ABSTRACT
INTRODUCTION: Among the disorders of sexual development, Klinefelter syndrome and its variants are classified as an alteration in the number of sex chromosomes. These patients show signs of hypergonadotropic hypogonadism at puberty, however cases of severe variants also present neurocognitive and language problems from an early age. OBJECTIVE: To describe two patients with genital malformation with genetic diagnosis of severe variants of Klinefelter syndrome, and to review clinical and therapeutic aspects. CLINICAL CASES: Case 1: Diagnosis of atypical genitalia at birth: Small and curved phallus with the urethral meatus at scrotal level, and bifid scrotum. No other somatic abnormality was observed, except for subtle clinodactyly of the fifth finger. Karyotype: 49, XXXXY. At one year of life, genitalia were reconstructed. The patient presented a global developmental delay, mainly in language, which was managed with early stimulation and speech and language therapy since he was two months old. Finally, he was able to attend kindergarten. Case 2: At one month of life, a small and severe curved phallus (more than 70°) was observed, and testicles were in the scrotum. Karyotype: 48, XXYY. At one year of life, the penile malformation was corrected. The patient presented global developmental delay, mainly in expressive language which was managed with early stimulation since the age of four months, achieving kindergarten attendance. CONCLUSION: Genital malformations led to the diagno sis of severe variants of Klinefelter syndrome, and were corrected around the year of life. The early identification of these variants allowed the intervention of the neurostimulation team, favoring the neurocognitive development and social integration of these children.
Subject(s)
Genitalia/abnormalities , Klinefelter Syndrome/diagnosis , Female , Humans , Infant, Newborn , Klinefelter Syndrome/pathology , Male , Severity of Illness IndexABSTRACT
Resumen: Introducción: El síndrome de Klinefelter y sus variantes, como alteración en el número de cromosomas sexuales, se encuentra entre los trastornos del desarrollo sexual. Sus portadores manifiestan hipogonadismo hipergonadotrófico en la pubertad; las variantes severas presentan además problemas neurocognitivos y del lenguaje desde edades tempranas. Objetivo: Describir dos pacientes portadores de mal formación genital con diagnóstico genético de variantes severas de síndrome de Klinefelter; y revisar aspectos clínicos y terapéuticos. Casos Clínicos: Caso 1: Diagnóstico de genitales atípicos al nacer: Falo pequeño y corvo con meato uretral a nivel escrotal y escroto bífido. Sin otra anomalía somática, excepto sutil clinodactilia del 5 dedo. Cariotipo: 49,XXXXY. Al año de vida se reconstruyeron los genitales. Evolucionó con retraso global del desarrollo, principalmente del lenguaje, manejado con estimulación temprana kinésica y fonoaudiológica desde los 2 meses, logró integrarse en un jardín de infantes. Caso 2: Al mes de vida se constató falo pequeño y corvo severo (más de 70°), testículos en bolsa. Cariotipo: 48,XXYY. Al año de vida se corrigió malformación del pene. Evolucionó con retraso global del desarrollo, fundamentalmente en el lenguaje expresivo, y fue manejado con el equipo de estimulación temprana desde los 4 meses, logrando adaptación en un jardín de infantes. Conclusión: Las malformaciones genitales condujeron al diagnóstico de variantes severas de síndrome de Klin efelter, y fueron corregidas alrededor del año de vida. La identificación temprana de estas variantes permitió la intervención del equipo de neuroestimulación, favoreciendo el desarrollo neurocognitivo y la integración social de estos niños.
Abstract: Introduction: Among the disorders of sexual development, Klinefelter syndrome and its variants are classified as an alteration in the number of sex chromosomes. These patients show signs of hypergonadotropic hypogonadism at puberty, however cases of severe variants also present neurocognitive and language problems from an early age. Objective: To describe two patients with genital malformation with genetic diagnosis of severe variants of Klinefelter syndrome, and to review clinical and therapeutic aspects. Clinical Cases: Case 1: Diagnosis of atypical genitalia at birth: Small and curved phallus with the urethral meatus at scrotal level, and bifid scrotum. No other somatic abnormality was observed, except for subtle clinodactyly of the fifth finger. Karyotype: 49, XXXXY. At one year of life, genitalia were reconstructed. The patient presented a global developmental delay, mainly in language, which was managed with early stimulation and speech and language therapy since he was two months old. Finally, he was able to attend kindergarten. Case 2: At one month of life, a small and severe curved phallus (more than 70°) was observed, and testicles were in the scrotum. Karyotype: 48, XXYY. At one year of life, the penile malformation was corrected. The patient presented global developmental delay, mainly in expressive language which was managed with early stimulation since the age of four months, achieving kindergarten attendance. Conclusion: Genital malformations led to the diagno sis of severe variants of Klinefelter syndrome, and were corrected around the year of life. The early identification of these variants allowed the intervention of the neurostimulation team, favoring the neurocognitive development and social integration of these children.
