Structural analysis of factors related to FAM3C/ILEI dimerization and identification of inhibitor candidates targeting cancer treatment.

FAM3 is a superfamily of four cytokines that maintain a single globular structure ß -ß -α of three classes: FAM3A, B, C and D. FAM3C was the first member of this family related to cancer and is functionally characterized as an essential factor for the epithelial-mesenchymal transition (EMT), leading to late delays in tumor progression. Due to its crucial role in EMT and metastasis, FAM3C has been termed an interleukin-like EMT (ILEI) inducer. There are several studies on the part of FAM3C in the progression of cancer and other diseases. However, little is known about its cellular receptors and possible inhibitors. In this study, based on in silico approaches, we performed structural analyses of factors related to FAM3C/ILEI dimerization. We also identified four possible inhibitor candidates, expected to be exciting prototypes and could be submitted to future biological tests targeting cancer treatment.

Evaluación del efecto antiinflamatorio de los extractos y gel del rizoma de Cúrcuma Longa Linn (palillo) en ratas sometidas a inflamación subplantar con carragenina / Evaluation of the anti-inflammatory effect of the extracts and gel of the curcuma of Curcuma Longa Linn (toothpick) in rats subjected to subplantar inflammation with carrageenan

La inflamación es un mecanismo de defensa del organismo al daño de sus tejidos y células, que trata de eliminar los estímulos perjudiciales e iniciar el proceso de curación, restaurando su estructura y sus funciones normales. Sin embargo, si se produce la alteración del equilibrio homeostático de este proceso biológico, la inflamación puede provocar la aparición y empeoramiento de las enfermedades. En consecuencia, se han desarrollado una gran variedad de medicamentos antiinflamatorios, pero que poseen muchos efectos adversos. Debido a esto, ha surgido la necesidad de buscar nuevos agentes antiinflamatorios que podrían poseer efectos adversos mínimos, tales como las plantas medicinales. El presente trabajo de investigación se desarrolló en el laboratorio de farmacognosia (H-103), y el estudio en los animales de experimentación se realizó en el bioterio; ambos ubicados en el campus de la Universidad Católica de Santa María; teniendo como objetivo principal evaluar el efecto antiinflamatorio de los extractos y gel del rizoma de Curcuma longa Linn (palillo) en ratas sometidas a inflamación subplantar con carragenina. Los rizomas de Curcuma longa L. fueron recolectados de la comunidad de Otilia, distrito de Tambopata, departamento de Madre de Dios, Perú. Su clasificación y especie fueron corroboradas en el Herbarium Areqvipense (HUSA) de la Universidad Nacional de San Agustín de Arequipa. Luego, los rizomas fueron lavados, secados y molidos. Seguidamente, se realizó la extracción por el método de Soxhlet, con tres disolventes de diferente polaridad: etanol, n-butanol y éter de petróleo. Se determinó el porcentaje de rendimiento de extracción de estos extractos y se realizó una prueba piloto para evaluar cuál de ellos presenta un mayor efecto antiinflamatorio. Al extracto elegido se le realizó un análisis fitoquímico preliminar por cromatografía de capa fina y se preparó un gel. Finalmente, se evaluó darle forma farmacéutica (gel) al extracto que presentó un mayor efecto antiinflamatorio y se comparó con un gel comercial (diclofenaco sódico en gel al 1 %). El efecto antiinflamatorio se evaluó mediante la inducción del edema plantar por carragenina en ratas macho de la variedad Wistar. Se obtuvo los tres extractos blandos del rizoma de Curcuma longa L., con porcentajes de rendimiento de 21.77 ± 0.38 %, 15.60 ± 0.46 % y 1.32 ± 0.12 %, para el extracto etanólico, n-butanólico y de éter de petróleo, respectivamente. La prueba piloto mostró que la suspensión al 10 % del extracto etanolico blando de Curcuma longa L. y la suspensión al 10 % de extracto butanolico blando de Curcuma longa L. presentaron un efecto antiinflamatorio estadísticamente similar y mayor a la suspensión al 10 % del extracto blando de éter de petróleo. Sin embargo, el extracto etanólico fue elegido para las siguientes pruebas, debido a que presentó un mayor rendimiento y menor costo. El análisis fitoquímico preliminar estableció que el extracto blando etanólico de Curcuma longa L. presentó metabolitos secundarios: flavonoides, alcaloides, terpenos y curcuminoides (posiblemente curcumina). Se logró preparar un gel a partir del extracto blando etanólico, el cual exhibió un color amarillo-naranja, textura suave y un olor característico. El gel comercial (diclofenaco sódico 1 %), la suspensión al 10% de extracto blando etanolico y el gel al 10 % de extracto blando etanólico del rizoma de Curcuma longa L. presentaron un efecto antiinflamatorio estadísticamente similar, a partir de la segunda hora de su aplicación. Se concluye que la suspensión al 10 % de extracto blando etanólico del rizoma de Curcuma longa L. y el gel a base del 10 % de este extracto, presentan un efecto antiinflamatorio similar al del gel comercial. Por lo que este gel podría ser utilizado como una alternativa natural en el tratamiento de la inflamación.

