Comparison of four valproic acid free fraction determination methods used in clinical practice.

OBJECTIVE: Given that hypoalbuminemia tends to result in higher free fraction  concentrations of valproic acid, different methods have been developed to  determine the latter in patients with this condition. The aim of this study is to  assess the reliability of these methods and, if necessary, design a new  estimation method. METHOD: A retrospective analysis was carried out by the Pharmacy Department of Severo Ochoa University Hospital of admitted patients with at least one  trough concentration of valproic acid between October 2017 and February  2019. The estimation methods used were those developed by Kodama,  Hermida, Doré, as well as a new method proposed in the study. A total of 17  serum valproic acid concentrations were used to determine the free fraction of  valproic acid with each method; the values obtained were compared with the  results obtained following laboratory determinations. Accuracy and precision  were calculated using mean error and root mean square error, respectively. RESULTS: The comparison between observed and predicted free valproic acid  values using the methods under investigation showed that the method proposed in this study provides the highest reliability as it presents the  highest accuracy and precision. The worst results were those obtained  using  the Kodama method, which does not consider albuminemia, an essential variable that determines the concentration, therapeutic effect and toxicity of valproic acid. CONCLUSIONS: Given that the method proposed in this study proved to be superior to the other methods analyzed, we believe it can be reliably used to estimate free valproic acid levels in patients with hypoalbuminemia.

OBJETIVO: La fracción de ácido valproico libre aumenta en pacientes con  hipoalbuminemia. Se han publicado diferentes métodos para su estimación.El  objetivo de este estudio es valorar la fiabilidad de dichos métodos en nuestra  población y proponer un nuevo método de estimación.Método: Análisis retrospectivo realizado por el Servicio de Farmacia del  Hospital Universitario Severo Ochoa en pacientes ingresados entre octubre de  2017 y febrero de 2019 con al menos una concentración valle de ácido  valproico. Los métodos de estimación empleados fueron los de Kodama,  Hermida, Doré y un nuevo método propuesto, diseñado por García. A partir de  17 mediciones de ácido valproico se comparó el ácido valproico libre estimado  con cada método y el obtenido en el laboratorio. Se calcularon la exactitud y la  precisión mediante el error medio y el error cuadrático medio,  respectivamente. RESULTADOS: La comparación entre los valores observados y predichos de  ácido valproico libre por los distintos métodos evaluados pone de manifiesto  que el de mayor fiabilidad es el diseñado por García, al presentar la mejor  exactitud y precisión. Los peores resultados son los del método Kodama, al no  considerar la albuminemia, variable fundamental  que condiciona la  concentración, el efecto terapéutico y la toxicidad de este fármaco. CONCLUSIONES: El método diseñado por García ha demostrado ser mejor que  otros métodos, por lo que puede ser propuesto para estimar con fiabilidad el  ácido valproico libre en pacientes con hipoalbuminemia, aunque se precisa  aplicarlo en un mayor número de pacientes para confirmar su utilidad.

Comparación de cuatro métodos de predicción de la concentración de ácido valproico libre en la práctica clínica / Comparison of four valproic acid free fraction determination methods used in clinical practice

Objetivo: La fracción de ácido valproico libre aumenta en pacientescon hipoalbuminemia. Se han publicado diferentes métodos para su estimación.El objetivo de este estudio es valorar la fiabilidad de dichosmétodos en nuestra población y proponer un nuevo método de estimación.Método: Análisis retrospectivo realizado por el Servicio de Farmaciadel Hospital Universitario Severo Ochoa en pacientes ingresados entreoctubre de 2017 y febrero de 2019 con al menos una concentraciónvalle de ácido valproico. Los métodos de estimación empleados fueronlos de Kodama, Hermida, Doré y un nuevo método propuesto, diseñadopor García. A partir de 17 mediciones de ácido valproico se comparóel ácido valproico libre estimado con cada método y el obtenido en ellaboratorio. Se calcularon la exactitud y la precisión mediante el errormedio y el error cuadrático medio, respectivamente.Resultados: La comparación entre los valores observados y predichosde ácido valproico libre por los distintos métodos evaluados pone demanifiesto que el de mayor fiabilidad es el diseñado por García, alpresentar la mejor exactitud y precisión. Los peores resultados son los delmétodo Kodama, al no considerar la albuminemia, variable fundamental que condiciona la concentración, el efecto terapéutico y la toxicidad deeste fármaco.Conclusiones: El método diseñado por García ha demostrado ser mejorque otros métodos, por lo que puede ser propuesto para estimar con fiabilidadel ácido valproico libre en pacientes con hipoalbuminemia, aunque seprecisa aplicarlo en un mayor número de pacientes para confirmar su utilidad

