Dysregulated FGFR3 signaling alters the immune landscape in bladder cancer and presents therapeutic possibilities in an agent-based model.

Bladder cancer is an increasingly prevalent global disease that continues to cause morbidity and mortality despite recent advances in treatment. Immune checkpoint inhibitors (ICI) and fibroblast growth factor receptor (FGFR)-targeted therapeutics have had modest success in bladder cancer when used as monotherapy. Emerging data suggests that the combination of these two therapies could lead to improved clinical outcomes, but the optimal strategy for combining these agents remains uncertain. Mathematical models, specifically agent-based models (ABMs), have shown recent successes in uncovering the multiscale dynamics that shape the trajectory of cancer. They have enabled the optimization of treatment methods and the identification of novel therapeutic strategies. To assess the combined effects of anti-PD-1 and anti-FGFR3 small molecule inhibitors (SMI) on tumor growth and the immune response, we built an ABM that captures key facets of tumor heterogeneity and CD8+ T cell phenotypes, their spatial interactions, and their response to therapeutic pressures. Our model quantifies how tumor antigenicity and FGFR3 activating mutations impact disease trajectory and response to anti-PD-1 antibodies and anti-FGFR3 SMI. We find that even a small population of weakly antigenic tumor cells bearing an FGFR3 mutation can render the tumor resistant to combination therapy. However, highly antigenic tumors can overcome therapeutic resistance mediated by FGFR3 mutation. The optimal therapy depends on the strength of the FGFR3 signaling pathway. Under certain conditions, ICI alone is optimal; in others, ICI followed by anti-FGFR3 therapy is best. These results indicate the need to quantify FGFR3 signaling and the fitness advantage conferred on bladder cancer cells harboring this mutation. This ABM approach may enable rationally designed treatment plans to improve clinical outcomes.

Mathematical model predicts tumor control patterns induced by fast and slow cytotoxic T lymphocyte killing mechanisms.

Immunotherapy has dramatically transformed the cancer treatment landscape largely due to the efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs). Although ICIs have shown promising results for many patients, the low response rates in many cancers highlight the ongoing challenges in cancer treatment. Cytotoxic T lymphocytes (CTLs) execute their cell-killing function via two distinct mechanisms: a fast-acting, perforin-mediated process and a slower, Fas ligand (FasL)-driven pathway. Evidence also suggests that the preferred killing mechanism of CTLs depends on the antigenicity of tumor cells. To determine the critical factors affecting responses to ICIs, we construct an ordinary differential equation model describing in vivo tumor-immune dynamics in the presence of active or blocked PD-1/PD-L1 immune checkpoint. Specifically, we identify important aspects of the tumor-immune landscape that affect tumor size and composition in the short and long term. We also generate a virtual cohort of mice with diverse tumor and immune attributes to simulate the outcomes of immune checkpoint blockade in a heterogeneous population. By identifying key tumor and immune characteristics associated with tumor elimination, dormancy, and escape, we predict which fraction of a population potentially responds well to ICIs and ways to enhance therapeutic outcomes with combination therapy.

Synergistic PIM kinase and proteasome inhibition as a therapeutic strategy for MYC-overexpressing triple-negative breast cancer.

Triple-negative breast cancer (TNBC) is the breast cancer subtype with the poorest clinical outcome. The PIM family of kinases has emerged as a factor that is both overexpressed in TNBC and associated with poor outcomes. Preclinical data suggest that TNBC with an elevated MYC expression is sensitive to PIM inhibition. However, clinical observations indicate that the efficacy of PIM inhibitors as single agents may be limited, suggesting the need for combination therapies. Our screening effort identifies PIM and the 20S proteasome inhibition as the most synergistic combination. PIM inhibitors, when combined with proteasome inhibitors, induce significant antitumor effects, including abnormal accumulation of poly-ubiquitinated proteins, increased proteotoxic stress, and the inability of NRF1 to counter loss in proteasome activity. Thus, the identified combination could represent a rational combination therapy against MYC-overexpressing TNBC that is readily translatable to clinical investigations.

Cardiomiopatia não compactada do ventrículo esquerdo: seguimento evolutivo de um caso raro que evoluiu com aneurisma apical / Noncompacted left ventricular cardiomyopathy: evolutionary follow-up of a rare case that developed apical aneurysm

