Le régime cétogène dans le traitement de l'épilepsie réfractaire / The ketogenic diet in the treatment of refractory epilepsy

INTRODUCTION: L'épilepsie se définit comme un trouble cérébral caractérisé par une prédisposition durable à générer des crises épileptiques, lesquelles se manifestent par la présence transitoire de signes et/ou symptômes dus à une activité neuronale excessive ou synchrone anormale dans le cerveau. Les deux tiers des personnes épileptiques peuvent contrôler les crises en utilisant une médication anticonvulsive. Ceux pour qui deux médicaments ne réussissent pas à contrôler les crises ont une épilepsie dite réfractaire ou pharmacorésistante et doivent se tourner vers d'autres options thérapeutiques comme la chirurgie, la neuromodulation ou la thérapie nutritionnelle cétogène. Cette dernière consiste en un régime riche en lipides, adéquat en protéines et faible en glucides, dont la version originale classique a été développée il y a un siècle pour traiter l'épilepsie, mais dont diverses variantes (p. ex. le régime Atkins modifié ou le régime aux triglycérides à chaînes moyennes) ont été élaborées par la suite afin d'en améliorer la palatabilité, la tolérance et l'acceptabilité. En effet, le régime cétogène nécessite un suivi médical serré parce qu'il n'est pas sans effets indésirables, mais également un suivi par un nutritionniste, car la préparation des repas est complexe et laborieuse. Quelques formules cétogènes sont disponibles commercialement au Canada et ailleurs dans le monde. Avec leurs ratios « lipides : non-lipides ¼ prédéterminés, elles facilitent l'alimentation par un régime cétogène, notamment chez les bébés et les personnes nourris par voie parentérale, améliorant ainsi l'innocuité et l'observance du régime. MÉTHODOLOGIE CONFORMÉMENT: aux normes de l'INESSS, une RS a été réalisée dans le but d'obtenir un portrait plus juste de l'efficacité, de l'innocuité et de l'adhésion associées au régime cétogène en comparaison du traitement habituel sans régime particulier. Comme la demande concerne des formules commerciales ayant des ratios lipides : non-lipides de 4:1 et 3:1 typiques du régime cétogène classique, des données sur celui-ci comparées à celles d'autres variantes du régime ont également été recensées. À cela s'est ajoutée une RS des lignes directrices et recommandations de bonnes pratiques cliniques. La recherche de littérature scientifique a été effectuée dans les bases de données MEDLINE (Ovid), Embase (Ovid) et Evidence-Based Medical Reviews (Ovid), couvrant la période allant de la date de création des bases de données jusqu'en octobre 2019. La bibliographie des articles sélectionnés a été consultée pour y repérer davantage de publications pertinentes. RÉSULTATS: L'analyse des données scientifiques a révélé qu'un régime cétogène utilisé en complément au traitement antiépileptique diminue davantage la fréquence et la sévérité des crises épileptiques que ne le font les soins habituels sans régime particulier, tant chez la population pédiatrique que la population adulte. Cependant, les résultats des études comparant le régime cétogène classique à d'autres variantes sont mitigés et ne permettent pas de se prononcer sur l'efficacité de celui-ci comparativement à un régime moins strict comme le régime Atkins modifié et le régime avec triglycérides à chaînes moyennes (TCM), les trois régimes étant tous efficaces pour réduire la fréquence des crises. Par ailleurs, les données disponibles ne semblent pas indiquer une efficacité supérieure du régime cétogène classique 4:1 par rapport à des ratios lipides : non-lipides plus faibles. Quant à l'efficacité des formules cétogènes commerciales, il n'existe pas suffisamment d'études permettant de faire une comparaison avec celle des autres régimes cétogènes. CONCLUSIONS: Les travaux réalisés ont mis en perspective les données d'efficacité et d'innocuité concernant le régime cétogène dans un contexte de traitement de l'épilepsie réfractaire ainsi que le caractère déterminant du niveau d'observance et de persistance du régime pour en retirer les bénéfices cliniques. Bien que les données actuelles ne permettent pas de se prononcer sur la supériorité de l'une ou l'autre des variantes du régime cétogène, l'analyse effectuée confirme les bénéfices de ce type de régime, en complément du traitement pharmacologique, dans la réduction des fréquences des crises comparativement à une alimentation standard. Outre les limites méthodologiques des études cliniques, la diversité dans la composition du régime cétogène utilisé dans les essais de même que la multitude de types de crises et symptômes épileptiques étudiés génèrent un niveau d'hétérogénéité considérable, ce qui a freiné la réalisation de métaanalyses. Néanmoins, cet état des connaissances a permis d'éclairer le Comité scientifique permanent de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription de l'INESSS quant à la valeur du régime cétogène dans cette pathologie, et ce, afin de lui permettre de faire des recommandations au ministre au regard de l'inscription de formules nutritives conformes à ce régime.