Subject(s)
Humans , Male , Female , Infant, Newborn , Genitalia/abnormalities , Klinefelter Syndrome/diagnosis , Severity of Illness Index , Klinefelter Syndrome/pathologyABSTRACT
Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency accounts for 90-95% of CAH cases. In this work we performed an extensive survey of mutations and SNPs modifying the coding sequence of the CYP21A2 gene. Using bioinformatic tools and two plausible CYP21A2 structures as templates, we initially classified all known mutants (n = 343) according to their putative functional impacts, which were either reported in the literature or inferred from structural models. We then performed a detailed analysis on the subset of mutations believed to exclusively impact protein stability. For those mutants, the predicted stability was calculated and correlated with the variant's expected activity. A high concordance was obtained when comparing our predictions with available in vitro residual activities and/or the patient's phenotype. The predicted stability and derived activity of all reported mutations and SNPs lacking functional assays (n = 108) were assessed. As expected, most of the SNPs (52/76) showed no biological implications. Moreover, this approach was applied to evaluate the putative synergy that could emerge when two mutations occurred in cis. In addition, we propose a putative pathogenic effect of five novel mutations, p.L107Q, p.L122R, p.R132H, p.P335L and p.H466fs, found in 21-hydroxylase deficient patients of our cohort.
Subject(s)
Adrenal Hyperplasia, Congenital/genetics , Genetic Variation , Steroid 21-Hydroxylase/chemistry , Steroid 21-Hydroxylase/genetics , Computer Simulation , Humans , Models, Molecular , Mutation , Polymorphism, Single Nucleotide , Protein Conformation , Protein Stability , Steroid 21-Hydroxylase/metabolism , Structure-Activity RelationshipABSTRACT
El presente trabajo consistió en la revisión exhaustiva y sistemática de un total de 15.368 historias clínicas con el fin de: 1) Conocer las condiciones genéticas mas frecuentes que concurren para su atención a los diferentes Servicios de Genética constituidos en los principales centros del país 2)Conocer el rango completo de estudios genéticos que tales centros prestan y de los cuales el paciente podría beneficiarse 3) Instrumentar los medios para una apropiada derivación de pacientes que necesiten atención adicional de servicios de genética de atención terciaria. 4) Facilitar el uso de servicios de genética de atención secundaria o terciaria. 5) Determinar la factibilidad de establecer laboratorios a nivel nacional que permitan el estudio de pacientes provenientes de centros de menor complejidad. Los periodos analizados fueron de 40 a 76 meses. La mayoría de las historias analizadas correspondió a pacientes pediátricos cuyo motivo de consulta fue por retardo mental con o sin dismorfias, malformaciones congénitas o enfermedad genética sospechada o evidente. La mayoría de los pacientes adultos consulto por alteraciones reproductiva o antecedentes familiares de patología genética. En los pacientes pediátricos se observo una predominancia de sexo masculino debido al mayor predominio en varones de retardo mental (motivo de consulta frecuente) y otras enfermedades ligadas al sexo que se anifiestan en la infancia. En adultos se observa predominio femenino ya que es generalmente la mujer la que concurre a la consulta por riesgo teratogénico o por infertilidad de la pareja. Con respecto a la distribución por etiología se observo una muy escasa consulta por enfermedades multifactoriales. Esto hace necesario estimular la derivación de estos pacientes mientras se proporciona educación sobre conocimientos de Genetica a los médicos de atención primaria y así como a los pediatras y obstetras a los fines de poder asesorar a estas familias. Se observa también una frecuencia inusualmente alta de patología génica en los centros que cuentan con estudios moleculares (Clínicas, Garrahan y Córdoba). De las malformaciones no sindromicas detectadas se observo un predominio en todos los centros de defectos del SNC seguido de alteraciones craneofaciales y/o de miembros y esqueleto. Con respecto a la procedencia la gran demanda en los hospitales de la CABA y del GBA de los pacientes provenientes de los tres cordones del conurbano. Pensamos que las primeras acciones para la construcción de la RED deben considerar la implementación de Servicios de Genetica que cuenten con un medico y un citogenetista en hospitales importantes del GBA de acuerdo a la cantidad de pacientes que demande su área programática o completar las dotaciones de profesionales de los servicios de los hospitales que ya cuentan con el mismo y asegurar el funcionamiento de los laboratorios (provisión de equipamientos e insumos). Los Centros del interior del país atienden pacientes casi exclusivamente de su provincia y provincias limítrofes, constituyéndose de hecho en referentes de su región. Se propone el refortalecimiento de los mismos completando el plantel profesional y proveyendo los medios necesarios para el funcionamiento de laboratorios de citogenética en los que no lo poseen. De los Centros participantes solamente 4 cuentan con laboratorio de citogenética, realizándose estudios de citogenética molecular (FISH) en solo dos de ellos. Tres de los Centros participantes cuentan con laboratorio de Biología Molecular
