Betaína anidra para o tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-betasintetase, não responsivos a piridoxina (B6) / Anidra betaine for the treatment of patients with homocystinuria with cystathionine-betasynthetase deficiencies or defects, unresponsive to pyridoxine (B6)

INTRODUÇÃO: A homocistinúria ocorre por conta de mutações em enzimas envolvidas no metabolismo da metionina, sendo elas: deficiência da cistationina-beta-sintetase (CBS), deficiência da 5,10- metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) ou defeito no cofator do metabolismo da cobalamina (cbl). É uma condição clínica que acomete um pequeno número de pessoas e designa um grupo de doenças metabólicas hereditárias, e em função de decorrer de mutações em enzimas do metabolismo da metionina, a homocistinúria, é uma doença progressiva, sendo mais grave a evolução quanto mais precocemente se manifestam os sintomas. Por ser uma doença progressiva e sistêmica, o quadro clínico da homocistinúria é caracterizado por complicações que podem atingir diversos sistemas biológicos. Algumas das principais manifestações clínicas são o deslocamento das lentes dos olhos para baixo (ectopia lentis), osteoporose, retardo mental, convulsões e, principalmente, fenômenos tromboembólicos. Os fenômenos tromboembólicos revestem-se da maior importância, por determinarem a ocorrência de eventos cardiovasculares sérios, como infarto do miocárdio e acidentes vasculares encefálicos muito precocemente na vida, com impacto significativo na morbimortalidade. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de betaína anidra como terapia complementar no tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-betasintetase, não responsivos a piridoxina (B6) é eficaz, seguro e custo-efetivo em relação às terapias disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em revisão sistemática da literatura, o demandante selecionou 1 ECR e 04 séries de casos e 02 estudos observacionais com subgrupo de interesse. No relatório de avaliação crítica foi realizada nova busca nas bases de dados e foram excluídas da análise as quatro séries de casos pela limitação metodológica do tipo de estudo e o número muito baixo de pacientes. Observou-se que na maioria dos estudos, o uso de betaína levou a redução pelo menos numérica dos níveis de homocisteína. Destaca-se que em ECR, essa redução foi significativa para o grupo betaína frente ao placebo.) Ainda, foi observado aumento também pelo menos numérico da cisteína e da metionina em pacientes em uso de betaína.Entretanto, no ECR, o aumento da metionina no grupo betaína apesar de numericamente maior não apresentou significância estatística na comparação frente ao placebo. Os valores de densidade mineral óssea avaliados não foram observadas diferenças significativas entre betaína e placebo, apesar de pacientes em uso de betaína apresentarem resultados numericamente melhores. Em termos de segurança, a betaína foi considerada tolerável, sem relatos de disfunção hepática, renal ou de medula óssea e nenhum relato de efeito indesejado. Ainda, não foram reportados eventos adversos ou intolerância ao tratamento. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise econômica realizada pelo demandante baseou-se em modelo de custoutilidade e os resultados são apresentados na forma de custo incremental por ano de vida ganho e por QALY.O curso da doença foi simulado utilizando o modelo de Markov. O modelo incluiu três estados de saúde:Pacientes sem evento cardiovascular, pacientes com evento cardiovascular e morte. O horizonte temporal foi de 20 anos. Para um paciente viver um ano livre da ocorrência de eventos cardiovasculares (1 AVL de ECV) a RCEI foi de R$ 492.124,91. Para um paciente viver um ano com a qualidade de saúde plena (1 QALY) a RCEI foi de R$ 1.525.349,65 milhões. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada pelo demandante, análise de impacto orçamentário (AIO) tendo como população alvo pacientes com homocistinúria clássica não responsivos à piridoxina (vitamina B6) O demandante criou dois cenários, um baseado em dados epidemiológicos e outro baseado em demanda aferida.A demanda epidemiológica , resulta em um investimento incremental, acumulados em 5 anos de R$ R$ 11.025.966 e de R$ 3.570.275 para a demanda aferida considerando um Market-share de 50% a 90% no quinto ano. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No horizonte considerado nesta análise, não se detectou nenhuma tecnologia potencial para o tratamento de pacientes com homocistinúria clássica, não responsivos a piridoxina (B6). Porém, cabe informar que existem duas tecnologias com estudos de fase 1/2 em andamento para homocistinúria clássica, independentemente da responsividade à piridoxina, a pegtarviliase e a pegtibatinase. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A análise da evidência clínica apresentada pelo demandante sugere que a tecnologia proposta apresenta efetividade superior quando usada em combinação às alternativas disponíveis atualmente no SUS. Os estudos avaliando betaína são estudos com baixo número amostral,suscetíveis a vieses importantes e há ausência de um ensaio clínico randomizado que avalie a betaína anidra em um número de pacientes maior.O fato de ser uma doença rara corrobora para não termos evidências robustas dessa tecnologia. O modelo de custo-efetividade/utilidade construído pelo demandante utilizou uma abordagem considerando apenas três estados de transições e um horizonte temporal de 20 anos, porém não justificou essa escolha que difere do recomendado nas diretrizes brasileiras. Não foi referida a utilização de taxa de desconto. O modelo adotado considerou manifestações clínicas relacionadas apenas a eventos cardiovasculares, porém a homocistinúria têm outras manifestações clínicas importantes que podem impactar diretamente na qualidade de vida dos pacientes que não estão avaliadas no modelo. Os dados de custos dos medicamentos consideraram PMVG DE 17% sendo mais adequado a utilização de valores considerando 18% de imposto. Como a homocistinúria acomete pacientes pediátricos seria importante apresentar análises de sensibilidade ou justificar o valor do tratamento para não superestimar os custos já que o medicamento avaliado é calculado por peso do paciente. O demandante apresentou uma AIO adequada em relação ao market share e considerou a fragilidade dos dados da população ­alvo apresentando uma análise por demanda aferida e por demanda epidemiológica. A demanda aferida calculada apresenta dados mais perto da realidade dos pacientes diagnosticados no Brasil com homocistinúria. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário, presentes na 113ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 05 de outubro de 2022, deliberaram que deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação ao SUS da betaína anidra para o tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-beta- sintetase, não responsivos a piridoxina (B6). CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 121 contribuições, sendo 07 pelo formulário técnico-científico e 114 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições de cunho técnico-científico recebidas foram contra a recomendação inicial da Conitec. A maioria dos respondentes do formulário de experiência e opinião manifestou-se favorável à incorporação da betaína anidra. Entre as opiniões favoráveis, destacaram-se os temas sobre direito à saúde e o papel essencial do medicamento avaliado para o tratamento dos pacientes não responsivos à piridoxina. Os participantes também mencionaram o aumento da qualidade de vida, o fato de o medicamento se destinar ao tratamento de uma doença rara, ser um medicamento recomendado por profissionais de saúde, o tratamento da doença demandar a associação do medicamento com outras tecnologias, a segurança em relação à padronização na produção do medicamento e se tratar de uma questão de sobrevivência. Em relação à experiência com a betaína anidra, como efeitos positivos ou facilidades, os respondentes relataram o controle da doença, boa resposta terapêutica, prevenção de manifestações clínicas da doença e ação anticoagulante. Em contraponto, reportaram a dificuldade de acesso ao medicamento. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 12ª Reunião Extraordinária, no dia 29 de novembro de 2022, deliberou, por unanimidade, recomendar a não incorporação da betaína anidra para o tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-beta-sintetase, não responsivos a piridoxina (B6). Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 788/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a betaína anidra para o tratamento de pacientes com homocistinúria com deficiências ou defeitos da cistationina-betasintetase, não responsivos a piridoxina (B6), conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 176, publicada no Diário Oficial da União nº 238, seção 1, página 231, em 20 de dezembro de 2022.