Objective: Given that hypoalbuminemia tends to result in higher freefraction concentrations of valproic acid, different methods have beendeveloped to determine the latter in patients with this condition. The aimof this study is to assess the reliability of these methods and, if necessary,design a new estimation method.Method: A retrospective analysis was carried out by the PharmacyDepartment of Severo Ochoa University Hospital of admitted patientswith at least one trough concentration of valproic acid between October2017 and February 2019. The estimation methods used were those developedby Kodama, Hermida, Doré, as well as a new method proposed inthe study. A total of 17 serum valproic acid concentrations were used todetermine the free fraction of valproic acid with each method; the valuesobtained were compared with the results obtained following laboratorydeterminations. Accuracy and precision were calculated using mean errorand root mean square error, respectively.Results: The comparison between observed and predicted free valproicacid values using the methods under investigation showed that the methodproposed in this study provides the highest reliability as it presents the highestaccuracy and precision. The worst results were those obtained using the Kodama method, which does not consider albuminemia, an essentialvariable that determines the concentration, therapeutic effect and toxicityof valproic acid.Conclusions: Given that the method proposed in this study proved to besuperior to the other methods analyzed, we believe it can be reliably usedto estimate free valproic acid levels in patients with hypoalbuminemia.

Evaluación de la relación exposición-respuestade cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de cabeza y cuello / Assessment of exposure-response relationship for cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer and head and neck cancer

Objetivo: Evaluar, en condiciones de vida real, la relación entre lasconcentraciones valle en estado estacionario de cetuximab y el control dela enfermedad, así como buscar la relación entre estas concentraciones y lasupervivencia. Además, estudiar si existe una concentración límite que sepueda asociar con la probabilidad de beneficio clínico.Método: Estudio observacional prospectivo llevado a cabo en pacientescon cáncer colorrectal metastásico o cáncer de cabeza y cuello entratamiento con cetuximab. Se realizó un análisis de regresión de ecuacionesde estimación generalizadas para evaluar la asociación entre laconcentración valle en estado estacionario de cetuximab y la respuesta altratamiento (progresión o beneficio clínico). Mediante modelos de riesgosproporcionales de Cox, se evaluó la asociación entre la mediana de concentracionesvalle en estado estacionario de cetuximab en cada pacienteo la última medida con la supervivencia global y la supervivencia librede progresión, en cada una de las patologías. Asimismo, se buscó unpunto de corte óptimo a través del área bajo la curva de característicasoperativas del receptor. Resultados: Se analizaron 30 muestras de 16 pacientes. La concentraciónvalle en estado estacionario mediana fue 26,86 mg/l y se encontróuna gran variabilidad inter e intraindividual (desviación estándar de 32,4 y16,9 mg/l, respectivamente). Se observó una asociación positiva entre laconcentración valle en estado estacionario y el beneficio clínico (odds ratio1,24; intervalo de confianza del 95%: 0,95-1,63; p = 0,113), aunque noalcanzó significación estadística debido a la baja potencia.

Objective: There is limited scientific evidence on the cetuximab exposure-response relationship and no concentration threshold has been associatedwith optimal disease control. The aims were to assess, in a real-lifesetting, the relationship between steady state cetuximab concentrations(Ctrough, SS) and disease control.Method: A prospective observational study in patients with metastaticcolorectal cancer or head and neck cancer treated with cetuximab. Steadystate trough concentrations were compared with the results of radiologicalassessment of response (progression or clinical benefit). Generalizedestimating equations analysis was performed. To test the association betweensteady state concentrations and overall survival and progression-freesurvival, Cox proportional hazard models were developed. An optimalcut-off point was searched using the area under the receiver operatingcharacteristic curve.Results: A total of 30 steady state cetuximab concentrations from16 patients were analysed. Median Ctrough, SS was 26.86 mg/L andthere was marked inter- and intraindividual variability (standard deviation 32.4 mg/L and 16.9 mg/L, respectively). A positive associationwas found between cetuximab Ctrough, SS and clinical benefit (odds ratio1.24, 95% confidence interval: 0.95-1.63, p = 0.113), although withoutreaching statistical significance. The area under the receiver operatingcharacteristic curve (n = 30) had moderate discrimination power (0.71;95% confidence interval 0.49‑0.93), and the empirical optimal cutoffpoint was 19.12 mg/L. However, no association was observed betweencetuximab Ctrough, SS and survival in metastatic colorectal cancer or neckcancer patients.

Assessment of exposure-response relationship for bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer.

