Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos para o tratamento de Esclerose Lateral Amiotrófica / Monitoring the technological horizon: Drugs for the treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis

CONDIÇÃO CLÍNICA: A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença que acomete os neurônios motores do sistema nervoso central, incluindo o tronco cerebral e a medula espinhal, causando, progressivamente, fraqueza e atrofia da musculatura esquelética. Os mecanismos patogenéticos da doença envolvem múltiplas alterações no microambiente do neurônio motor, incluindo o acúmulo de agregados de proteína, disfunção no processamento de RNA, estresse oxidativo, inflamação neural, apoptose, disfunções mitocondriais e fragmentação do complexo de Golg. Essas alterações podem ser causadas por diferentes fatores, que são divididos em: Genéticos: envolvidos principalmente nos casos hereditários de ELA, com mutações nos genes SOD1, TARDBP e FUS, C9orf72; Ambientais: exposição a chumbo, alumínio, fertilizantes, inseticidas, herbicidas e tabaco; Epigenéticos: metilação de DNA, edição de RNA e silenciamento pós-transcricional de RNA. TRATAMENTO: A ELA é uma doença para a qual não existe cura. O objetivo do tratamento é diminuir a velocidade de progressão da doença, melhorar da qualidade de vida (preservação de funcionalidade, diminuição da dor e manutenção da independência) e potencialmente aumentar a sobrevida livre de doença. Até o início da década de 1990, o riluzol era o único medicamento aprovado pelo United States Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de pacientes com ELA. No Brasil, o riluzol é o único medicamento aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para o tratamento específico da ELA. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Foi realizada uma busca na base de registros de ensaios clínicos ClinicalTrials.gov no dia 28 de outubro de 2022. O termo empregado para a busca foi "Amyotrophic Lateral Sclerosis". Foram considerados como critérios de inclusão medicamentos em fase 2/3 ou 3 de pesquisa clínica para avaliação da eficácia e segurança no tratamento da ELA. Foi levado em conta que, apesar de ser uma doença rara, o volume de tecnologias em desenvolvimento para o tratamento da ELA é grande e, portanto, considerou-se mais pertinente abordar apenas aquelas em fase mais avançada da pesquisa. MEDICAMENTOS: Tecnologias aprovadas em agências regulatórias Taurursodiol + fenilbutirato de sódio. A associação de dose fixa composta por taurursodiol e fenilbutirato de sódio (Relyvrio) é um medicamento desenvolvido para reduzir a morte neuronal em pacientes com ELA, a partir de mitigação do estresse do retículo endoplasmático e da disfunção mitocondrial. O taurursodiol atua sobre receptores de membrana (TGR5, S1PR2 e α5ß1-integrina) envolvidos na atividade mitocondrial e responsáveis pela apoptose de células neurais. Já o fenilbutirato de sódio age como um inibidor da histona desacetilase, envolvida em mecanismos epigenéticos de remodelamento na estrutura da cromatina e no controle da expressão gênica. Portanto, taurursodiol e fenilbutirato de sódio atuam contornando, simultaneamente, disfunções do retículo endoplasmático e mitocondrial, o que reduz a morte neuronal. Edaravone: O edaravone é uma tecnologia sequestradora de radicais livres de peroxil e peroxinitrito, com potencial capacidade de reduzir a morte neuronal por meio de diminuição do estresse oxidativo. Esse medicamento está formulado tanto em apresentação para administração intravenosa quanto oral. Tecnologias em avaliação para registro: Tofersen Tofersen é um oligonucleotideo sintético antissentido de RNA, inibidor do gene da superóxido dismutase 1 (SOD1), que está em desenvolvimento para o tratamento da ELA com mutações SOD1. No FDA, a tecnologia está em processo de avaliação e sua fabricante, Biogen Inc., foi solicitada a fornecer mais informações sobre o medicamento - a decisão está prevista para abril de 2023. No EMA, o Tofersen recebeu designação de droga órfã em agosto de 2016. Foram encontrados dois estudos: VALOR (NCT03070119) e ATLAS (NCT04856982). Tecnologias emergentes. Foram identificadas 16 tecnologias emergentes para ELA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A ELA é uma doença rara, progressiva e com alto impacto na vida das pessoas acometidas, sendo associada à paralisia motora progressiva e à ventilação mecânica permanente. Atualmente, há poucas opções terapêuticas com potencial de modificar o curso da doença, que pode ser fatal. Duas tecnologias identificadas neste documento para o tratamento da ELA estão aprovadas no FDA: formulação de dose fixa de taurursodiol/fenilbutirato de sódio e edaravone. Apesar das limitações dos estudos, a agência justificou a aprovação das tecnologias devido ao pequeno número de opções terapêuticas disponíveis para pacientes com ELA. Além dessas duas tecnologias, o FDA avalia atualmente o medicamento torfersen, cuja decisão está prevista para a primeira metade do ano 2023. Nenhuma das três tecnologias está aprovada pela EMA e pela Anvisa. Apesar dos estudos recentes relacionados ao edaravone e taurursodiol/ fenilbutirato de sódio apresentarem alguns resultados positivos em desfechospesquisados, esses estudos também apresentam limitações, como pequeno tamanho amostral, curta duração e potenciais eventos adversos graves relacionados à via de administração do medicamento (como é o caso do tofersen). Cita-se, também, a baixa correlação entre o ALSFRS-R, principal ferramenta utilizada para mensuração de desfecho clínico, com o prognóstico. Foram encontradas outras 16 tecnologias emergentes. Dessas, apenas três possuem ensaios clínicos de fase 3 com resultados publicados: levosimendan, metilcobalamina e debamestrocel. As conclusões acerca da efetividade e segurança dessas tecnologias devem ser interpretadas com cautela, pois há poucas publicações de artigos científicos e de resultados no ClinicalTrials.gov. A despeito das evidências aqui apresentadas, para que ocorra a oferta desses medicamentos no SUS, é necessária a análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec), conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, acurácia, efetividade e segurança do medicamento, assim como a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Impact of Plant-Derived Compounds on Amyotrophic Lateral Sclerosis.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal illness characterized by progressive motor neuron degeneration. Conventional therapies for ALS are based on treatment of symptoms, and the disease remains incurable. Molecular mechanisms are unclear, but studies have been pointing to involvement of glia, neuroinflammation, oxidative stress, and glutamate excitotoxicity as a key factor. Nowadays, we have few treatments for this disease that only delays death, but also does not stop the neurodegenerative process. These treatments are based on glutamate blockage (riluzole), tyrosine kinase inhibition (masitinib), and antioxidant activity (edaravone). In the past few years, plant-derived compounds have been studied for neurodegenerative disorder therapies based on neuroprotection and glial cell response. In this review, we describe mechanisms of action of natural compounds associated with neuroprotective effects, and the possibilities for new therapeutic strategies in ALS.

