Novel therapeutic avenues for the study of chronic liver disease and regeneration: The foundation of the Iberoamerican Consortium for the study of liver Cirrhosis / Nuevas dianas terapéuticas para el estudio de la enfermedad hepática crónica: la creación del Consorcio Iberoamericano para el estudio de la cirrosis hepática

Unfortunately, there is a gap of understanding in the pathophysiology of chronic liver disease due to the lack of experimental models that exactly mimic the human disease. Additionally, the diagnosis of patients is very poor due to the lack of biomarkers than can detect the disease in early stages. Thus, it is of utmost interest the generation of a multidisciplinary consortium from different countries with a direct translation. The present reports the meeting of the 2021 Iberoamerican Consortium for the study of liver Cirrhosis, held online, in October 2021. The meeting, was focused on the recent advancements in the field of chronic liver disease and cirrhosis with a specific focus on cell pathobiology and liver regeneration, molecular and cellular targets involved in non-alcoholic hepatic steatohepatitis, alcoholic liver disease (ALD), both ALD and western diet, and end-stage liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In addition, the meeting highlighted recent advances in targeted novel technology (-omics) and opening therapeutic avenues in this field of research.(AU)

Desafortunadamente, existe una brecha sobre la comprensión en la fisiopatología de la enfermedad hepática crónica debido a la falta de modelos experimentales que recapitulan con exactitud la enfermedad humana. Además, el diagnóstico de los pacientes es muy pobre debido a la falta de biomarcadores que puedan detectar la enfermedad en etapas tempranas. Por ello, es de sumo interés la generación de un consorcio multidisciplinar de diferentes países con una traducción directa. El presente artículo informa sobre la reunión del Consorcio Iberoamericano para el estudio de la cirrosis hepática 2021, celebrado de manera virtual en octubre del 2021. La reunión se centró en los avances recientes en el campo de la enfermedad hepática crónica y la cirrosis, con un enfoque específico en la patobiología celular y regeneración hepática, dianas moleculares y celulares involucradas en la esteatohepatitis hepática no alcohólica, la enfermedad hepática alcohólica (ALD), tanto la ALD como la dieta occidental, y la cirrosis hepática en etapa terminal y el carcinoma hepatocelular. Además, la reunión destacó los avances recientes en tecnología (ómica) y la apertura de vías terapéuticas en este campo de investigación.(AU)

Novel therapeutic avenues for the study of chronic liver disease and regeneration: The foundation of the Iberoamerican Consortium for the study of liver Cirrhosis.

Unfortunately, there is a gap of understanding in the pathophysiology of chronic liver disease due to the lack of experimental models that exactly mimic the human disease. Additionally, the diagnosis of patients is very poor due to the lack of biomarkers than can detect the disease in early stages. Thus, it is of utmost interest the generation of a multidisciplinary consortium from different countries with a direct translation. The present reports the meeting of the 2021 Iberoamerican Consortium for the study of liver Cirrhosis, held online, in October 2021. The meeting, was focused on the recent advancements in the field of chronic liver disease and cirrhosis with a specific focus on cell pathobiology and liver regeneration, molecular and cellular targets involved in non-alcoholic hepatic steatohepatitis, alcoholic liver disease (ALD), both ALD and western diet, and end-stage liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In addition, the meeting highlighted recent advances in targeted novel technology (-omics) and opening therapeutic avenues in this field of research.

Mechanisms of regenerative preconditioning in pigs with subtotal hepatectomies.

