A Simulation Study of the Effect of Clinical Characteristics and Treatment Choice on Reliever Medication Use, Symptom Control and Exacerbation Risk in Moderate-Severe Asthma.

INTRODUCTION: The relationship between immediate symptom control, reliever medication use and exacerbation risk on treatment response and factors that modify it have not been assessed in an integrated manner. Here we apply simulation scenarios to evaluate the effect of individual baseline characteristics on treatment response in patients with moderate-severe asthma on regular maintenance dosing monotherapy with fluticasone propionate (FP) or combination therapy with fluticasone propionate/salmeterol (FP/SAL) or budesonide/formoterol (BUD/FOR). METHODS: Reduction in reliever medication use (puffs/24 h), change in symptom control scores (ACQ-5), and annualised exacerbation rate over 12 months were simulated in a cohort of patients with different baseline characteristics (e.g. time since diagnosis, asthma control questionnaire (ACQ-5) symptom score, smoking status, body mass index (BMI) and sex) using drug-disease models derived from large phase III/IV clinical studies. RESULTS: Simulation scenarios show that being a smoker, having higher baseline ACQ-5 and BMI, and long asthma history is associated with increased reliever medication use (p < 0.01). This increase correlates with a higher exacerbation risk and higher ACQ-5 scores over the course of treatment, irrespective of the underlying maintenance therapy. Switching non-responders to ICS monotherapy to combination therapy after 3 months resulted in immediate reduction in reliever medication use (i.e. 1.3 vs. 1.0 puffs/24 h for FP/SAL and BUD/FOR, respectively). In addition, switching patients with ACQ-5 > 1.5 at baseline to FP/SAL resulted in 34% less exacerbations than those receiving regular dosing BUD/FOR (p < 0.01). CONCLUSIONS: We have identified baseline characteristics of patients with moderate to severe asthma that are associated with greater reliever medication use, poor symptom control and higher exacerbation risk. Moreover, the effects of different inhaled corticosteroid (ICS)/long-acting beta agonist (LABA) combinations vary significantly when considering long-term treatment performance. These factors should be considered in clinical practice as a basis for personalised management of patients with moderate-severe asthma symptoms.

In this study we looked at how different factors affect the response to asthma treatment in people with moderate to severe asthma who are taking regular medication. Specifically, we wanted to quantify how much asthma duration, differences in the degree of symptom control and lung function, as well as smoking habit, body weight, and sex influence how well someone responds to regular maintenance therapy. Using computer simulations based on models obtained from data in a large patient population with moderate­severe asthma, we explored scenarios that reflect real-life management of patients undergoing treatment with inhaled corticosteroids alone or in combination with long-acting beta agonists over a 12-month period. We looked at how much reliever inhaler they use, how well they rate their asthma control, and how often they have asthma attacks. By considering these results together, we evaluated how well the treatments work on ongoing symptoms and/or reduce the risk of future asthma attacks. Our simulations showed that smokers, people with higher asthma symptom scores, who are obese, and have a longer history of asthma tend to use their reliever inhalers more often. This was linked to a higher risk of having asthma attacks and worse symptom control. Switching those patients who do not respond well to their initial treatment with corticosteroid to combination therapy reduced how much reliever inhaler they need. Also, the effects of fluticasone propionate/salmeterol combination therapy were greater than budesonide/formoterol. In conclusion, our study found that certain patient characteristics can predict how well someone responds to asthma treatment.

Cost-utility of as-needed ICS-formoterol versus to maintenance ICS in mild to moderate persistent asthma.