A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study of the safety and efficacy of INCB039110, an oral janus kinase 1 inhibitor, in patients with stable, chronic plaque psoriasis.

BACKGROUND: Chronic plaque psoriasis is partially mediated by elevation of proinflammatory cytokines, including several within the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) pathway. OBJECTIVE: To evaluate the safety and efficacy of the oral selective JAK1 inhibitor INCB039110 in stable, chronic plaque psoriasis. METHODS: This was a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study of INCB039110 (100 mg once daily, 200 mg once daily, 200 mg twice daily and 600 mg once daily) for 28 days. The primary endpoint was mean percent change from baseline in the static Physician Global Assessment (sPGA) at day 28. The protocol was institutional review board approved. RESULTS: Of 50 patients, 48 completed the study. At day 28, mean percent reduction from baseline in sPGA was 22.2% for INCB039110 100 mg once daily (p = 0.270 vs. placebo), 29.4% for 200 mg once daily (p = 0.118), 35.2% for 200 mg twice daily (p = 0.053), 42.4% for 600 mg once daily (p = 0.003) and 12.5% for placebo. Across groups, 11.1% to 45.5% achieved an sPGA score of 1 versus 0% for placebo. INCB039110 was generally well tolerated; the most common treatment-emergent adverse event was nasopharyngitis (18.4%). CONCLUSION: INCB039110 produced significant improvements in sPGA, demonstrating proof of concept in chronic plaque psoriasis.

A collaborative accountable care model in three practices showed promising early results on costs and quality of care.

Cigna's Collaborative Accountable Care initiative provides financial incentives to physician groups and integrated delivery systems to improve the quality and efficiency of care for patients in commercial open-access benefit plans. Registered nurses who serve as care coordinators employed by participating practices are a central feature of the initiative. They use patient-specific reports and practice performance reports provided by Cigna to improve care coordination, identify and close care gaps, and address other opportunities for quality improvement. We report interim quality and cost results for three geographically and structurally diverse provider practices in Arizona, New Hampshire, and Texas. Although not statistically significant, these early results revealed favorable trends in total medical costs and quality of care, suggesting that a shared-savings accountable care model and collaborative support from the payer can enable practices to take meaningful steps toward full accountability for care quality and efficiency.

Preliminary clinical activity of a topical JAK1/2 inhibitor in the treatment of psoriasis.

BACKGROUND: Janus-associated kinases (JAKs) are involved in signal transduction from a variety of cytokines implicated in the pathogenesis of psoriasis, including interleukin (IL)-12, IL-23, and interferon-γ. INCB018424, a small molecule inhibitor of JAK1 and JAK2, inhibits cytokine-induced JAK/signal transducers and activators of transcription signaling and the resultant production of inflammatory proteins (eg, IL-17). OBJECTIVE: We sought to demonstrate proof of concept in patients with stable plaque psoriasis. METHODS: Patients were dosed with vehicle, 0.5% or 1.0% INCB018424 phosphate cream once a day or 1.5% twice a day for 28 days. Additional groups included two active comparators (calcipotriene 0.005% cream or betamethasone dipropionate 0.05% cream). RESULTS: Both the 1% and the 1.5% cream improved lesion thickness, erythema, and scaling and reduced lesion area compared with placebo. A composite lesion score decreased by greater than 50% with the efficacious doses of INCB018424 compared with 32% for vehicle controls. Topical application of INCB018424 was well tolerated with few mild adverse events noted. Mean plasma concentrations of INCB018424 after topical application of 0.5% to 1.5% cream were in the low nanomolar range, representing a fraction (<1%) of the half maximal inhibitory concentration (IC(50)) in whole blood for inhibition of cytokine-stimulated signal transducers and activators of transcription-3 phosphorylation. LIMITATIONS: This study was limited by the relatively short study duration and small sample size. CONCLUSION: Topical INCB018424 is safe, is well tolerated, and exhibits clinical activity in the topical treatment of psoriasis.