BACKGROUND: Portal vein occlusion shortly before extended hepatic resections has hepatoprotective properties, but its molecular effects have not been elucidated. We characterized the impact of regenerative preconditioning by portal vein embolization (PVE) on hepatic energy metabolism and cytokine expression. MATERIALS AND METHODS: About 90% hepatectomies were performed in normal pigs (Control) and in pigs that underwent a PVE 24 h before the surgery (n = 10/group). Blood biochemistry and coagulation, liver damage, liver function (ICG), hepatic content of adenine nucleotides, and hepatic expression of inflammatory mediators (RT-PCR and WB) were determined before the hepatectomy, 15 min, and 24 h later. RESULTS: All PVE and hepatectomies were successfully accomplished. The 90% hepatectomy resulted in: Immediate reduction of ATP, leading to persistent decreases of energy load and ATP/ADP ratio up to the 24-h time-point; and pro-inflammatory expression profile of cytokines in the remnant liver. Prior performance of PVE attenuated the bioenergetic alterations and prevented many of the changes in hepatic cytokine expression. CONCLUSIONS: Regenerative preconditioning by PVE improved hepatic energy metabolism and modulated inflammatory mediators in the remnant liver in pigs undergoing major hepatectomies, potentially contributing to its hepatoprotective effects.

INTRODUCCIÓN: la oclusión de la vena porta precoz antes de hepatectomías extendidas tiene propiedades hepatoprotectoras, pero sus efectos moleculares no se han aclarado. Caracterizamos el impacto del preacondicionamiento regenerativo por embolización de la vena porta (PVE) sobre el metabolismo energético hepático y la expresión de citocinas. MATERIALES Y MÉTODOS: Realizamos hepatectomías del 90% en cerdos (Control) y en cerdos sometidos a PVE 24 horas antes de la cirugía (n = 10/grupo). La bioquímica y la coagulación, el daño hepático, la función hepática (ICG), los nucleótidos de adenina y la expresión de mediadores inflamatorios (RT-PCR y WB) fueron determinado antes de la hepatectomía, quince minutos y 24 horas después. RESULTADOS: Las PVE y las hepatectomías se realizaron con éxito. La hepatectomía del 90% resultó en: una reducción del ATP, lo que disminuye la carga energética y la relación ATP/ADP a las 24 horas; y en la expresión de citocinas proinflamatorias. La realización previa de PVE atenuó las alteraciones bioenergéticas y evitó muchos de los cambios en la expresión de citocinas. CONCLUSIONES: El preacondicionamiento regenerativo con PVE mejoró el metabolismo energético y moduló los mediadores inflamatorios en el hígado remanente en cerdos sometidos a hepatectomías subtotales, contribuyendo potencialmente a sus efectos hepatoprotectores.

Consideraciones prácticas y fisiológicas de la regeneración hepática en el trasplante / Physiological and practical considerations on liver regeneration after liver transplantion

La regeneración hepática ha sido uno de los procesos más estudiados en la medicina al ser el hígado un órgano altamente importante y complejo del organismo, asiento de múltiples enfermedades y expuesto por su ubicación anatómica a los traumatismos. El trasplante hepático se ha convertido en uno de los procedimientos más frecuentes en la trasplantología de órganos, por lo que el conocimiento de los aspectos básicos de esta técnica terapéutica y el estudio de los mecanismos histológicos y fisiológicos vinculados con la regeneración hepática es fundamental para lograr un resultado satisfactorio. Se realizó un estudio exploratorio de la bibliografía vinculada con el tema, con el objetivo de exponer aspectos esenciales y actualizados vinculados a las modificaciones fisiológicas y la respuesta orgánica ante el trasplante hepático, además de algunas características clínicas prácticas en este procedimiento.

Liver regeneration has been the focus of intense study in medicine given the liver is a very important and complex organ, affected by multiple illnesses and vulnerable for injury due to its fixed position. Liver transplantation has become one of the most frequent transplantation procedures, thus, knowledge on the basic aspects of this therapeutic technique and the study of the histological and physiological mechanisms linked to liver regeneration is critical to achieve a satisfactory outcome. An exploratory research of the bibliography on this topic was conducted aiming to expose essential and updated aspects related to the physiological modifications and immune response after liver transplantation, and some practical clinical features of this procedure.

