudio de mutaciones del gen CYP21A2. El estudio complementario de marcadores indirectos tipo microsatélite confirmó una segregación correcta de los alelos parentales. La mutación I172N (en heterocigosis compuesta con mutación nula) da lugar a un fenotipo muy característico neonatal virilizante que no asocia crisis de pérdida salina (AU)

The classical form of congenital adrenal hyperplasia is the result of mutations in the 21-hydroxylase gene (CYP21A2). Most deficient alleles carry pre-existing mutations in the CYP21PA homologue pseudogene, located in tandem. Mutant alleles are inherited from carrier parents, and de novo mutations during gametogenesis or foetal development are exceptional. The present paper describes a de novo mutation occurring at the maternal allele (I172N) of a patient with a classical form of 21-hydroxylase deficiency, whose father was heterozygous for R356W. The mother did not carry the mutation. Microsatellite analyses confirmed a correct allelic segregation. The I172N mutation (in compound heterozygosity with a null mutation) gives rise to a virilizing phenotype not associated with salt-wasting (AU)

[Virilizing congenital adrenogenital syndrome with a de novo I172N mutation: study of a new case]. / Síndrome suprarrenogenital congénito virilizante con mutación de novo I172N: estudio de un nuevo caso.

The classical form of congenital adrenal hyperplasia is the result of mutations in the 21-hydroxylase gene (CYP21A2). Most deficient alleles carry pre-existing mutations in the CYP21PA homologue pseudogene, located in tandem. Mutant alleles are inherited from carrier parents, and de novo mutations during gametogenesis or foetal development are exceptional. The present paper describes a de novo mutation occurring at the maternal allele (I172N) of a patient with a classical form of 21-hydroxylase deficiency, whose father was heterozygous for R356W. The mother did not carry the mutation. Microsatellite analyses confirmed a correct allelic segregation. The I172N mutation (in compound heterozygosity with a null mutation) gives rise to a virilizing phenotype not associated with salt-wasting.

Estudio de genes y regiones del cromosoma Y aplicado al diagnóstico: varones 46XX y varones 46XY oligo o azoospérmicos / Study of genes and regions of Y chromosome aplicated to the diagnosis: 46XX males and 46XY males with oligo or azoospermia

Fundamento y objetivo El sexo genético determinado por la presencia o ausencia del cromosoma y es fundamental en la determinación sexual de un embrión. El estudio de genes y regiones de este cromosoma nos ayuda a entender los rasgos fenotípicos y las gónadas masculinas desarrollados en varones 46XX, y la infertilidad asociada a varones oligo o azoospénnicos. Pacientes y métodos Analizamos genes (SRY, ZFY y TSPY) y regiones(PAR}, DYZ3, DYS274 y AZFa, b y c) del cromosoma y en dos varones cariotipados como 46XX y 16varones 46XY oligo o azoospérmicos, utilizando la reacción en cadena de la polimerasa. Resultados En los dos varones 46XX se amplificaron los genes y regiones del brazo corto del cromosoma y (PABYSRY ZFY y TSPY en uno de ellos). De los 16 varones oligo o azoospérmicos, en 15 de ellos las regiones AZF resultaron positivas y sólo en un caso fueron negativas (46XYq-) Conclusiones La presencia del gen SRY en los dos varones 46XX explicaría los rasgos y las gónadas masculinas. La presencia de las regiones AZF en los varones oligo oazoospérmicos permite concluir que la infertilidad en estos casos no se debe a la existencia de microdeleciones en Yq

Background and objective Genetic sex determined by the presence or absence of y chromosome is a fundamental factor influencing the sex determination of an embryo. The study of genes and regions of this chromosome can help us to understand phenotypic characteristics and male gonads developed in 46XX males, and also infertility associated with oligo or azoospermic males. Patients and methods y chromosome genes (SRI: ZFY and TSPY) and regions (PABI: DYZ3, DYS274 and AZFa, b and c)were analyzed using the polymerase chain reaction in 18 patients: two of them were 46XX males and 16 were oligo or azoospermic males. Results Y chromosome's short arm genes and regions were amplified in two 46XX males (PABI; SRI; ZFY and TSPY in one of them). AZF regions were positive in 15 oi 16 oligo or azoospermic males, thus, there was only one negative case. Conclusions The presence of SRY gene in two 46XX males would explain phenotypic characteristics and male gonads. On the other hand, the presence of AZF regions in oligo or azoospermic males let us draw the conclusion that infertility in these cases is not due to microdeletions in Yq

Análisis molecular en el diagnóstico de la talla baja. ALgunos abordajes aplicados a series de pacientes / Molecular analysis in the diagnosis of short stature: different approaches applied in series of patients