Dieta cetogénica en epilepsia refractaria / Ketogenic diet in refractory epilepsy

CONTEXTO CLÍNICO: La epilepsia constituye un trastorno neurológico crónico caracterizado por la afectación paroxística y repetida de la actividad eléctrica cerebral. La proporción estimada de la población general con epilepsia activa (con convulsiones continuas o necesidad de tratamiento) oscila entre 4 y 10 cada 1.000 personas. Sin embargo, algunos estudios realizados en países de bajos y medianos ingresos sugieren una proporción mayor, entre 7 y 14 cada 1.000 personas.1 Un documento de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE, su sigla del inglés International League Against Epilepsy) afirma que el conocimiento actual es insuficiente para determinar una clasificación científica de las epilepsias, y propone una sistematización de las mismas, permitiendo mayor flexibilidad.2 Si bien en muchos casos se enumeran las epilepsias según la edad de inicio, este abordaje permite que sean organizadas por el parámetro de elección, como tipo de convulsión, registro electroencefalográfico o marcadores en imágenes. Esta sistematización incluye dos dominios: los síndromes electro-clínicos y la etiología. TECNOLOGÍA: La dieta cetogénica (DC) es una dieta alta en grasa, adecuada en proteínas (1 gramo / kg) y muy baja en hidratos de carbono, que produce cambios metabólicos a menudo asociados con el estado de inanición, ya que este tipo de estado ha demostrado asociación con disminución en las convulsiones. Se consideran que los mecanismos por los cuales actúa la dieta cetogénica son multifactoriales. La cetosis es un estado metabólico en el que el cuerpo utiliza cuerpos cetónicos, producidos a partir de la descomposición de los ácidos grasos en el hígado, en lugar de los carbohidratos como fuente principal de energía.3 El KD clásico (cKD) tiene una proporción de grasa a carbohidrato más proteína de Los principales eventos adversos asociados a la dieta cetogénica son el síndrome gastrointestinal, pérdida de peso, el aumento de ácidos grasos de bajo peso molecular, trigliceridemia y en casos más graves se pueden producir alteraciones en el funcionamiento renal. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de la dieta cetogénica. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la dieta cetogénica en pacientes con epilepsia refractaria. MÉTODOS; Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron un ECA, cuatro RS, un estudio de serie de casos, cinco GPC y un informe de políticas de cobertura sobre dieta cetogénica en epilepsia refractaria. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que en pacientes con epilepsia refractaria, el mantenimiento de una dieta cetogénica agregada a los cuidados habituales podría disminuir la frecuencia de los episodios convulsivos. La mayoría de las guías de práctica clínica que han sido relevadas consideran la dieta cetogénica como una alternativa de tratamiento en niños y adolescentes con epilepsia refractaria. No se encontraron políticas de cobertura de financiadores de salud tanto públicos como privados que mencionen explícitamente la cobertura de esta dieta. Un financiador privado de los Estados Unidos otorga cobertura a la hospitalización previa al inicio de la dieta cetogénica. No se hallaron estudios económicos que evalúen la costo-efectividad de la dieta cetogénica en epilepsia refractaria.

