Variantes genéticas de los receptores adrenérgicos y enfermedades cardiovasculares / Genetic variants of the adrenergic receptors and cardiovascular diseases

El proyecto Genoma Humano ha logrado descifrar la secuencia completa del genoma, aportando una herramienta única para el estudio de la genética humana. Sin embargo, se ha observado cada vez más frecuentemente la aparición de variantes genéticas, o polimorfismos, en cada uno de los genes estudiados. Como reguladores claves de diversos sistemas, los receptores adrenérgicos proveen un sistema único para explorar una posible relación entre los polimorfismos del receptor y la respuesta a fármacos y susceptibilidad o progresión de las enfermedades cardiovasculares. Los adrenoreceptores pertenecen la superfamilia de los receptores con siete dominios de transmembrana que producen su efecto a través del acoplamiento con distintas proteínas G. Hasta la fecha se han identificado varios subtipos de adrenoreceptores alfa sub 1A, alfa sub 1B, alfa sub 1D, alfa sub 2A, alfa sub 2B, alfa sub 2C ß1, ß2, ß3 y ß4. Este artículo provee una visión general de los polimorfismos existentes en los receptores adrenérgicos y su relación con las enfermedades cardiovasculares

Mecanismos moleculares en la apoptosis del cardiomiocito y sus proyecciones patológicas y terapéuticas / Molecular mechanisms of cardiomyocyte apoptosis and their pathological and terapeutical perspectives

La apoptosis junto a la paraptosis y la necrosis constituyen las principales formas de muerte celular conocidas hasta la fecha. La apoptosis se caracteriza por una disminución del volumen celular y a laformación de cuerpos apoptóticos, manteniendo íntegra la membrana plasmática, evitando así el vaciamiento del contenido intracelular y el desarrollo de un proceso inflamatorio. En el cardiomiocito se han descrito dos vías apoptóticas: la tipo I (extrínseca o mediada a través de receptores de muerte) y la tipo II (intrínseca o mitocondrial). Ambas vías convergen en la caspasa 3, que es la responsable de la ejecución final de la apoptosis. Existe apoptosis en varias enfermedades cardíacas, como por ejemplo en la insuficiencia cardíaca de origen isquémico y no isquémico, en el infarto al miocardio y en las arritmias. Debido a que los cardiomiocitos son incapaces de proliferar, su muerte conduce a la pérdida de masa cardíaca, disminución de la capacidad contráctil del miocardio y remodelamiento. Dado que la apoptosis del cardiomiocito contribuye directamente a un deterioro funcional irreversible del corazón y favorece el desarrollo de diversas cardiopatías, el conocimiento de sus mecanismos y blancos moleculares proporcionará novedosas estrategias terapéuticas para la prevención y tratamiento de las diferentes cardiopatías

Sistemas de transducción de señales en la hipertrofia cardíaca / Signaling mechanisms in cardiac hypertrophy

Los cardiomiocitos son células terminalmente diferenciadas que cesan de dividirse inmediatamente después del nacimiento. Esto hace del corazón un órgano muy vulnerable a eventos isquémicos, tóxicos e inflamatorios. La sobrecarga hemodinámica induce hipertrofia cardíaca, produciendo un aumento de sarcómeros y del volumen celular. Aunque la hipertrofia es inicialmente beneficiosa, aumentando el gasto cardíaco, finalmente es deletérea, generando cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca y muerte súbita. El estiramiento mecánico de los cardiomiocitos activa la expresión de genes hipertróficos y de factores de crecimiento cardíacos (agonistas adrenérgicos, Ang II, ET-1, IGF-1, CT-1, FGF-2, TGF-ß, hormonas tiroideas, TNF-alfa, LIF). Estos factores humorales activan diversas vías transduccionales responsables de la expresión de genes hipertróficos. Estas vías son: proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAP kinasas), proteína kinasa C (PKC), proteína kinasa dependiente de calcio/calmodulina (CaMK) y calcineurina. Las MAPKs (ERK, JNK y p38-MAPK) se activan por fosforilación secuencial en cascada. La PKC se activa por receptores acoplados a la proteína Gq. Ambas vías se interrelacionan y controlan factores transcripcionales responsables de la hipertrofia. La calcineurina es una fosfatasa dependiente de CA2+ y CaM que desfosforila y activa a NFAT3. La CaMK activa a MEF2 al disociarlo de una desacetilasa de historia tipo II. MEF2 y NFAT3 son factores transcripcionales que controlan la expresión de genes hipertróficos. El uso combinado de la manipulación mecánica/quirúrgica, animales transgénicos, adenovirus modificados genéticamente e inhibidores químicos farmacológicos, han contribuido a dilucidar las vías transduccionales involucradas en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca. Sin embargo, recién se están empezando a vislumbrar los mecanismos por los cuales las distintas vías conversan entre sí. Sólo entendiendo la compleja interrelación de las múltiples vías transduccionales se podrán diseñar fármacos que permitan controlar el proceso hipertrófico