BACKGROUND: Recent asthma guidelines, such as the Global Initiative for Asthma (GINA), recommend in adult patients as-needed inhaled corticosteroids (ICS)-formoterol as an alternative to maintenance ICS in mild to moderate persistent asthma. The introduction of these recommendations concerns whether using as-needed budesonide-formoterol would be more cost-effective than to maintenance ICS. This study aimed to evaluate the cost-effectiveness of as-needed combination low-dose budesonide-formoterol compared to short-acting ß2-agonist (SABA) reliever therapy in patients with mild asthma. METHODS: A probabilistic Markov model was created to estimate the cost and quality-adjusted life-years (QALYs) of patients with mild asthma in Colombia. Total costs and QALYs of low-dose budesonide-formoterol compared to short-acting ß2-agonist (SABA) were calculated over a lifetime horizon. Multiple sensitivity analyses were conducted. Cost-effectiveness was evaluated at a willingness-to-pay value of $19,000. RESULTS: The model suggests a potential gain of 0.37 QALYs and per patient per year on as-needed ICS-formoterol and a reduction in the discounted cost per person-year, of as-needed ICS-formoterol to maintenance ICS, of US$40. This position of dominance of as-needed ICS-formoterol negates the need to calculate an incremental cost-effectiveness ratio. In the deterministic and probabilistic sensitivity analysis, our base-case results were robust to variations in all assumptions and parameters. CONCLUSION: Low-dose budesonide-formoterol as a reliever was cost-effective when added to usual care in patients with mild asthma. Our study provides evidence that should be used by decision-makers to improve clinical practice guidelines and should be replicated to validate their results in other middle-income countries.

Cost-utility of as-needed combination low-dose budesonide-formoterol in adolescents mild asthma.

BACKGROUND: Previously evidence has demonstrated that as-needed combination low-dose budesonide-formoterol reduced the risk of severe exacerbations compared with short-acting ß2-agonist (SABA) reliever therapy in an adolescent with mild asthma. Concerns as if the extra benefit offered by this drug outweighs the additional cost. This study aimed to evaluate the cost-effectiveness of as-needed combination low-dose budesonide-formoterol compared with short-acting ß2-agonist (SABA) reliever therapy in adolescents with mild asthma in Colombia. METHODS: A probabilistic Markov model was created to estimate the cost and quality-adjusted life-years (QALYs) of patients with mild asthma in Colombia. Total costs and QALYs of low-dose budesonide-formoterol compared with short-acting ß2-agonist (SABA) were calculated over a lifetime horizon. Multiple sensitivity analyses were conducted. Cost-effectiveness was evaluated at a willingness-to-pay value of $19,000. RESULTS: The model suggests a potential gain of 0.03 QALYs and per patient per year on low-dose budesonide-formoterol. The cost difference per person was US$-4 per patient per year in favor of budesonide- formoterol. The position of dominance negates the need to calculate an incremental cost-effectiveness ratio. In the one-way and probabilistic sensitivity analyses, our base-case results were robust to variations of all assumptions and parameters. CONCLUSION: In conclusion, low-dose budesonide-formoterol as a reliever was found to be cost-effective when added to usual care in adolescents with mild asthma. This evidence should promote economic evaluations in developed and developing countries for the inclusion of new drugs in health insurance plans.