Asociación de partición hepática y ligadura portal para hepatectomía por etapas (ALPPS) / Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy (ALPPS)

La disfunción hepática postoperatoria del remanente hepático que ocurre en pacientes sometidos a grandes resecciones hepáticas, es un problema complejo y temido, dado su pronóstico incierto. La asociación de partición hepática y ligadura portal para hepatectomía por etapas (ALPPS), es un enfoque novedoso para pacientes portadores de enfermedad hepática oncológica que anteriormente eran considerados "no resecables". El procedimiento se realiza en dos etapas. La primera, comprende la ligadura de la rama derecha de la vena porta. Luego, se realiza la transección del parénquima hepático; incluyendo o no, la sección y ligadura de la vena hepática media. A continuación se empaqueta el hígado tumoral en una bolsa de polietileno y el abdomen es cerrado. La segunda etapa, se realiza 7 a 15 días después. Una vez abierto el abdomen, se retira la bolsa de polietileno; se ligan y seccionan la arteria, el conducto biliar y la vena hepática derechos; y se elimina el hígado tumoral. Pueden instalarse drenes y se procede al cierre de la laparotomía. La técnica ALPPS puede permitir entonces, la resección curativa de hígados tumorales en pacientes con lesiones considerados previamente como no resecables. El objetivo de este artículo fue describir las indicaciones y aspectos técnicos del ALPPS a propósito del primer caso realizado en nuestra ciudad, en una paciente de 47 años con un cáncer de vesícula biliar avanzado y metástasis bilobares.

Postoperative hepatic malfunction subsequent to insufficiency of hepatic remnant is a complex and dire problem in patients subjected to large hepatic resections. The associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy (ALPPS), is a novel approach for oncology patients whose hepatic tumors were previously considered non-resectable. The technique is performed in two phases. The first one comprises the ligation of the right portal vein branch. Subsequently, a parenchymal transection is performed, including or not, the middle hepatic vein. A plastic bag is employed to cover the tumoral liver, and the abdomen is closed. The second one is performed at 7 to 15 days interval. After laparotomy, the plastic bag is removed. The right artery, bile duct and hepatic vein are sectioned and the tumoral liver is removed. Drain was placed at the resection surface, and the abdomen is closed. ALPPS can enable curative resection of hepatic metastasis in patients with tumors previously considered non-resectable. The aim of this manuscript was to describe the indications and technical aspects of ALPPS in relation to the first case carried out in our city, in a 47-year-old woman with advanced gallbladder cancer with bilobar metastases.

Asociación de la partición hepática y ligadura de la vena portal para hepatectomía por etapas, un nuevo procedimiento en cirugía hepática / Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, a new hepatic procedure

Introduction: Hepatic resection is the standard treatment for the liver tumors and in most cases the only potentially curative option. The most feared complication, in the major hepatic resection, is the postoperative liver failure. A new technique has recently been published in the literature: Liver partition associated to a portal vein ligation for staged hepatectomy. This technique allows an accelerated hipertrophy of the remnant liver, facilitates greater resection surgery, reducing the risk of postoperative hepatic ischemia. The results reported in the literature are promising. We report the first case in Chile with its evolution to 2 years and a discussion about the topic.

La resección hepática es el tratamiento estándar para los tumores hepáticos malignos y en la mayoría de los casos la única opción potencialmente curativa. La complicación más temida, en las grandes resecciones, es la insuficiencia hepática postquirúrgica. Una nueva técnica ha sido recientemente publicada en la literatura: La partición hepática asociada a la ligadura de la vena portal para realizar una hepatectomía por etapas. Esta técnica permite una hipertrofia acelerada del hígado remanente que posibilita una cirugía resectiva mayor, disminuyendo el riesgo de isquemia hepática postquirúrgica. Los resultados expuestos en la literatura son promisorios. Presentamos el primer caso clínico en Chile con su evolución a 2 años y una discusión del tema.

