ABSTRACT
GGGGCC repeat expansion in the C9ORF72 gene is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). Repeat RNAs can be translated into dipeptide repeat proteins, including poly(GR), whose mechanisms of action remain largely unknown. In an RNA-seq analysis of poly(GR) toxicity in Drosophila, we found that several antimicrobial peptide genes, such as metchnikowin (Mtk), and heat shock protein (Hsp) genes are activated. Mtk knockdown in the fly eye or in all neurons suppresses poly(GR) neurotoxicity. These findings suggest a cell-autonomous role of Mtk in neurodegeneration. Hsp90 knockdown partially rescues both poly(GR) toxicity in flies and neurodegeneration in C9ORF72 motor neurons derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs). Topoisomerase II (TopoII) regulates poly(GR)-induced upregulation of Hsp90 and Mtk. TopoII knockdown also suppresses poly(GR) toxicity in Drosophila and improves survival of C9ORF72 iPSC-derived motor neurons. These results suggest potential novel therapeutic targets for C9ORF72-ALS/FTD.
Subject(s)
Amyotrophic Lateral Sclerosis , Frontotemporal Dementia , Animals , Amyotrophic Lateral Sclerosis/genetics , C9orf72 Protein/genetics , C9orf72 Protein/metabolism , Dipeptides/genetics , DNA Repeat Expansion , Down-Regulation , Drosophila/metabolism , Frontotemporal Dementia/genetics , Frontotemporal Dementia/metabolism , Motor Neurons/metabolismABSTRACT
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease that results from many diverse genetic causes. Although therapeutics specifically targeting known causal mutations may rescue individual types of ALS, these approaches cannot treat most cases since they have unknown genetic etiology. Thus, there is a pressing need for therapeutic strategies that rescue multiple forms of ALS. Here, we show that pharmacological inhibition of PIKFYVE kinase activates an unconventional protein clearance mechanism involving exocytosis of aggregation-prone proteins. Reducing PIKFYVE activity ameliorates ALS pathology and extends survival of animal models and patient-derived motor neurons representing diverse forms of ALS including C9ORF72, TARDBP, FUS, and sporadic. These findings highlight a potential approach for mitigating ALS pathogenesis that does not require stimulating macroautophagy or the ubiquitin-proteosome system.
Subject(s)
Amyotrophic Lateral Sclerosis , Phosphatidylinositol 3-Kinases , Animals , Amyotrophic Lateral Sclerosis/drug therapy , Amyotrophic Lateral Sclerosis/genetics , Amyotrophic Lateral Sclerosis/metabolism , Motor Neurons , Mutation , RNA-Binding Protein FUS/metabolism , Phosphatidylinositol 3-Kinases/metabolism , Disease Models, AnimalABSTRACT
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease caused by many diverse genetic etiologies. Although therapeutics that specifically target causal mutations may rescue individual types of ALS, such approaches cannot treat most patients since they have unknown genetic etiology. Thus, there is a critical need for therapeutic strategies that rescue multiple forms of ALS. Here, we combine phenotypic chemical screening on a diverse cohort of ALS patient-derived neurons with bioinformatic analysis of large chemical and genetic perturbational datasets to identify broadly effective genetic targets for ALS. We show that suppressing the gene-encoding, spliceosome-associated factor SYF2 alleviates TDP-43 aggregation and mislocalization, improves TDP-43 activity, and rescues C9ORF72 and causes sporadic ALS neuron survival. Moreover, Syf2 suppression ameliorates neurodegeneration, neuromuscular junction loss, and motor dysfunction in TDP-43 mice. Thus, suppression of spliceosome-associated factors such as SYF2 may be a broadly effective therapeutic approach for ALS.
Subject(s)
Amyotrophic Lateral Sclerosis , Neurodegenerative Diseases , Mice , Animals , Amyotrophic Lateral Sclerosis/genetics , Motor Neurons , Mutation , DNA-Binding Proteins/geneticsABSTRACT
The most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) is a GGGGCC repeat expansion in the C9orf72 gene. We developed a platform to interrogate the chromatin accessibility landscape and transcriptional program within neurons during degeneration. We provide evidence that neurons expressing the dipeptide repeat protein poly(proline-arginine), translated from the C9orf72 repeat expansion, activate a highly specific transcriptional program, exemplified by a single transcription factor, p53. Ablating p53 in mice completely rescued neurons from degeneration and markedly increased survival in a C9orf72 mouse model. p53 reduction also rescued axonal degeneration caused by poly(glycine-arginine), increased survival of C9orf72 ALS/FTD-patient-induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived motor neurons, and mitigated neurodegeneration in a C9orf72 fly model. We show that p53 activates a downstream transcriptional program, including Puma, which drives neurodegeneration. These data demonstrate a neurodegenerative mechanism dynamically regulated through transcription-factor-binding events and provide a framework to apply chromatin accessibility and transcription program profiles to neurodegeneration.