Limited literature is available for bevacizumab exposure-response relationship and there is not a concentration threshold associated with an optimal disease control. This prospective observational study in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) aims to evaluate, in a real-life setting, the relationship between bevacizumab through concentrations at steady state (Ctrough, SS) and disease control. Ctrough, SS were drawn, coinciding with the radiological evaluation of the response (progression or clinical benefit). Generalized estimating equations (GEE) analysis was performed. To test the association between Ctrough, SS in each patient with overall survival (OS) or progression-free survival (PFS), Cox proportional hazard models were developed. Data included 50 bevacizumab Ctrough, SS from 27 patients. The GEE model did not suggest any positive association between bevacizumab Ctrough, SS and clinical benefit (OR 0.99, 95% CI: 0.98-1.02, p = 0.863). The Cox regression showed association between higher median Ctrough, SS with better OS (HR 0.86, 95% CI: 0.73-1.01, p = 0.060), but not with PFS. We cannot confirm a relationship between bevacizumab Ctrough, SS and clinical benefit but this is the first real-world study trying to show a relationship between bevacizumab Ctrough, SS and disease control in mCRC. It was conducted in a small sample size which reduces the level of evidence. Further controlled randomized studies with a sufficient number of patients are required.

Assessment of exposure-response relationship for cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer and head and neck cancer.

OBJECTIVE: There is limited scientific evidence on the cetuximab exposure-response relationship and no concentration threshold has been associated with optimal disease control. The aims were to assess, in a real-life setting, the  relationship between steady state cetuximab concentrations (Ctrough, SS) and  disease control. METHOD: A prospective observational study in patients with metastatic colorectal cancer or head and neck cancer treated with cetuximab.  Steady state trough concentrations were compared with the results of  radiological assessment of response (progression or clinical benefit).  Generalized estimating equations analysis was performed. To test the  association between steady state concentrations and overall survival and  progression-free survival, Cox proportional hazard models were developed. An  optimal cut-off point was searched using the area under the receiver operating  characteristic curve. RESULTS: A total of 30 steady state cetuximab concentrations from 16 patients  were analysed. Median Ctrough, SS was 26.86 mg/L and there was marked  inter- and intraindividual variability (standard deviation 32.4 mg/L and 16.9 mg/L, respectively). A positive association was found between cetuximab  Ctrough, SS and clinical benefit (odds ratio 1.24, 95% confidence interval:  0.95-1.63, p = 0.113), although without reaching statistical significance. The  area under the receiver operating characteristic curve (n = 30) had moderate  discrimination power (0.71; 95% confidence interval 0.49­0.93), and the  empirical optimal cutoff point was 19.12 mg/L. However, no association was  observed between cetuximab Ctrough, SS and survival in metastatic colorectal  cancer or neck cancer patients. CONCLUSIONS: We cannot confirm a relationship between cetuximab Ctrough,  SS and disease control despite a positive association. This study was  conducted with a small sample, which reduces the power analysis. Further  controlled randomised studies with a sufficient number of patients are needed.

OBJETIVO: Evaluar, en condiciones de vida real, la relación entre las concentraciones valle en estado estacionario de cetuximab y el control de  la enfermedad, así como buscar la relación entre estas concentraciones y la supervivencia. Además, estudiar si existe una concentración límite que se  pueda asociar con la probabilidad de beneficio clínico.Método: Estudio observacional prospectivo llevado a cabo en pacientes con  cáncer colorrectal metastásico o cáncer de cabeza y cuello en tratamiento con  cetuximab. Se realizó un análisis de regresión de ecuaciones de estimación  generalizadas para evaluar la asociación entre la concentración valle en estado  estacionario de cetuximab y la respuesta al tratamiento (progresión o beneficio  clínico). Mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox, se  evaluó la asociación entre la mediana de concentraciones valle en estado  estacionario de cetuximab en cada paciente o la última medida con la  supervivencia global y la supervivencia libre de progresión, en cada una de las  patologías. Asimismo, se buscó un punto de corte óptimo a través del área  bajo la curva de características operativas del receptor. RESULTADOS: Se analizaron 30 muestras de 16 pacientes. La concentración valle en estado estacionario mediana fue 26,86 mg/l y se  encontró una gran variabilidad inter e intraindividual (desviación estándar de  32,4 y 16,9 mg/l, respectivamente). Se observó una asociación positiva entre  la concentración valle en estado estacionario y el beneficio clínico (odds ratio  1,24; intervalo de confianza del 95%: 0,95-1,63; p = 0,113), aunque no alcanzó significación estadística debido a la baja potencia. El área bajo la  curva de características operativas del receptor de las concentraciones (n =  30) tuvo una moderada capacidad discriminatoria (área bajo la curva de  características operativas del receptor 0,710; intervalo de confianza del 95%:  0,49-0,93) y el punto de corte estimado fue de 19,12 mg/l. Sin embargo, no  se observó relación entre la supervivencia y las concentraciones valle en  estado estacionario en ninguna de las patologías. CONCLUSIONES: No se ha podido confirmar una relación entre exposición a  cetuximab y eficacia, a pesar de encontrar una tendencia positiva en el control  de la enfermedad con el aumento de la concentración valle en estado  estacionario. El nivel de evidencia se vio reducido por la pequeña muestra de  pacientes en cada grupo, por lo que se necesitan estudios aleatorizados y  controlados, con un número suficiente de pacientes, para evaluar  adecuadamente esta relación.