Diet and liver apoptosis in rats: a particular metabolic pathway / La dieta y la apoptosis hepática en ratas: una ruta metabólica particular

Introduction: Various studies have indicated an association between modification in dietary macronutrient composition and liver apoptosis. Objective: To explain how changes in metabolic pathways associated with a high-protein, high-fat, and low-carbohydrate diet causes liver apoptosis. Methods: Two groups of rats were compared. An experimental diet group (n = 8) using a high-protein (59.46%), high-fat (31.77%), and low-carbohydrate (8.77%) diet versus a control one (n = 9) with American Institute of Nutrition (AIN)-93-M diet. Animals were sacrifi ced after eight weeks, the adipose tissue weighed, the liver removed for fl ow cytometry analysis, and blood collected to measure glucose, insulin, glucagon, IL-6, TNF, triglycerides, malondialdehyde, and β-hydroxybutyrate. Statistical analysis was carried out using the unpaired and parametric Student’s t-test and Pearson’s correlation coefficients. Significance was set at p < 0.05. Results: Animals from the experimental group presented less adipose tissue than dose of the control group. Percentage of nonviable hepatocytes in the experimental group was 2.18 times larger than the control group (p = 0.001). No statistically significant differences were found in capillary glucose, insulin, glucagon, IL-6, or TNF-α between two groups. Plasmatic β-hydroxybutyrate and malondialdehyde of the experimental group expressed higher levels and triglycerides lower levels compared with the control group. The results show a positive and significant correlation between the percentage of nonviable hepatocytes and malondialdehyde levels (p = 0.0217) and a statistically significant negative correlation with triglycerides levels (p = 0.006). Conclusion: Results suggest that plasmatic malondialdehyde and triglyceride levels are probably good predictors of liver damage associated with an experimental low-carbohydrate diet in rats (AU)

Introducción: varios estudios han indicado una asociación entre la modificación de la composición de macronutrientes de la dieta y la apoptosis hepática. Objetivo: el objetivo fue explicar cómo los cambios en las rutas metabólicas provoca la apoptosis hepática. Métodos: se evaluó un grupo de 17 ratas. Un grupo (n = 8) con dieta experimental: proteínas (59,46%), grasas (31,77%) e hidratos de carbono (8,77%) y otro (n = 9) con dieta control (AIN-93-M). Los animales se sacrificaron después de ocho semanas, y se pesó el tejido adiposo, se retiró el hígado para su posterior análisis por citometría de flujo, y en la sangre recogida se midieron glucosa, insulina, glucagón, IL-6, TNF, triglicéridos, malondialdehído y β-hidroxibutirato. El análisis estadístico utilizó la prueba t no pareada y paramétrica de Student, y la correlación de Pearson; significación se fi jó en p < 0,05. Resultados: no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la glucosa capilar, insulina, glucagón, IL-6, TNF-α o en el grupo de la dieta experimental frente al control. El β-hidroxibutirato y malondialdehído se expresaron en los niveles más altos y los triglicéridos en los niveles más bajos en el grupo experimental. El porcentaje de células no viables en el grupo de dieta experimental era 2,18 veces mayor que la del grupo control. Había menos tejido adiposo de ratas alimentadas con la dieta experimental que la dieta control. Los resultados muestran una correlación positiva y significativa entre el porcentaje de células viables y malondialdehído y una correlación negativa estadísticamente significativa con los triglicéridos. Conclusión: malondialdehído y los niveles de triglicéridos en plasma son probablemente buenos predictores de daño hepático (AU)

Dieta cetogénica como opción terapéutica en la epilepsia refractaria / Ketogenic diet as a therapeutic option in refractory epilepsy