Subject(s)
C9orf72 Protein/metabolism , DNA Repeat Expansion/genetics , Nerve Degeneration/metabolism , Tumor Suppressor Protein p53/metabolism , Animals , Apoptosis Regulatory Proteins/metabolism , Axons/metabolism , C9orf72 Protein/genetics , Cell Death , Cells, Cultured , Cerebral Cortex/pathology , Chromatin/metabolism , DNA Damage , Disease Models, Animal , Drosophila , Mice, Inbred C57BL , Nerve Degeneration/pathology , Protein Stability , Transcription, Genetic , Tumor Suppressor Proteins/metabolismABSTRACT
Introducción: La fractura tipo Sleeve se caracteriza por una avulsión de una gran área de periostio unido al tendón rotuliano asociado a fragmentos oseos subcondrales. Material y métodos: Describimos el caso inusual de una paciente de 12 años con fractura bilateral tipo Sleeve en la tuberosidad tibial anterior de ambas rodillas. La clínica, la exploración y las imágenes radiológicas nos dieron el diagnostico definitivo. El tratamiento consistió en sutura transósea a nivel de la tuberosidad tibial anterior. Resultados: El paciente fue revisado tres años después de la Cirugía constatando una resultado funcional excelente. Conclusión: La fractura Bilateral tipo Sleeve es una caso muy poco frecuente y que generalmente con un tratamiento quirúrgico adecuado conlleva a unos resultados excelentes
Introduction: A Sleeve fracture is characterized by avulsión of a large área of periostal attachment of the patellar tendón associated with small subchondral fragments of bone. Methods: An unusual case of a 12-years-old patient with a bilateral Sleeve fracture at the level of anterior tibial tuberosity of both knees is presented. Clinical findings and image studies led us to the correct diagnosis. The patient was treated by a transosseus suture at the level of the anterior tibial tuberosity. Results: Three years after surgery an excelent functional result was confi rmed. Conclusion: Bilateral Sleeve type fracture is a very unfrequent condition. After suitable surgical treatment excelent results are achieved
Subject(s)
Humans , Female , Adolescent , Knee Injuries/diagnosis , Knee Injuries , Ecchymosis/complications , Ecchymosis , Adrenal Cortex Hormones/therapeutic use , Histamine Antagonists/therapeutic use , Knee , Tendon Injuries/complications , Tendon Injuries , Ischemia/complications , Sutures , Anti-Bacterial Agents/therapeutic use , Early DiagnosisABSTRACT
Introducción: el Proyecto de Humanización de la Atención Perinatal de Andalucía (PHAPA) es una iniciativa de la Junta de Andalucía que está suponiendo una importante transformación de la atención sanitaria que prestan las matronas. Sin embargo, el término "humanización", que da nombre al proyecto, ha producido controversia entre estos profesionales. Objetivo: describir qué opinión tienen las matronas andaluzas sobre el término "humanización". Material y método: estudio observacional descriptivo transversal. Se diseñó una encuesta estructurada que fue administrada a 63 matronas de los hospitales públicos de Andalucía en abril de 2010.Resultados: el 100% de las matronas consultadas conocía el PHAPA. El50,8% de las mismas opinó que el término "humanización" expresaba adecuadamente los objetivos del mismo. No obstante, un 47,6% de las matronas consultadas reconoció sentir como una ofensa el uso del término humanización. Al preguntar sobre la capacidad de este término para motivar en los profesionales una mejora de la calidad de la atención, un 66,6% de las matronas respondió afirmativamente. Conclusiones: en torno a la percepción del término "humanización" se observa una clara división de las matronas andaluzas en dos grupos de similares proporciones: el de los profesionales favorables al mismo y el de los que lo consideran una ofensa. Por tanto, parece que el término "humanización" no ha sido el más adecuado para dar nombre a un proyecto de las características del PHAPA (AU)
Introduction: the Andalucía Perinatal Care Humanization Project (from its acronym in Spanish PHAPA) is an initiative of the regional government, which means a major transformation of the health care rendered by midwives. However, the term "humanization", which gives the name to the project, has raised controversy among these professionals. Objective: to describe the opinion Andalusian midwives have on the term "humanization."Methods: descriptive study. We designed a structured questionnaire that was administered to 63 midwives in public hospitals of Andalusia in april 2010.Results: 100% of the surveyed midwives knew about the PHAPA project.50,8% of them felt that the term "humanization" adequately expressed objectives. However, 47,6% of the surveyed midwives recognized as an offense the use of the term humanization. When asked about the capacity of this term to motivate an improvement in the quality of care inthe professionals, 66,6% of midwives rated it as positive. Conclusions: regarding the term "humanization" a clear division of Andalusian midwives is observed in two groups of similar proportions: those professionals who favor the terms and those who see it as an insult.It therefore appears that the term "humanization" has not been themost appropriate term to name a project of the characteristics of the PHAPA project (AU)
Subject(s)