Is the gut microbiota dysbiotic in patients with classical homocystinuria?

Classical homocystinuria (HCU) is characterized by increased plasma levels of total homocysteine (tHcy) and methionine (Met). Treatment may involve supplementation of B vitamins and essential amino acids, as well as restricted Met intake. Dysbiosis has been described in some inborn errors of metabolism, but has not been investigated in HCU. The aim of this study was to investigate the gut microbiota of HCU patients on treatment. Six unrelated HCU patients (males = 5, median age = 25.5 years) and six age-and-sex-matched healthy controls (males = 5, median age = 24.5 years) had their fecal microbiota characterized through partial 16S rRNA gene sequencing. Fecal pH, a 3-day dietary record, medical history, and current medications were recorded for both groups. All patients were nonresponsive to pyridoxine and were on a Met-restricted diet and presented with high tHcy. Oral supplementation of folate (n = 6) and pyridoxine (n = 5), oral intake of betaine (n = 4), and IM vitamin B12 supplementation (n = 4), were reported only in the HCU group. Patients had decreased daily intake of fat, cholesterol, vitamin D, and selenium compared to controls (p < 0.05). There was no difference in alpha and beta diversity between the groups. HCU patients had overrepresentation of the Eubacterium coprostanoligenes group and underrepresentation of the Alistipes, Family XIII UCG-001, and Parabacteroidetes genera. HCU patients and controls had similar gut microbiota diversity, despite differential abundance of some bacterial genera. Diet, betaine, vitamin B supplementation, and host genetics may contribute to these differences in microbial ecology.

Eficacia y seguridad de betaína anhidra en pacientes con homocistinuria y/o acidosis metilmalónica / Efficacy and safety of betaine anhydrous in patients with homocystinuria and/or methylmalonic acidosis

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de betaína. en pacientes con homocistinuria aislada (HCT) o en combinación a acidosis metilmalónica (AMM). Así, la médica endocrinóloga pediatra y genetista. La homocistinuria (HST) es un desorden del metabolismo caracterizado por niveles elevados del aminoácido homocisteína. Existen diferentes tipos de HST que se caracterizan por la acumulación anormal de homocisteína y sus metabolitos en sangre y orina : 1) HST provocada por defectos en el metabolismo intracelular de la cobalamina con la presencia de diferentes grupos de complementación (cblA-J); 2) HST clásica: defecto de la enzima cistationina B-sintetasa (CBS), y 3) defecto en la enzima metiltetrahidrofolato que convierte el 5-10-metil-tetrahidrofolato en 5-metil-tetrahidrofolato en el proceso de remetilación de la homocisteína. Las HST puede presentarse de forma aislada o en combinación con otras manifestaciones clínicas, como la acidemia metilmalónica (AMM). La betaína es un pequeño aminoácido con absorción rápida a nivel del íleo. Este aminoácido puede ser producido de manera endógena a partir de la oxidación de la colina en el organismo, principalmente en el hígado y riñones. La betaína cumple una función muy importante en la HST ya que es un donador de grupos metilo en la reacción enzimática de la enzima betaína-homocisteína-metiltransferasa que convierte (a través de la re-metilación) homocisteína a metionina. METODOLOGIA: Se realizó una búsqueda de literatura científica en relación a la eficacia y seguridad del uso de betaína anhidra en pacientes con homocistinuria aislada (HCT) o en combinación de acidosis metilmalónica (AMM). Se dio preferencia a guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas con o sin meta-análisis y ensayos clínicos aleatorizados. Asimismo, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las referencias bibliográficas de las guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas, estudios primarios, estudios descriptivos y revisiones narrativas seleccionadas, relevantes a la pregunta PICO a evaluar. La búsqueda de la literatura se realizó en las bases de datos The National Library of Medicine (Pubmed), y Cochrane Library. Asimismo, se buscó información en los metabuscadores Epistemonikos, y Translating Research into Practice (TRIPDATABASE). Específicamente, la búsqueda de guías de prácticas clínicas se realizó en las páginas de internet de la