Paciente de 10 anos, acompanhado no ambulatório desde os 3 meses de vida encaminhado devido a aumento da área cardíaca ao RX. Na investigação inicial o ecocardiograma (ECO) evidenciou massa ventricular esquerda infiltrando o miocárdio, hipertrofia com disfunção sistodiastólica de grau moderado (FEVE: 44%). Realizada biópsia endomiocárdica que evidenciou fibrose discreta, sem componentes de neoplasia ou doença de depósito. Foi acompanhado inicialmente como portador de cardiomiopatia hipertrófica não obstrutiva com predomínio apical. Aos 5 anos, em seguimento ecocardiográfico, foi observado aumento das trabeculações na topografia apical e lateral do VE, sugerindo não-compactação com relação camadas não compactada/compactada de 2,25/1. Aos 10 anos de idade, novo ECO de seguimento evidenciou discinesia apical com aneurisma da ponta do VE (segmento 17), disfunção sistólica com FEVE de 51% pelo ECO 3D e Strain Global Longitudinal do VE de -11,6%. Realizada ressonância nuclear magnética que confirmou o diagnóstico de miocárdio não-compactado (MNC) e aneurisma apical do VE. Medicado com AAS e Carvedilol. DISCUSSÃO: A MNC é uma doença rara, de causa ainda indeterminada, caracterizada por aumento das trabeculações associadas a recessos intratrabeculares profundos que resulta em miocárdio espesso formado por duas camadas: uma compactada e outra não compactada. As manifestações clínicas são caracterizadas por disfunção miocárdica esquerda progressiva, insuficiência cardíaca grave, eventos tromboembólicos sistêmicos e pulmonares, taquiarritmias e morte. Existem poucos relatos de casos de MNC associados a aneurisma e sua causa permanece incerta. Especula-se que a formação aneurismática ocorra consequentemente a redução na microcirculação coronária das camadas compactada e não compactada. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Esse caso se faz de relevância por ser o primeiro relato com seguimento de 10 anos de um paciente com MNC a evoluir na infância com aneurisma apical do VE mantendo-se em classe funcional I durante o acompanhamento. Não há relatos de tal condição na infância, mostrando a importância do diagnóstico precoce e do seguimento com exames de imagens. Destaca-se aqui a natureza evolutiva e agressiva da cardiomiopatia não compactada. (AU)

Comunicação interatrial tipo seio venoso inferior e coartação da aorta: uma associação maligna / Lower venous sinus atrial septal defect and aortic coarctation: a malignant association

APRESENTAÇÃO DO CASO: Criança de 6 meses, 5,2 kg, operada de coartação da aorta (CoAo) aos 34 dias de vida, tendo recebido alta no 11º pós-operatório. Devido a permanência de sintomas (cansaço às mamadas, sudorese, crises de cianose, palidez e hipoatividade após choro intenso), procurou nosso serviço. O ecocardiograma evidenciou ampla comunicação interatrial (CIA) tipo seio venoso inferior com graves dilatação e disfunção do ventrículo direito (VD), câmaras esquerdas reduzidas e via de saída do ventrículo esquerdo (VE) estreita devido a deslocamento sistólico do septo para o lado esquerdo. Havia insuficiência tricúspide moderada, com PSVD de 85 mmHg. Observada CoAo grave (residual?), sendo o gradiente na aorta descendente de 20mmHg. O tratamento inicial foi a aortoplastia com stent via carotídea com sucesso, seguido do reparo cirúrgico da CIA, uma semana após. Saiu em ECMO sendo mantida CIA na fossa oval como escape. Sete dias após, saiu de assistência com boa recuperação. DISCUSSÃO: O caso mostra como a associação de dois defeitos simples e fáceis de tratar podem levar a uma condição hemodinâmica crítica culminando com uma evolução extremamente desfavorável. A pós-carga imposta agudamente ao VE após o fechamento do ducto arterioso levou a ICC precoce, desencadeando a istmoplastia término-terminal. A CIA seio venoso inferior é rara, o diagnóstico requer uma avaliação detalhada do septo interatrial pela janela subcostal. O diagnóstico da CoAo neonatal, que por si só leva a dilatação das câmaras direitas, pode justificar a negligência da CIA. Embora operada, a CoAo não foi eliminada, mantendo a associação maligna: cardiopatia de hiperfluxo + doença obstrutiva esquerda. Sendo assim, o paciente se apresentou criticamente comprometido, com hiperfluxo pulmonar e baixo débito cardíaco já que pela obstrução à frente, boa parte do retorno venoso pulmonar era desviado no plano atrial para o lado direito. A opção da aortoplastia com stent previamente a cirurgia com CEC eliminou a obstrução esquerda facilitando a acomodação do retorno venoso pulmonar para o VE após o fechamento da CIA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A associação de grave obstrução ao fluxo sistêmico com o amplo defeito septal diagnosticado tardiamente foi crítica para a evolução desfavorável do lactente com dois defeitos de simples tratamento. Os autores chamam a atenção da associação maligna dos defeitos e da importância do diagnóstico precoce e completo das anomalias congênitas. (AU)

Cor triatriatum em átrio único rara associação e sua dificuldade diagnóstica / Cor triatriatum in rare single atrium association and its diagnostic difficulty