Humans , Female , Pregnancy , Humanization of Assistance , Perinatal Care/trends , Midwifery/trends , Quality Improvement/trends , Attitude of Health PersonnelABSTRACT
Usando el análisis de regresión multilineal, se ha propuesto unmodelo topológico-matemático de predicción de la actividad anti-VIH-1 para un grupo de compuestos análogos al aciclovir y ganciclovir.La caracterización estructural de cada compuesto se ha conseguidoa través de índices topológicos. El modelo seleccionado parala predicción de la concentración eficaz 50 está formado por cuatrovariables (R2 = 0.8762 y Q2 = 0.8216). La validación del modelo seha hecho a través de los test de crosvalidación, validación internay aleatoriedad. Los resultados obtenidos confirman la capacidad depredicción de la propiedad estudiada (AU)
Application of the molecular topology to the prediction ofanti-HIV-1 activity by acyclovir and ganciclovir analogsBy using multilinear regression analysis, a topological-mathematicalmodel has been built to predict the anti-HIV-1 activity for agroup of acyclovir and ganciclovir analogs. The structural depictionwas performed by using topological indices and one model with fourvariables for the prediction of EC50 (R2 = 0.8762 and Q2 = 0.8216) wasselected. The model was checked by cross-validation, internal validationand randomization test. The results confirm its capability to predictthe property analyzed(AU)
Subject(s)
Models, Theoretical/analysis , Models, Theoretical/methods , Acyclovir/chemical synthesis , Acyclovir/pharmacology , Acyclovir/pharmacokinetics , Ganciclovir/pharmacology , Ganciclovir/pharmacokinetics , HIV-1/isolation & purification , HIV-1/chemistry , Logistic Models , Regression AnalysisABSTRACT
Presenta un trabajo prospectivo y transversal con 30 pacientes portadores de IRCT en el servicio de nefrología del Hospital Lenin a los que un período de 12 meses se le aplicó un programa de ejercicios físico desarrollado en el gimnasio del departamento de fisioterapia apoyándonos en los medios y equipos del mismo. El programa se estructuró en tres niveles diferenciados por el tiempo de duración, número, carga e intensidad de los ejercicios comenzando por el nivel inferior 3 nivel que al ser vencido continua a los niveles superiores 2 y 1. Durante el entrenamiento físico observamos mejoramiento de las capacidades psicomotrices y el equilibrio, fortalecimiento de la fístola y la pared abdominal favorecedores del tratamiento dialítico, disminución de la dosis y número de medicamentos especialmente hipotensores y sedantes, adaptación favorable a la enfermedad completando la preparación para el transplante(AU)
Subject(s)
Comparative Study , Humans , Exercise , Renal Insufficiency, Chronic/therapy , Prospective StudiesABSTRACT
El documento enseña por donde iniciar la búsqueda bibliográfica. La investigación bibliográfica es la que se realiza en documentos escritos para recoger información sobre los antecedentes de un tema
Subject(s)
Rescue Work , Research , Methods , Data Collection/methods , ReadingABSTRACT
En el presente trabajo presentamos 21 pacientes consecutivos, los cuales fueron sometidos a una toracotomía resucitadora a su ingreso a la Unidad de Politraumatizados de nuestro Hospital entre enero de 1989 y diciembre de 1992. La sobrevida global fue de 9,52 por ciento (2/21). en los pacientes con traumatismos abiertos la sobrevida se elevó al 13,33 por ciento (2/15), y en los pacientes con lesiones cardíacas la sobrevida fue del 16,67 por ciento (1/6). No hubo sobrevivientes en los pacientes con traumatismo cerrado (0/6). Nosotros creemos que la toracotomía resucitadora es una opción terapéutica viable en los pacientes en condiciones generales críticas, que presentan traumatismos abiertos, ya sean torácicos, abdominales o en lesiones vasculares de los miembros
Subject(s)
Adolescent , Adult , Humans , Male , Female , Thoracotomy/methods , Thoracotomy , Emergencies , Thoracic Injuries/surgerySubject(s)
Disasters , Disaster Planning , 34661 , Regional Health Strategies , Venezuela , Strategic Planning , Organization and AdministrationABSTRACT
La enfermedad de Bowen del ano es una entidad poco frecuente, la cual, es considerada como una lesión premaligna por su capacidad de transformarse en una lesión invasora. Solo habían sido descrito en la literatura 112 casos hasta 1979. En la última década, ha sido reportado un incremento en la incidencia de ésta patología, lo cual se debe, probablemente, al aumento de las infecciones venéreas de origen viral. Reporta un caso el cual, fue sometido a tratamiento quirúrgico exitoso y se revisa la literatura
Subject(s)
Middle Aged , Humans , Female , Anal Canal/pathology , Anus Neoplasms , Bowen's DiseaseABSTRACT
Las lesiones de la vena cava inferior son lesiones exsanguinantes de muy difícil control quirúrgico. Presentamos 44 casos atendidos entre enero de 1988 y diciembre de 1992, los cuales presentaron una mortalidad global de 45,45 por ciento , y una morbilidad del 59,09 por ciento . La principal causa de muerte y de complicaciones post-operatorias se derivan del sangramiento producido por la lesión. Se enfatiza que la estabilización hemodinámica del paciente constituye el paso fundamental del tratamiento de estas lesiones. Las dificultades técnicas para la reparación de las lesiones según el nivel en que se encuentren, son analizadas