Exclusão do Xinafoato de Salmeterol aerossol bucal 50 mcg para tratamento da Asma e da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica / Exclusion of Salmeterol Xinafoate Oral Aerosol 50 mcg for the Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CONTEXTO: A asma é uma doença heterogênea caracterizada por inflamação crônica das vias aéreas, enquanto a DPOC possui caráter não totalmente reversível caracterizada pela limitação crônica ao fluxo aéreo frequentemente associada a uma resposta inflamatória crônica das vias aéreas e do tecido pulmonar. O tratamento da asma e do DPOC visa melhorar a qualidade de vida do paciente por meio do controle dos sintomas e melhora ou estabilização da função pulmonar, além da diminuição das exacerbações na DPOC. O xinafoato de salmeterol, ß2-agonista de longa duração (LABA), é um dos medicamentos utilizado no tratamento dessas enfermidades, todavia sua forma farmacêutica de aerossol bucal 50 mcg não possui registro válido na ANVISA. Existem ainda outros medicamentos da mesma classe LABA disponibilizados no âmbito do SUS, como formoterol e formoterol + budesonida (cápsula ou pó inalante). Sendo assim, a exclusão do salmeterol aerossol bucal 50 mcg não traria prejuízo à população devido à existência de alternativas terapêuticas para essas condições no SUS. TECNOLOGIA: Xinafoato de salmeterol aerossol bucal 50 mcg. JUSTIFICATIVA DA EXCLUSÃO: Ausência de registro válido do xinafoato de salmeterol 50 mcg aerossol bucal na ANVISA. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A matéria teve sua apreciação inicial na 94ª reunião ordinária da Conitec, no dia 03 de fevereiro de 2021. O Plenário deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à exclusão do salmeterol aerossol bucal para o tratamento da asma e do DPOC, considerando o cancelamento do registro em 2017. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 08 foi realizada entre os dias 18/02/2021 e 09/03/2021. Foram recebidas 26 contribuições, sendo seis pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 20 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Dentre as contribuições técnico-científicas, quatro (67%) foram a favor e duas (33%) discordaram da recomendação preliminar da Conitec; dentre as de experiência e opinião, seis (30%) concordaram, três (15%) não concordaram e nem discordaram e onze (55%) discordaram. Embora tenham sido apresentadas contribuições contra a exclusão do salmeterol aerossol, ressalta-se que ele não apresenta registro junto à Anvisa. O SUS disponibiliza outros tratamentos para o controle das condições clínicas, de modo que os pacientes não ficariam desassistidos. Nenhuma das contribuições apresentou novos estudos ou documentos que pudessem agregar novas evidências a esse relatório. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da Conitec presentes na 96ª Reunião Ordinária, recomendaram, por unanimidade, a exclusão do salmeterol na apresentação de aerossol bucal (50mcg). Embora tenham sido apresentados relatos positivos acerca deste medicamento, seu registro foi cancelado e deferido pela Anvisa em 2017. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 601/2021. DECISÃO: excluir o xinafoato de salmeterol aerossol bucal 50 mcg para tratamento da Asma e da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), conforme Portaria nº 16, publicada no Diário Oficial da União nº 79, seção 1, página 328/329, em 29 de abril de 2021.

Airway pathology in severe asthma is related to airflow obstruction but not symptom control.

BACKGROUND: Patients with asthma present structural and inflammatory alterations that are believed to play a role in disease severity. However, airway remodeling and inflammation have not been extensively investigated in relation to both symptom control and airflow obstruction in severe asthmatics. We aimed to investigate several inflammatory and structural pathological features in bronchial biopsies of severe asthmatics that could be related to symptom control and airflow obstruction after standardized treatment. METHODS: Fifty severe asthmatics received prednisone 40 mg/d for 2 weeks and maintenance therapy with budesonide/formoterol 400/12 µg twice daily + budesonide/formoterol 200/6 µg as needed for 12 weeks. Endobronchial biopsies were performed at the end of 12 weeks. We performed extensive immunopathological analyses of airway tissue inflammation and remodeling features in patients stratified by asthma symptom control and by airflow obstruction. RESULTS: Airway tissue inflammation and remodeling were not associated with symptom control. Asthmatics with persistent airflow obstruction had greater airway smooth muscle (Asm) area with decreased periostin and transforming growth factor beta-positive cells within Asm bundles, in addition to lower numbers of chymase-positive mast cells in the submucosa compared to patients with nonpersistent obstruction. CONCLUSIONS: Symptom control in severe asthmatics was not associated with airway tissue inflammation and remodeling, although persistent airflow obstruction in these patients was associated with bronchial inflammation and airway structural changes.