Densidad superficial nuclear de hepatocitos de hígados sometidos a un factor estimulante humoral en ratones / Superficial nuclear density of hepatocytes of livers subjected to a humoral stimulating factor in mice

FUNDAMENTO: la regeneración hepática es la respuesta fundamental del hígado frente a los diversos estímulos internos y externos. Es multifactorial inducida, que origina cambios secuenciales en la expresión génica, la estructura y organización de las células hepáticas. OBJETIVOS: analizar el comportamiento de la densidad superficial de los núcleos de los hepatocitos según la posición que ocupan en las zonas del lóbulo hepático medio de ratones sometidos a citosol regenerativo. Método: se estudió la densidad superficial de los núcleos de hepatocitos con el uso de la morfometría en 14 lóbulos medios de hígados de ratones, que fueron sometidos a dosis de citosol de hígado regenerativo al inicio del experimento. Las muestras fueron tomadas cada 12 horas durante ocho días. El corte se dividió en zonas proximal, medial y distal al hilio donde se realizaron las determinaciones. RESULTADOS: los valores promedios y su desviación estándar en la zonas fueron: proximal 701,23 ± 135,83 (μm2.103), medial 707,48 ± 46,87 (μm2.103) y distal 682,48 ± 125,21 (μm2.103). Al comparar los resultados mediante el análisis de varianza se aprecia que no existen diferencias en el comportamiento de los promedios en las tres zonas. Al comparar la fase inicial con la fase final del experimento se aprecia diferencias significativas (p ≤ 0,05) en las mismas zonas, con un predominio de la zona proximal y distal. CONCLUSIONES: en las tres zonas del lóbulo el comportamiento de la densidad superficial de núcleos de hepatocitos ocurre de manera similar, con un sentido al incremento al final del experimento, lo que se corroboró con la aplicación de la prueba de la t de Student. Los incrementos más significativos ocurrieron en la zona proximal y distal, aunque en todas las zonas existen diferencias significativas entre los valores obtenidos en la primera mitad de tiempo del experimento respecto a la parte final.

BACKGROUND: hepatic regeneration is the basic answer of the liver to various internal and external stimuli. It is multifactorial and induced and originates sequential changes in the gene expression, the structure and organization of hepatic cells. OBJECTIVE: to analyze the behaviour of the superficial density of the nuclei of the hepatocytes according to the position they have in the areas of the middle hepatic lobes of mice subjected to regenerative cytosol. METHOD: the superficial density of the nuclei of the hepatocytes was studied with the use of morphometry in 14 middle hepatic lobes of mice subjected to a dose of regenerative liver cytosol at the beginning of the experiment. The samples were taken every 12 hours during eight days. The cut was divided into proximal, medial and distal areas to the hilum, where the determinations were made. Results: the average values and their standard deviations in the areas were: proximal 701,23 ± 135,83 (μm2.103), medial 707,48 ± 46,87 (μm2.103) y distal 682,48 ± 125,21 (μm2.103). When comparing the results through the analysis of variance, it could be seen that there are not differences among the averages in the three areas. When comparing the initial stage with the final stage of the experiment major differences (p ≤ 0,05) could be seen in the same areas, predominating the proximal and distal area. CONCLUSIONS: in the three areas of the lobe the behaviour of the superficial density of the nuclei of the hepatocytes is similar, with a tendency to increase at the end of the experiment. This could be corroborated with the application of the Student’s t- test. In spite of the fact that there were major differences between the values obtained in the first part and the final part of the experiment in all the areas, the most significant increases occurred in the proximal and distal areas.

Staged liver resection for perihilar liver tumors using a tourniquet in the umbilical fissure and sequential portal vein embolization on the fourth postoperative day (a modified ALTPS).

Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy (ALPPS) achieves the hypertrophy of the future liver remnant in seven days. We achieved the same hypertrophy placing a tourniquet in the parenchimal transection line associating a right portal vein ligation (associating liver tourniquet and right portal vein ligation for staged hepatectomy-ALTPS). In perihiliar tumors a«non touch¼ technique should be performed. ALPPS y ALTPS do not comply with this technical aspect because a dissection of the hilum is carried out in both procedures during the portal dissection. To avoid this problem we devised a new method called sequential ALTPS. It consists of placing a tourniquet in the umbilical fissure without ligation of the right portal vein during the first stage. Subsequently, on the 4(th) postoperative day we perform a percutaneous right portal vein embolization. We present the first case of this new technique in which we have obtained a hypertrophy of 77% of the future liver remnant seven days after portal vein embolization. In the second stage a right trisectionectomy was performed with inferior vena cava resection with a goretex graft replacement.