APRESENTAÇÃO DO CASO: Lactente com 4 meses de vida apresentando cianose e dispneia, encaminhado para cardiologia infantil por ausculta de sopro cardíaco em internação hospitalar prévia por quadro pulmonar. Ecocardiograma transtorácico demonstrou situs ambíguos (isomerismo esquerdo), átrio à esquerda com dimensões reduzidas, comunicação interatrial ostium secundum de 6mm (shunt direito-esquerdo), veias pulmonares conectadas isoladamente na porção esquerda do átrio à direita com drenagem venosa pulmonar anômala, dilatação importante das cavidades direitas, canal arterial pérvio mínimo e hipertensão pulmonar. Realizado angiotomografia cardíaca complementar que confirmou os achados ecocardiográficos. Indicado correção cirúrgica com diagnóstico intra-operatório de cor triatriatum associado a átrio único, conexão venosa pulmonar normal com drenagem venosa pulmonar anômala pela ausência do septo interatrial na câmara póstero-superior e canal arterial persistente. Realizado resseção da membrana, reconstrução do septo interatrial com patch de pericárdio bovino mantendo a conexão venosa pulmonar no átrio localizado à esquerda e ligadura do canal arterial. Boa evolução pós-operatória recebendo alta hospitalar no 13º PO em uso de furosemida e captopril. DISCUSSÃO: Cor triatriatum é uma anomalia congênita rara, representando 0,1% das malformações cardíacas congênitas. Sua apresentação mais comum é o cor triatriatum sinistrium, em que o átrio esquerdo encontra-se dividido em duas câmaras por uma membrana fibromuscular. A câmara póstero-superior recebe a drenagem das veias pulmonares e a ântero-inferior relaciona-se ao apêndice atrial e à valva mitral. Em 50% dos casos está associado a outros defeitos cardíacos sendo a comunicação interatrial a forma atípica mais comum. A coexistência com átrio único é extremamente rara, sendo essencial o diagnóstico preciso pelo risco de obstrução venosa pulmonar após a septação do átrio único. COMENTÁRIOS FINAIS: Neste caso o diagnóstico definitivo foi obtido no intra-operatório. Tanto o ecocardiograma transtorácico como a angiotomografia cardíaca consideraram a membrana localizada na porção atrial como o septo interatrial com comunicação interatrial, o que na verdade correspondeu à membrana fibromuscular com a fenestração entre as câmaras. Nos poucos casos relatados na literatura o diagnóstico definitivo também foi realizado no intra-operatório evidenciando a limitação diagnóstica do ecocardiograma transtorácico nesta associação. (AU)

Divertículo congênito de ventrículo direito associado à Tetralogia de Fallot / Congenital right ventricular diverticulum associated with Tetralogy of Fallot

APRESENTAÇÃO DO CASO: Paciente de 45 dias de vida admitido com diagnóstico de Tetralogia de Fallot (T4F). Mãe referia sopro cardíaco auscultado desde o 1° dia de vida e, atualmente, cansaço, cianose às mamadas e perda de fôlego após choro. Ao exame físico, apresentava cianose leve, dispneia e hepatomegalia, além de sopro sistólico 1+/4+ na BEE alta, com segunda bulha única e normofonética. O ecocardiograma transtorácico evidenciou, além dos achados próprios da T4F, uma câmara acessória conectada ao ventrículo direito (VD) através de ampla comunicação, mais anterior, muscularizada e com boa função contrátil, podendo corresponder a divertículo. Para complementação diagnóstica foi realizada ressonância magnética de coração, que corroborou com diagnóstico do ecocardiograma. Caso discutido com equipe, sendo optado por correção cirúrgica da Tetralogia de Fallot, sem abordagem do divertículo ventricular. DISCUSSÃO: O divertículo ventricular congênito é uma patologia rara, com incidência de cerca de 0.013%. É mais comumente encontrado no ventrículo esquerdo e associado a mal-formações extracardíacas da linha média. Quando presente no VD, é ainda mais raro, podendo estar associado a mal-formações congênitas intracardíacas cianogênicas, como a T4F. Sua origem ainda é desconhecida, porém acredita-se que tenha relação com os altos níveis pressóricos no VD causado por obstruções de sua via de saída ou com o aumento de fluxo ventricular ocasionado pela comunicação interventricular. Possui miocárdio em sua parede, contraindo sincronicamente com o ventrículo, sendo denominado também como câmara acessória. Seu diagnóstico pode ser realizado pelo ecocardiograma, podendo ser complementado com outros métodos de imagem. Não há abordagem cirúrgica definida, podendo ou não ser ressecado, dependendo da sua localização, conexões anatômicas e sua contribuição em relação a função contrátil do miocárdio ventricular remanescente. Apesar de raras, possíveis complicações incluem formação de trombo, insuficiência cardíaca e ruptura ventricular. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O divertículo do VD é uma patologia extremamente rara, porém de fácil suspeita diagnóstica pelo ecocardiograma. O seu tratamento deve ser considerado caso a caso, dependendo principalmente da importância do divertículo na função ventricular. No caso descrito, o diagnóstico foi primeiramente realizado pelo ecocardiograma e, devido boa função contrátil diverticular, optado por apenas correção da cardiopatia de base. (AU)

Principais anomalias congênitas isoladas potencialmente patológicas das artérias coronárias / Top potentially pathological isolated congenital coronary artery anomalies

As anomalias congênitas das artérias coronárias podem ser benignas ou potencialmente fatais, principalmente em lactentes e em atletas. São alterações congênitas raras, tendo sua incidência em torno de 0,3% a 1,5% em estudos de necropsia ou por cineangiocoronariografia, sendo consideradas com 2ª causa de morte súbita em atletas jovens. Diferentes anomalias congênitas coronárias foram descritas, estando elas relacionadas à sua origem e ao seu trajeto...