The 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor INCB13739 improves hyperglycemia in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by metformin monotherapy.

OBJECTIVE: 11-Beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11betaHSD1) converts inactive cortisone into active cortisol, thereby amplifying intracellular glucocorticoid action. The efficacy and safety of the 11betaHSD1 inhibitor INCB13739 were assessed when added to ongoing metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes exhibiting inadequate glycemic control (A1C 7-11%). RESEARCH DESIGN AND METHODS: This double-blind placebo-controlled paralleled study randomized 302 patients with type 2 diabetes (mean A1C 8.3%) on metformin monotherapy (mean 1.5 g/day) to receive one of five INCB13739 doses or placebo once daily for 12 weeks. The primary end point was the change in A1C at study end. Other end points included changes in fasting glucose, lipids, weight, adverse events, and safety. RESULTS: After 12 weeks, 200 mg of INCB13739 resulted in significant reductions in A1C (-0.6%), fasting plasma glucose (-24 mg/dl), and homeostasis model assessment-insulin resistance (HOMA-IR) (-24%) compared with placebo. Total cholesterol, LDL cholesterol, and triglycerides were all significantly decreased in hyperlipidemic patients. Body weight decreased relative to placebo after INCB13739 therapy. A reversible dose-dependent elevation in adrenocorticotrophic hormone, generally within the normal reference range, was observed. Basal cortisol homeostasis, testosterone in men, and free androgen index in women were unchanged by INCB13739. Adverse events were similar across all treatment groups. CONCLUSIONS: INCB13739 added to ongoing metformin therapy was efficacious and well tolerated in patients with type 2 diabetes who had inadequate glycemic control with metformin alone. 11BetaHSD1 inhibition offers a new potential approach to control glucose and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes.

Patología oncológica en un hospital general / Oncological pathology in a general hospital

El cáncer es la segunda causa de muerte en nuestra población. En el Hospital Dr. Francisco Antonio Rísquez de Caracas, se realizó un estudio retrospectivo con el fin de evaluar la incidencia de la consulta oncológica durante el período comprendido entre 1998 y 2002, encontrando un total de 74 casos. Fue empleado como método estadístico el análisis cuantitativo de muestras y el promedio simple. Se atendieron en consulta 13.574 pacientes, con un total de 1546 intervenciones quirúrgicas. El 5 por ciento de las mismas fue por patología oncológica. El 85 por ciento eran de sexo femenino. El cáncer fue mas frecuente en el grupo etario de 35 a 44 años. El principal motivo de consulta fue el tumor de mama con un 30 por ciento, seguido de tumor abdominal en 16 por ciento y sangrado genital en 11 por ciento. En el diagnóstico properatorio predominaron los cánceres de mama con un 28 por ciento, cuello uterino con 9 por ciento y de ovario 8 por ciento. El diagnóstico anatomopatológico definitivo siempre coincidió. Existe una tendencia que avanza hacia la resolucíon quirúrgica de mayor número de casos en nuestro hospital, tanto patologías de alta incidencia de tipo oncológico como otras infrecuentes, demostrándose que éstas pueden ser resueltas de manera eficaz en hospitales generales, siempre que tengan especialistas entrenados para los procedimientos y personal adecuado, contribuyendo a descongestionar los hospitales oncológicos de nuestro país. Recomendamos la promoción de campañas educativas de prevención de estas enfermedades, pesquisa y diagnóstico precoz. Acondicionamiento de la infraestructura hospitalaria y mamtenimiento de equipos para diagnóstico y tratamiento. Entrenamiento del personal médico y paramédico en la prevención y tratamiento de éstas patologías