Impacto do tratamento medicamentoso na voz, fala e deglutição de pacientes com esclerose lateral amiotrófica: revisão sistemática / Impact of drug treatment on voice, speech, and swallowing in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review

RESUMO Objetivos Revisar sistematicamente a literatura sobre o impacto do tratamento medicamentoso nas funções de voz, fala e deglutição de indivíduos adultos com esclerose lateral amiotrófica esporádica, mensuradas por meio de escalas e seus respectivos escores, em relação ao grupo placebo. Estratégia de pesquisa A busca foi realizada com base na estratégia PICO (problema/população/paciente; intervenção; comparação/controle; desfecho/outcome). As palavras-chave foram selecionadas a partir de consulta aos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) e ao Medical Subject Headings (MeSH). Dois pesquisadores independentes fizeram busca na American Speech-Language-Hearing Association (ASHA), Cochrane, LILACS, PubMed, Scopus e Web of Science, em inglês, espanhol e português. Critérios de seleção Foram incluídos ensaios clínicos randomizados, realizados em adultos, e excluídos artigos cujos desfechos estavam relacionados à autoavaliação e à qualidade de vida, teses, dissertações, apenas resumos disponíveis, estudos de caso, estudos experimentais, capítulos de livro, enciclopédias e comunicações breves. Os estudos foram avaliados por meio das ferramentas Robins II (Risk Of Bias In Non-randomized Studies II) e GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Resultados dos 9824 artigos encontrados, 5 realizaram a intervenção medicamentosa e foram selecionados para análise. Observou-se ausência de estudos voltados para reabilitação das funções bulbares. A qualidade de evidência gerada variou de alto a baixo risco e o nível de evidência, de baixo a muito baixo. Conclusão a maioria dos estudos demonstra que o tratamento medicamentoso atrasa a degeneração das funções bulbares, com relação ao placebo, embora tal achado não tenha sido observado nos escores de escalas que mensuram tais funções. Os estudos apresentam risco de viés de seleção e muito baixa/baixa qualidade metodológica, limitando a confiança nos achados.