Actividad plasmática de la enzima convertidora de angiotensina I en población chilena normal y relación con el genotipo inserción/deleción de la enzima convertidora de angiotensina / Plasma activity of angiotensin I converting enzyme in a normal chilean population and it relation to de I/D polymorphism

El objetivo del estudio fue estimar la prevalencia de los distintos alelos del polimorfismo del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), inserción/deleción (I/D) y simultáneamente la actividad de ECA plasmática (pl) asociada en población sana chilena normotensa. 117 sujetos sanos normotensos (entre 45 y 60 años, de nivel socioeconómico medio, no obesos ni diabéticos) fueron seleccionados de un estudio poblacional sobre prevalencia de factores de riesgo de enfermedades crónicas. Las frecuencias de los alelos I y D fueron 0,57 y 0,43 respectivamente. La actividad de ECApl fue en promedio 15,3ñ3,9 U/mL. Comparado con sujetos con genotipo II, la actividad de ECApl fue significativamente mayor en sujetos con genotipo ID y DD sin diferencias entre ellos. No se observó correlación entre actividad de ECApl y masa VI en ningún sexo ni en los distintos genotipos. El análisis de regresión lineal multivariado (que usó masa VI e índice de masa VI como variables dependientes mostró efectos independientes (p<0,05) del sexo (mayor masa VI en varones) y de la presión diastólica, pero no del genotipo DD. En conclusión, en esta población la presencia del alelo D del gen de la ECA determina mayor actividad de ECA circulante, lo cual podría estar asociado a mayor morbilidad cardiovascular. En esta población sana normotensa, el sexo masculino y la presión diastólica, pero no la presencia del alelo D, están asociados a mayor masa VI

Expresión génica del sistema renina-angiotensina en cardiomiocitos ventriculares de rata adulta / Genic expression of renin-angiotensin system in ventricular cardiomyocites in adult rats

Se ha postulado la existencia de un sistema renina-angiotensina (SRA) intracardíaco funcional que explica las acciones tróficas de la angiotensia II (AII) sobre las distintas poblaciones celulares, así como la acción preventiva y regresiva de distintos fármacos en la hipertrofia ventricular hipertensiva o secundaria al infarto del miocardio. En este estudio hemos determinado la expresión génica de los componentes del SRA en cardiomiocitos ventriculares de corazón de rata adulta, aislados por perfusión retrógrada con proteasas. La expresión de los RNA mensajeros (mRNA) para angiotensinógeno, renina, enzima convertidora (ECA) y receptor subtipo AT-1 para AII (AT-1R), se evaluó a través de la técnica de transcripción reversa asociada a la reacción en cadena de la DNA polimerasa (RT-PCR), usando oligonucleótidos partidores específicos. El procedimiento de aislamiento celular permitió obtener una población enriquecida de cardiomicitos ventriculares viables (> 95 por ciento), los cuales presentaron actividad contráctil espontánea e inmunorreactividad a anticuerpos dirigidos a proteínas específicas del cardiomiocito. En estas células y en tejidos controles (hígado, riñón y pulmón) se detectaron los mRNA para angiotensinógeno, renina, ECA y AT-1R. Se concluye que los cardiomiocitos ventriculares de rata expresan todos los genes esenciales del SRA,confirmando la existencia de este sistema intracardíaco. Igualmente, la implementación de estas metodologías permitirán estudiar in vitro la regulación del SRA local bajo condiciones fisiológicas y patológicas