National Institute for Health and Care Excellence (NICE); y The National Guideline of Clearinghouse (NGC), el repositorio creado por la Agencia para la Investigación en Salud y Calidad (AHRQ). Finalmente, se hizo una búsqueda en la página de registro de ensayos clínicos www.clinicaltrials.gov, para identificar estudios primarios en elaboración o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica que sustente el uso de betaína en pacientes pediátricos con homocistinuria (HCT) aislada o en combinación con academia metilmalónica (AMM). Luego de revisar un total de 265 referencias, un total de 12 artículos fueron revisados a texto completo de los cuales sólo dos referencias fueron finalmente seleccionadas para ser analizadas, al ser las únicas que respondían a nuestra pregunta PICO en evaluación. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se presenta la evidencia recabada sobre el uso de betaína anhidra en pacientes pediátricos con homocistinuria (HST) aislada o en combinación con acidosis metilmalónica (AMM). La evidencia encontrada que evalúa el uso de la betaína en pacientes pediátricos con HST es escasa. Se ha identificado evidencia proveniente de un estudio observacional y una revisión sistemática de reportes y series de casos. El reporte de casos muestra que una dosis de 3g/día de betaína anhidra se reduce los niveles AMM y HST luego de cinco meses de suplementación, además, mejoran los indicadores de percentiles de peso, longitud y perímetro cefálico. La agrupación de resultados de varios reportes y series de casos en la revisión sistemática mostró que la suplementación de betaína anhidra tiene un efecto beneficioso en el desarrollo psicomotor y el aumento de la sobrevida. La calidad de evidencia de los estudios incluidos es baja. Si bien la betaína anhidra ha mostrado tener efectos beneficiosos en el tratamiento de la HST, es importante tener en cuenta que el tratamiento de las HST está conformado por la combinación de varios suplementos incluyendo a la cobalamina, ácido fólico, carnitina, entre otros. Por esta razón, no es posible atribuir los resultados de los estudios a los efectos de la betaína anhidra de manera individual, por lo que estos deben ser tomados con precaución para la toma de decisiones sobre la mejor estrategia terapéutica a utilizar. Adicionalmente, los estudios incluidos presentan ciertas limitaciones metodológicas debido a que se incluyen dentro del análisis descriptivo a estudios observacionales de tipo reporte de caso o serie de caso. No obstante, en las enfermedades innatas del metabolismo, como es el caso de la HST, los pacientes presentan características clínicas muy similares entre sí, el tratamiento indicado es parecido para todos los pacientes, y el cegamiento de los evaluadores no influye en los desenlaces clínicos, por lo que se podría subvaluar la severidad de estas limitaciones. En base a aspectos teóricos, en ninguna de las causas de la HST el mecanismo de acción de la betaína anhidra ayuda de manera directa a solucionar el defecto existente. Sin embargo, la suplementación de betaína tiene como objetivo saturar a la célula y potenciar la reacción enzimática de la enzima metionina sintetasa para convertir la homocisteína en metionina, y así reducir la HST. Además, no existen otras alternativas terapéuticas específicas para la disminución de la HST, por lo que el tratamiento con betaína podría ser una terapia efectiva para esta enfermedad. Los expertos en pediatría reportan que el uso de betaína, en conjunto con otras terapias como la dieta hipoproteica y la suplementación de cobalamina, carnitina y ácido fólico, es el mejor método terapéutico a emplear en pacientes en pacientes con HST aislada o en combinación con AMM, con el objetivo de prevenir complicaciones tromboembólicas y, secundarias a estas, la aparición de diversas complicaciones neurológicas, cardiacas, retraso en el crecimiento y desarrollo cognitivo, síndrome urémico hemolítico, postración, microangiopatía trombótica con capacidad de generar necrosis a nivel de los tejidos, entre otras. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, aprueba el uso de betaína anhidra en pacientes con HST aislada o en combinación con AMM, según las condiciones establecidas en el Anexo 01. El presente Dictamen Preliminar tiene una vigencia de dos años a partir de la fecha de publicación.