Degree of technological implementation in intravenous chemotherapy management in hospitals of the Autonomous Community of Madrid / Grado de implantación tecnológica en el manejo de quimioterapia intravenosa en los hospitales de la Comunidad de Madrid

Objective: To understand the degree of technological implementation in the processes of preparation and administration of cytostatics drugs that is available in those hospitals of the Autonomous Community of Madrid where intravenous chemotherapy is prepared. Method: A descriptive observational study through the completion of a survey targeted to the staff responsible for the preparation of this type of treatments. Results: The degree of implementation of assisted electronic prescription is high, there is a medium degree in the case of bar code reading technology, and low in terms of vial re-labelling and gravimetric and voice control for preparation. Conclusions: There is a large room for improvement regarding traceability in the process of preparation and administration of intravenous chemotherapy (AU)

Objetivo: Conocer el grado de implantación tecnológica en los procesos de preparación y administración de citostáticos del que disponen los hospitales de la Comunidad de Madrid en los que se elabora quimioterapia intravenosa. Método: Estudio observacional descriptivo mediante la cumplimentación de una encuesta dirigida al personal responsable de la elaboración de este tipo de tratamientos. Resultados: El grado de implantación de la prescripción electrónica asistida es elevado, medio en el caso de tecnología de lectura de código de barras y bajo en reetiquetado de viales y control gravimétrico y por voz de la elaboración. Conclusiones: Existe un amplio margen de mejora en lo que se refiere a la trazabilidad del proceso de elaboración y administración de mezclas intravenosas de quimioterapia (AU)

Degree of technological implementation in intravenous chemotherapy management in hospitals of the Autonomous Community of Madrid.

OBJECTIVE: To understand the degree of technological implementation in the processes of preparation and administration of cytostatics drugs that is available in those hospitals of the Autonomous Community of Madrid where intravenous chemotherapy is prepared. METHOD: A descriptive observational study through the completion of a survey targeted to the staff responsible for the preparation of this type of treatments. RESULTS: The degree of implementation of assisted electronic prescription is high, there is a medium degree in the case of bar code reading technology, and low in terms of vial re-labelling and gravimetric and voice control for preparation. CONCLUSIONS: There is a large room for improvement regarding traceability in the process of preparation and administration of intravenous chemotherapy.

Objetivo: Conocer el grado de implantación tecnológica en los procesos de preparación y administración de citostáticos del que disponen los hospitales de la Comunidad de Madrid en los que se elabora quimioterapia intravenosa.Método: Estudio observacional descriptivo mediante la cumplimentación de una encuesta dirigida al personal responsable de la elaboración de este tipo de tratamientos.Resultados: El grado de implantación de la prescripción electrónica asistida es elevado, medio en el caso de tecnología de lectura de código de barras y bajo en reetiquetado de viales y control gravimétrico y por voz de la elaboración.Conclusiones: Existe un amplio margen de mejora en lo que se refiere a la trazabilidad del proceso de elaboración y administración de mezclas intravenosas de quimioterapia.

Population pharmacokinetics of gentamicin and dosing optimization for infants.

The aim of this study was to characterize and validate the population pharmacokinetics of gentamicin in infants and to determine the influences of clinically relevant covariates to explain the inter- and intraindividual variabilities associated with this drug. Infants receiving intravenous gentamicin and with routine therapeutic drug monitoring were consecutively enrolled in the study. Plasma concentration and time data were retrospectively collected from 208 infants (1 to 24 months old) of the Hospital Universitario Severo Ochoa (Spain), of whom 44% were males (mean age [± standard deviation], 5.8 ± 4.8 months; mean body weight, 6.4 ± 2.2 kg). Data analysis was performed with NONMEM 7.2. One- and two-compartment open models were analyzed to estimate the gentamicin population parameters and the influences of several covariates. External validation was carried out in another population of 55 infants. The behavior of gentamicin in infants exhibits two-compartment pharmacokinetics, with total body weight being the covariate that mainly influences central volume (Vc) and clearance (CL); this parameter was also related to creatinine clearance. Both parameters are age related and different from those reported for neonatal populations. On the basis of clinical presentation and diagnosis, a once-daily dosage regimen of 7 mg/kg of body weight every 24 h is proposed for intravenous gentamicin, followed by therapeutic drug monitoring in order to avoid toxicity and ensure efficacy with minimal blood sampling. Gentamicin pharmacokinetics and disposition were accurately characterized in this pediatric population (infants), with the parameters obtained being different from those reported for neonates and children. These differences should be considered in the dosing and therapeutic monitoring of this antibiotic.