Para algunos genes relacionados con la talla baja, la recurrencia en la implicación de un gen determinado, o incluso a la de una mutación concreta, hace que puedan ser planteados estudios moleculares que criben dichas mutaciones en un grupo definido de pacientes. Estos estudios son de interés si su rendimiento es adecuado, y se han planteado para el gen del receptor de la hormona de crecimiento (RGH) en la talla baja aislada, el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3) en las condrodisplasias, y el gen SHOX en discondrosteosis, síndrome de Turner y talla baja que asocie desproporción esquelética. Presentamos en este trabajo nuestra experiencia concreta de los estudios realizados en la población española. El abordaje molecular utilizado para cada uno de estos genes es distinto y responde a las particularidades concretas en cuanto a base molecular, grado de conocimiento específico de ella, heterogeneidad y volumen del grupo de pacientes en cada caso. Por otro lado, también es diferente el patrón de herencia y el modelo genético en cada uno de ellos, por lo que esta revisión permitirá exponer varios aspectos genético-moleculares de la talla baja. Se describe la localización y características de estructura y función de las distintas proteínas codificadas y de los genes, así como el tipo de alteración molecular a estudiar o descartar en los pacientes y el abordaje molecular primario en cada caso; al igual que los resultados obtenidos en nuestra población. También se mencionarán los estudios complementarios que podrían plantearse y se analizará la utilidad del estudio molecular y sus aplicaciones en estos grupos de pacientes (AU)

Aportaciones del análisis molecular en la hiperplasia suprarrenal congénita / Contribution of molecular analysis to congenital adrenal hiperplasia

La disponibilidad de los estudios moleculares ha permitido en los últimos años abordar el estudio de la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) con una mayor especificidad y desde una perspectiva más amplia de diagnóstico. Actualmente, podemos plantearnos, no sólo el diagnóstico de pacientes, sino también un diagnóstico presintomático, prenatal o neonatal tras cribado bioquímico, al igual que un diagnóstico más veraz de portadores. Todo ello permite una prevención y un mejor planteamiento del control y seguimiento de estos pacientes, lo que es de gran relevancia, ya que en esta enfermedad es posible realizar un tratamiento prenatal que previene la virilización de las niñas afectadas. La HSC se debe en la gran mayoría de los casos (90-95 por ciento) a la deficiencia de esteroide 21-hidroxilasa y, como causa secundaria y ya muy distanciada, a la deficiencia de 11-beta-hidroxilasa, dando cuenta ambas del 99 por ciento de los casos. Este artículo se centra en estos déficit mencionados y trata de aportar nuestra experiencia concreta en lo que se refiere a la utilidad del estudio molecular en la HSC.Se presentan los datos obtenidos en el estudio de un amplio número de familias española -más de 300-, incluyendo las distintas formas clínicas de la deficiencia: pierdesal, virilizante simple, no clásica o atenuada y críptica, analizándose la relación genotipo/fenotipo. El estudio se centra en formas pediátricas de la deficiencia y, de manera especial, en aspectos moleculares, que ocasionalmente se relacionan con parámetros bioquímicos, pero en ningún caso es objetivo de este estudio la clínica desarrollada por estos pacientes, ya que otros autores clínicos podrán aportar su experiencia de forma más cualificada. En relación con la terapéutica, se refieren aquellos aspectos que mantienen una relación con el estudio molecular, mínimamente la terapia génica y celular, ya que su desarrollo en este campo es prácticamente nulo, y de una forma más extensa, nuestra experiencia en el diagnóstico prenatal (AU)

[Gly380Arg and Asn540Lys mutations of fibroblast growth factor receptor 3 in achondroplasia and hypochndroplasia in the Spanish population]. / Análisis de las mutaciones Gly380Arg y Asn540Lys del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos en la acondroplasia y la hipocondroplasia en la población española.

BACKGROUND: Achondroplasia, the most common type of genetic dwarfism characterised by disproportionate short stature and other skeletal anomalies, results from a defect in the maturation of the chondrocytes in the growth plate cartilage. Hypochondroplasia, considered allelic to achondroplasia is clinically and genetically heterogeneous. Recent studies have mapped the gene on chromosome 4p16.3, and frequent mutations in the fibroblast growth factor 3 (FGFR3) have been described in these diseases in other populations. PATIENTS AND METHODS: Analysis of the FGFR3 gene mutations Gly380Arg and Asn540Lys in 20 Spanish patients (10 achondroplasic, 6 hypochondroplasic and 4 with skeletal dysplasias with some phenotypic and radiological characteristics of hypochondroplasia) by PCR and restriction analysis. RESULTS: All the achondroplasic patients have shown the same mutation (Gly380Arg) in the transmembrane domain of the receptor. Five hypochondroplasic patients presented the mutation Asn540Lys in the proximal thirosine kinase domain. CONCLUSIONS: Achondroplasia in this sample from Spanish patients is also homogeneous in its molecular basis. Genetic heterogeneity has been found in hypochondroplasia corresponding with the phenotypic diversity in this disease. Molecular analysis of FGFR3 may be an additional diagnostic tool and facilitates genetic counselling in these chondrodysplasias.