Reduction of butyrylcholinesterase activity in rat serum subjected to hyperhomocysteinemia.

In the present study we investigate the effect of homocysteine (Hcy) administration, the main metabolite accumulating in homocystinuria, on butyrylcholinesterase (BuChE) activity in serum of rats. For the acute treatment, 29-day-old Wistar rats received one subcutaneous injection of Hcy (0.6 micromol/g) or saline (control) and were killed 1 h later. For the chronic treatment, Hcy was administered subcutaneously to rats from the 6th to the 28th day of life. Control rats received saline. The rats were killed 12 h after the last injection. In another set of experiments, rats were pretreated for one week with vitamins E and C or saline and 12 h after the last injection received one single injection of Hcy or saline, being killed 1 h later. Serum was used to determine BuChE activity. Our results showed that acute and chronic administration of Hcy significantly decreased BuChE activity. Furthermore, vitamins E and C per se did not alter BuChE activity, but prevented the reduction of this enzyme activity caused by acute administration of Hcy. The data suggest that the inhibitory effect of Hcy on BuChE activity is probably mediated by free radicals, since vitamins E and C administration prevented such effect.

Cerebral edema associated with betaine treatment in classical homocystinuria.

A child with cystathionine beta-synthase deficiency developed cerebral edema 4 to 6 weeks after starting betaine therapy. There was no evidence of intracranial thrombosis, but there was widespread edema of the white matter. He recovered fully after emergency decompressive craniotomy and withdrawal of betaine.

Biochemical and clinical response to hydroxocobalamin versus cyanocobalamin treatment in patients with methylmalonic acidemia and homocystinuria (cblC).

OBJECTIVE: To compare the therapeutic effectiveness of hydroxocobalamin and cyanocobalamin in patients with combined methylmalonic acidemia and homocystinuria. STUDY DESIGN: Analysis of urine methylmalonic acid, plasma homocystine, and growth of two unrelated patients with cobalamin C disease who were initially receiving cyanocobalamin and were subsequently switched to hydroxocobalamin. RESULTS: Each patient had a significant decrease in urine methylmalonic acid excretion while receiving cyanocobalamin, but levels remained at least 10 times normal. Cyanocobalamin treatment resulted in a decrease of plasma homocystine to near normal in one patient but had no effect on plasma homocystine in the second patient. Each patient was switched to hydroxocobalamin and urine methylmalonic acid levels decreased to the limit of detection. Plasma homocystine values while taking hydroxocobalamin remained < 5 nmol/ml in both patients. In patient 1, who continued to receive cyanocobalamin therapy for more than 1 year, growth rates (height, weight, and head circumference) were very poor. After initiation of hydroxocobalamin, growth parameters normalized with growth rates above normal. CONCLUSION: Intramuscular cyanocobalamin treatment is inadequate in the treatment of patients with cobalamin C disease. Appropriate management of cobalamin C disease should include only the hydroxocobalamin form of cobalamin.

Therapeutic approaches to cobalamin-C methylmalonic acidemia and homocystinuria.

The use of hydroxocobalamin (OH-B12), betaine, carnitine, and folinic acid were studied in two children with the cobalamin C form of methylmalonic acidemia and homocystinuria. When daily injections of 1 mg OH-B12 were discontinued for 3 weeks, there was no significant change in total plasma homocysteine or methionine levels and only a modest increase in methylmalonate. Orally administered OH-B12 1 mg/d in one patient was associated with an increase in plasma homocystine and a decrease in methionine within 1 month. Withdrawal of betaine 250 mg/kg/d was also associated with a rise in plasma homocystine and a fall in methionine levels. Carnitine 100 mg/kg/d lead to an increase in urinary excretion of propionylcarnitine, but did not affect plasma methylmalonate levels. No beneficial biochemical effect of folinic acid could be documented at a dose of 25 mg/d. Our results suggest that daily injections of OH-B12 are not necessary to maintain metabolic control and that orally administered OH-B12 is unlikely to be effective. Betaine appears to act synergistically with OH-B12 and should be part of the treatment regimen. Although there are theoretical reasons for using L-carnitine and folinic acid, we could not document their effectiveness in these two patients.

Blood coagulation changes in homocystinuria: effects of pyridoxine and other specific therapy.

The aim of this study was to investigate the blood coagulation changes in three patients with homocystinuria, in baseline condition and during therapy. At baseline, antithrombin III activity and factor VII levels were reduced in all three patients; antithrombin III protein and protein C antigen were also slightly lowered in one patient, and factor X in another. beta-Thromboglobulin, a measure of platelet activation, was increased in one case. During pyridoxine treatment, antithrombin III activity was rapidly restored to normal; factor VII increased and beta-thromboglobulin decreased. These data suggest that, in addition to platelet activation, abnormalities of blood clotting, and particularly reduction of antithrombin III, may play a role in the thrombotic tendency associated with homocystinuria. The nature of these clotting alterations is still uncertain, but their improvement during active metabolic treatment suggests that the defect in amino acid transsulfuration of homocystinuria may directly affect synthesis or activity of some liver-dependent clotting factors.

Free amino acids in liver of patients with homocystinuria due to cystathionine synthase deficiency: effects of vitamin B6.

Patients with homocystinuria due to cystathionine synthase deficiency do not have free homocystine in the liver when it is present in high concentrations in the plasma and the urine. The liver of these patients is capable of maintaining normal concentrations of cystine at a time when the plasma cystine concentration is severely reduced. There is an increase in the methionine concentration of the liver which is reduced to normal concentrations during pyridoxine therapy.