ABSTRACT Purpose To carry out a systematic review of the literature on the impact of drug treatment on the voice, speech, and swallowing functions of adult individuals with sporadic ALS, measured through scales and their respective scores, concerning the placebo group. Research strategy The search strategy was created based on the PICO strategy. The keywords were selected from a consultation with the health sciences descriptors - DECS and the medical subject headings - MeSH. Two independent researchers searched ASHA, Cochrane, Lilacs, Pubmed, Scopus and Web of Science, in English, Spanish and Portuguese. Selection criteria Randomized clinical trials, carried out on adults, were included, and articles with outcomes related to selfassessment and quality of life, theses, dissertations, abstracts only , case studies, experimental studies, book chapters, encyclopedia and brief communication were excluded. The studies were evaluated using the Robins II and Grade tool. Results Of the 9824 articles found, 5 were selected for analysis and underwent drug intervention. It is noticed the absence of studies aimed at the rehabilitation of bulb functions. The quality of evidence generated varied from high to low risk and the level of evidence low and very low. Conclusion Most studies show a delay in the degeneration of bulbar functions in relation to placebo, although this finding has not been observed in the scores of scales that measure such functions. Studies are at risk of selection bias and very low/low methodological quality makes the findings questionable.

Edaravone en pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica: [noviembre de 2021] / Edaravone in patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis: [November 2021]

CONTEXTO: La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la enfermedad que afecta las moto neuronas más común en los adultos y se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas motoras superiores e inferiores en el cerebro y la médula espinal. La prevalencia se estima entre 0,8 y 8,5 casos cada 100.000 habitantes, mientras que la incidência entre 0,31 y 3,2 casos cada 100.000 habitantes, aumentando luego de los 40 años, con su pico máximo a los 75 años. La forma esporádica es la más frecuente, constituyendo el 90-95% de los casos. Las características clínicas de la ELA son la afección combinada de la motoneurona superior (debilidad, hiperreflexia y espasticidad) y de la motoneurona inferior (debilidad, atrofia y fasciculaciones), que suele iniciarse en forma asimétrica en los miembros siendo ésta la forma de presentación en un 70% de los casos.4 Un 25% de los pacientes inician con síntomas de afección bulbar (disartria o disfagia).3,4 La enfermedad puede presentar síntomas autonómicos y cognitivos hasta en un 50% de los pacientes durante su progresión. La sobrevida se estima entre los dos y los cinco años desde el inicio de los síntomas. Las afecciones mortales son la parálisis respiratoria y la disfagia, que requieren ventilación asistida y gastrostomía, respectivamente. Los principalesfactores pronósticos son la edad, la duración de la enfermedad y la discapacidad medida por escalas específicas. Se requiere de un equipo multidisciplinario para el manejo sintomático de la ELA. Además de éste, existen tratamientos modificadores de la enfermedad. A la fecha, el riluzol es el único fármaco que ha demostrado eficacia para prolongar la vida en la ELA. Es por ello que es el tratamiento de primera elección para dicha enfermedad. Edaravone es un fármaco destinado al tratamiento específico de la ELA. Se evaluará en este documento el uso de edaravone para esta patología. TECNOLOGÍA: El edaravone es un antioxidante y eliminador de radicales libres que ha demostrado reducir el exceso de estrés oxidativo y la muerte celular. Sin embargo, su mecanismo de acción exacto en la ELA sigue siendo desconocido. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de edaravone para pacientes con diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS, un estudio observacional, cuatro GPC, una evaluación económica, y 14 informes de políticas de cobertura de edaravone para esclerosis lateral amiotrófica. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el edaravone disminuye la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), evaluada por una escala de valoración funcional. No se encontraron estudios que hayan evaluado resultados más duros como mortalidad, sobrevida o calidad de vida. En general no es cubierto por las agencias de cobertura nacionales de países de Europa, Latinoamérica, Canadá y Argentina; y en cambio otorgan cobertura algunos financiadores privados relevados de los Estados Unidos. El único estudio de costo efectividad encontrado fue realizado em Canadá y concluye que edaravone no es costo efectivo en ninguna etapa de la ELA debido a su alto precio.