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Efectividad de la dieta cetogénica en niños con epilepsia refractaria: revisión sistemática / Effectiveness of a ketogenic diet in children with refractory epilepsy: a systematic review

Introducción. La epilepsia es una patología cerebral que afecta tanto a niños como a adultos. Desde los años veinte, la dieta cetogénica ha ganado prestigio como otra opción de tratamiento en pacientes con epilepsia refractaria. Sujetos y métodos. Se realiza una síntesis de la evidencia a través de una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados que hayan comparado una dieta cetogénica sola con otros tipos de dieta para el tratamiento de estos pacientes. Objetivo. Determinar la efectividad de la dieta cetogénica en la disminución de los episodios de convulsiones en pacientes con epilepsia refractaria. La estrategia de búsqueda incluyó ensayos clínicos aleatorizados y ensayos clínicos controlados. Las bases de datos usadas fueron: Medline, LILACS, Central y CINAHL. Resultados. Se obtuvieron seis artículos que cumplían con los criterios de elegibilidad. Conclusiones. Existe evidencia limitada de que la dieta cetogénica en comparación con la dieta de triglicéridos de cadena media es más efectiva en disminuir la frecuencia de las convulsiones. Existe evidencia moderada de que la dieta cetogénica clásica en comparación con la dieta gradual (2,5:1 y 3:1) es más efectiva para disminuir las crisis epilépticas. Existe evidencia moderada de que la dieta cetogénica clásica en comparación con la dieta Atkins es más efectiva para disminuir la frecuencia de convulsiones en tres meses. La decisión de aplicar este tipo de dietas también debe basarse en costes, preferencias y seguridad del tratamiento. Además, debe considerarse la probabilidad de que algunos estudios, por problemas de indización, hayan quedado fuera de la revisión (AU)

Introduction. Epilepsy is a brain disorder that affects both children and adults. From the 1920s the ketogenic diet has gained prestige as another treatment option for patients with refractory epilepsy. Subjects and methods. A summary of the evidence will be made through a systematic review of randomized clinical trials that have compared a single ketogenic diet with other diet for the management of these patients. Aim. To determine the effectiveness of the ketogenic diet in reducing episodes of seizures in patients with refractory epilepsy. The search strategy included randomized controlled trials and controlled clinical trials. Databases used were Medline, LILACS, Central and CINAHL. Results. Six articles that met our elegibility criteria. Conclusions. There is limited evidence that the ketogenic diet compared to the medium-chain triglyceride diet is more effective in reducing the frequency of seizures. There is also moderate evidence that classical ketogenic diet compared to the gradual diet (2.5:1 and 3:1) is more effective in reducing seizures. There is moderate evidence that classical ketogenic diet compared to Atkins diet is more effective in reducing the frequency of seizure. The decision to apply this type of diet should also be based on costs, preferences and safety of treatment. It should also take into account the likelihood that studies have indexing problems have been left out of the review (AU)

Consenso nacional de dieta Atkins modificada / National consensus on the modified Atkins diet

Introducción. La epilepsia es una enfermedad crónica que afecta al 0,5-1% de la población, y un tercio de los pacientes evoluciona hacia una forma refractaria a los fármacos antiepilépticos. Dentro de los tratamientos no farmacológicos disponibles, la dieta cetogénica Atkins modificada es un tratamiento efectivo utilizado desde 2003 como otra alternativa en niños y adultos con epilepsia refractaria. Desarrollo. El Comité Nacional de Dieta Cetogénica, dependiente de la Sociedad Argentina de Neurología Infantil, elaboró este consenso sobre dieta Atkins modificada basándose en una revisión de la bibliografía y en su experiencia clínica. Este consenso explica los distintos aspectos que hay que tener en cuenta sobre la dieta Atkins modificada, elección de pacientes, forma de implementación, diversos controles y efectos adversos. A diferencia de la dieta cetogénica clásica, se inicia sin ayuno ni hospitalización, y no hay restricción proteica, calórica o hídrica, por lo que mejora la palatabilidad y, consecuentemente, la tolerabilidad. Conclusiones. La dieta Atkins modificada es un tratamiento útil para pacientes con epilepsia intratable. La publicación de este consenso ofrece la posibilidad de orientar a nuevos centros en su implementación (AU)