Apreciación crítica del estudio "Cost-effectiveness analysis of glycopyrronium versus tiotropium and fixed-dose combinations (formoterol/budesonide and salmeterol/fluticasone) for copd in the colombian health care system" / Critical appraisal of the study "Cost-effectiveness analysis of glycopyrronium versus tiotropium and fixed-dose combinations (formoterol/budesonide and salmeterol/fluticasone) for COPD in the Colombian health care system"

INTRODUCCIÓN: El Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud ­ IETS mediante el contrato interadministrativo No. 243 de 2016 suscrito con el Ministerio de Salud y Protección Social (MinSalud) acordó realizar una apreciación crítica de las evaluaciones de tecnologías enviadas por terceros y que fueran priorizadas por dicho Ministerio. Entre las tecnologías priorizadas se encuentra el glicopirronio (Seebri®) para pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), medicamento nominado por Novartis de Colombia S.A. En este documento se presenta los resultados de la apreciación crítica de la evaluación económica "Cost-effectiveness analysis of glycopyrronium versus tiotropium and fixed-dose combinations (formoterol/budesonide and salmeterol/fluticasone) for COPD in the Colombian health care system" y los resultados de los nuevos análisis realizados por el IETS. Para adelantar esta apreciación crítica, se contrastó la metodología propuesta en el estudio nominado por la industria con las recomendaciones del manual metodológico para la elaboración de evaluaciones económicas del IETS. En los casos en los cuales se identificaran diferencias, el IETS realizó el respectivo ajuste y calculó nuevamente la efectividad y costos de las tecnologías incluidas en la evaluación, empleando la plantilla de Excel con el modelo remitido por Novartis de Colombia S.A. como base para realizar los cálculos. HORIZONTE TEMPORAL: Aunque el horizonte temporal de 5 años con ciclos trimestrales parece adecuado, se deben mencionar algunos detalles. En primer lugar, en varios apartes de los informes se menciona que la medición de las exacerbaciones del EPOC se debe realizar a las 52 semanas de iniciado el tratamiento según expertos clínicos y la práctica clínica del American Thoracic Society. Esto genera un conflicto con los ciclos de 3 meses, ya que parecerían muy cortos para tener en cuenta la temporalidad de este desenlace. Adicionalmente, en el modelo de Excel se puede apreciar que los resultados presentados en el informe, corresponden a un horizonte temporal de 10 años y no de 5, lo que genera una incongruencia entre lo mencionado en el informe y lo plasmado en el modelo. PERSPECTIVA: A pesar de que en el informe se menciona la perspectiva del sistema de salud colombiano, en el archivo de Excel se indica una perspectiva social de Suecia. Aunque es posible que esto no afecte los resultados y que sea una cuestión de etiquetas del archivo de Excel, es recomendable modificarlo para tener mayor consistencia entre los documentos enviados. CÁLCULO E INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS: Respecto a los resultados el informe indica que para la comparación entre glicopirronio y salmeterol/fluticasona no se puede extraer una conclusión sobre su costo-efectividad debido a que tienen una efectividad y costos muy similares, sin adicionar ninguna explicación adicional. Aunque no poder concluir sobre la costo-efectividad de una alternativa puede ser factible metodológicamente, es necesario realizar una justificación exhaustiva al respecto, especialmente sobre las limitaciones de información. Por otro lado, en la situación presentada, también puede ser factible calcular la RICE, a pesar de que las alternativas tengan similares costos y AVAC. Esto puede justificarse con el argumento de que se debe verificar si ese pequeño aumento en los costos justifica el pequeño aumento en la efectividad. Si se decantara por esta opción, se deberían ordenar las alternativas no dominadas (en este caso glicopirronio y salmeterol/fluticasona) de menor a mayor costo y calcular la RICE para la alternativa más costosa. En la tabla 6 se presentan estos cálculos, en donde se puede observar una RICE de $9.157.617 a favor de salmeterol/fluticasona. Asumiendo un umbral entre 1 y 3 veces el PIB per cápita del país, esto implicaría que la tecnología costo-efectiva sería salmeterol/fluticasona. CONCLUSIONES: Los resultados de esta apreciación crítica permiten concluir que existen limitaciones importantes en el desarrollo metodológico de esta evaluación económica y la confianza en sus conclusiones. Se resalta la falta de inclusión de alternativas potencialmente relevantes (sin justificar su exclusión), la falta de claridad sobre las fuentes y método de cálculo de las ponderaciones de utilidad, probabilidades de transición y costos, la falta de congruencia de la evaluación económica con los resultados del reporte de efectividad y seguridad y la decisión de no concluir sobre la comparación entre glicopirronio y salmeterol/fluticasona. En varios de los análisis realizados en esta apreciación crítica y en la actualización de precios de las alternativas se encuentra que glicopirronio no es una alternativa costoefectiva comparada con salmeterol/fluticasona y formoterol/budesonida. Por esto, no se recomienda que las conclusiones de este estudio sean utilizadas para la toma de decisiones de MinSalud. En su lugar, se recomienda realizar una evaluación económica de novo en donde se incluyan todos los comparadores relevantes y se superen las limitaciones encontradas en este reporte, para poder determinar si glicopirronio es una alternativa costo-efectiva para el país.