Volumen nuclear de hepatocitos de hígados sometidos a un factor estimulante humoral en ratones isogénicos linea IOR / Nuclear volume of hepatocytes in livers subjected to a humoral stimulating factor in isogenic rats, IOR line

Se estudió el comportamiento del volumen nuclear de los hepatocitos en 14 muestras del lóbulo medio de hígados de ratones isogénicos IOR que fueron sometidos a tres dosis de citosol de hígado regenerativo al inicio del experimento. Las muestras fueron tomadas durante ocho días con frecuencia de doce horas. El corte se dividió en zonas proximal, medial y distal al hilio. Se aplico el método morfométrico para la determinación del volumen nuclear de los hepatocitos a partir de su diámetro mayor y menor. Los resultados mostraron que los valores más altos del volumen nuclear esta en la zona proximal al hilio, aunque en todas las zonas existen diferencias significativas entre los valores obtenidos en la primera mitad de tiempo del experimento respecto a la parte final, con marcada orientación a decrecer lo que puede ser debido a la presencia de factores humorales estimulantes en el citosol regenerativo(AU)

We studied the behavior of the nuclear volume of hepatocytes in 14 samples of the middle lobe of isogenic rats liver IOR that were subjected to three doses of regenerating liver cytosol at the beginning of the experiment. Samples were taken during eight days with a frequency of twelve hours. The incision was divided into the proximal, medial and distal to the ileum zones. The Morphometric method was applied to determine the nuclear volume of hepatocytes from its major and minor diameter. The results showed that the highest values of the nuclear volume are located in the proximal zone to the ileum, although in all zones there are significant differences between the values obtained in the first half of the experiment in relation to the final part, with marked orientation to decrease what can be due to the presence of stimulant humoral factors in the regenerative cytosol(AU)

Volumen nuclear de hepatocitos de hígados sometidos a un factor estimulante humoral en ratones isogénicos linea IOR / Nuclear volume of hepatocytes in livers subjected to a humoral stimulating factor in isogenic rats, IOR line

Se estudió el comportamiento del volumen nuclear de los hepatocitos en 14 muestras del lóbulo medio de hígados de ratones isogénicos IOR que fueron sometidos a tres dosis de citosol de hígado regenerativo al inicio del experimento. Las muestras fueron tomadas durante ocho días con frecuencia de doce horas. El corte se dividió en zonas proximal, medial y distal al hilio. Se aplico el método morfométrico para la determinación del volumen nuclear de los hepatocitos a partir de su diámetro mayor y menor. Los resultados mostraron que los valores más altos del volumen nuclear esta en la zona proximal al hilio, aunque en todas las zonas existen diferencias significativas entre los valores obtenidos en la primera mitad de tiempo del experimento respecto a la parte final, con marcada orientación a decrecer lo que puede ser debido a la presencia de factores humorales estimulantes en el citosol regenerativo

We studied the behavior of the nuclear volume of hepatocytes in 14 samples of the middle lobe of isogenic rats liver IOR that were subjected to three doses of regenerating liver cytosol at the beginning of the experiment. Samples were taken during eight days with a frequency of twelve hours. The incision was divided into the proximal, medial and distal to the ileum zones. The Morphometric method was applied to determine the nuclear volume of hepatocytes from its major and minor diameter. The results showed that the highest values of the nuclear volume are located in the proximal zone to the ileum, although in all zones there are significant differences between the values obtained in the first half of the experiment in relation to the final part, with marked orientation to decrease what can be due to the presence of stimulant humoral factors in the regenerative cytosol