Introduction. Epilepsy is a chronic disease that affects 0.5-1% of the population. One third of the patients become refractory to antiepileptic drugs. Among the non-pharmacological treatments available, the modified Atkins diet is an effective treatment used since 2003 as another alternative for children and adults with refractory epilepsy. Development. The Ketogenic Diet National Committee, which depends on the Argentine Society of Pediatric Neurology, elaborated this consensus on the modified Atkins diet, basing itself on a review of the literature and on their clinical experience. This consensus in Spanish explains the different aspects to be taken into account regarding the modified Atkins diet, patient selection, implementation, different controls and adverse effects. Unlike the classic ketogenic diet, the modified Atkins diet is initiated without fasting or hospital stay, nor does it require protein, calorie or fluid restriction, thus improving patient palatability and consequently patient tolerability. Conclusions. The modified Atkins diet is a useful treatment for patients with intractable epilepsy. The publication of this consensus offers the possibility for new centers to get oriented regarding this diet implementation (AU)

Trastornos del espectro autista y epilepsia: el papel de la dieta cetogénica / Autism spectrum disorder and epilepsy: the role of ketogenic diet

Introducción. Un 5-40% de los pacientes autistas desarrolla epilepsia. Aunque generalmente se controlan bien con medicación, hasta un 20-30% de estas epilepsias son refractarias al tratamiento farmacológico. En esta población, la dieta cetogénica (DC) puede ser una terapia alternativa altamente eficaz y debe considerarse seriamente. Objetivo. Revisar el papel de la DC en el tratamiento de la epilepsia infantil refractaria y en los pacientes que asocian autismo y epilepsia. Desarrollo. La DC es un tratamiento eficaz y bien tolerado para las epilepsias infantiles refractarias, incluyendo los pacientes que asocian autismo y epilepsia. Es fundamental caracterizar de forma precisa el síndrome epiléptico para conocer cuáles son los mejores candidatos para tratar con DC. Por otra parte, el efecto positivo de la DC sobre las alteraciones del metabolismo oxidativo mitocondrial y la evidencia experimental obtenida con DC en animales autistas sugieren que pueda ser una alternativa eficaz en los pacientes con autismo. Conclusiones. Basándose en la utilidad demostrada de la DC en el tratamiento de pacientes con epilepsia y autismo, esta terapia se ha usado en los últimos años como una terapia alternativa para los pacientes autistas, aunque se desconoce cuál es su eficacia real. Es necesario realizar un estudio aleatorizado y controlado para definir el perfil de eficacia y seguridad en esta población (AU)

Introduction. Between 5-40% of autistic patients will develop epilepsy. Most individuals with autism and epilepsy will respond to pharmacologic treatment; however, approximately 20-30% will develop medically refractory epilepsy. For this population, alternative treatments such as ketogenic diet (KD) can be highly efficacious and should be seriously considered. Aim. To discuss the use of the KD in refractory pediatric epilepsy and its role in patients with autism and epilepsy. Development. KD is an effective and well-tolerated treatment for refractory childhood epilepsy, including those patients who associate autism and epilepsy. Accurate characterization of the electroclinical epilepsy syndrome is the key to deciding when to consider the KD. Otherwise, the positive effect of KD for treating mitochondrial oxidative disorders and different models of autistic animals suggest that KD could be a good alternative treatment for autistic patients. Conclusions. Based on the demonstrated efficacy of KD in patients who associate both epilepsy and autism, KD treatment has been recently used in the treatment of autism spectrum disorders; however, there is lacking of controlled studies to define the real efficacy of this therapy. A well designed randomized controlled study is needed to determine whether KD is really efficacious for these patients (AU)