Associação de budesonida 200 mcg/formoterol 6 mcg para asma / Association of budesonide 200 mcg / formoterol 6 mcg for asthma

CONTEXTO: A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas associada à hiperresponsividade das vias aéreas, que leva a episódios recorrentes de sibilos, dispneia, opressão torácica e tosse. Estima-se que existam 20 milhões de asmáticos no Brasil, considerando-se uma prevalência global de 10%. No Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Asma do Ministério da Saúde (2013), as condutas medicamentosas para tratamento inicial da asma são feitas de acordo com a gravidade da doença e o tratamento de manutenção é baseado no grau de controle. Entre as várias opções terapêuticas para o tratamento de manutenção da asma, o PCDT relaciona associação de dose fixa de formoterol mais budesonida: cápsula ou pó inalante de 12 mcg/400 mcg e de 6mcg/200mcg, já disponíveis no SUS. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os resultados apresentados pelos ensaios clínicos randomizados Morice AH et. al, 2007 e Morice AH et. al, 2008 sugerem que a associação budesonida e formoterol em aerossol é eficaz e segura no tratamento da asma brônquica, no entanto, não demonstra superioridade clínica em relação à formulação em pó seco do mesmo medicamento, que já está disponível no SUS atualmente. Não houve diferenças clinicamente importantes entre as apresentações com relação aos eventos adversos, sinais vitais e parâmetros laboratoriais. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança da formulação que associa budesonida e formoterol em aerossol para tratamento da asma é baseada em ensaios clínicos randomizados. DELIBERAÇÃO FINAL: A associação de budesonida 200mcg/ formoterol 6mcg aerossol é eficaz e segura no tratamento da asma brônquica, no entanto, não demonstra superioridade clínica em relação à formulação em pó seco, já disponível no SUS. Não foram apresentadas novas evidências clínicas na consulta pública e o novo preço proposto pela empresa não alterou a primeira avaliação, que observou que o preço proposto é maior que a alternativa terapêutica já incorporada. Assim, as informações prestadas demonstraram que este medicamento não é melhor nem pior do que os demais, apresentando preço mais alto e, assim, não traria grande benefício de se incluir no SUS. Após a avaliação das contribuições realizadas na consulta pública, os membros presentes na 32ª Reunião da CONITEC deliberaram por não recomendar a incorporação da associação de budesonida 200mcg/ formoterol 6mcg em suspensão aerossol para o tratamento da asma. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 106/2015. DECISÃO: PORTARIA Nº 13, de 9 de abril de 2015 - Torna pública a decisão de não incorporar a associação de budesonida 200mcg/ formoterol 6mcg em suspensão aerossol para o tratamento da asma no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.