Efectos adversos neuropsiquiátricos de dolutegravir en la práctica clínica real / Neuropsychiatric adverse effects of dolutegravir in real-life clinical practice

Introducción: Los inhibidores de la integrasa, y especialmente dolutegravir (DTG), son el tratamiento de primera línea antirretroviral por su eficacia y seguridad. Aunque en los ensayos pivotales la tasa de efectos adversos (EA) era baja (2-3%), en los estudios de vida real parece ser mayor, especialmente los EA neuropsiquiátricos. El objetivo fue determinar el porcentaje de EA e interrupción de DTG en nuestro centro y la relación con los antecedentes psiquiátricos. Métodos: Estudio descriptivo retrospectivo de pacientes que iniciaron DTG entre 2015-2017. Se registraron: interrupción del tratamiento, EA y enfermedad psiquiátrica. Se realizó seguimiento desde el inicio del del tratamiento con DTG y se registraron las hospitalizaciones y las visitas a urgencias y atención primaria. Fue autorizado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón. Resultados: Se incluyeron 283 pacientes, entre 11-87 años, 70% varones. El 21% naive. Interrumpieron el tratamiento con DTG el 24%, un 10% por EA. Se detectó un 5% de EA neuropsiquiátricos. Este grupo tenía más antecedentes psiquiátricos (62 vs. 41%; p=0,002) que el de pacientes que continuaron el tratamiento, y precisaron más visitas en atención primaria (18,8 vs. 8,4%; p=0,016) y urgencias (8,7 vs. 3,3%; p=0,061). Conclusión: Los pacientes que interrumpieron el tratamiento con DTG tenían más antecedentes psiquiátricos. Por ello, aunque se precisan más estudios, sería necesario valorar este antecedente previamente al tratamiento con inhibidores de la integrasa. Síntomas como ansiedad, insomnio o depresión pueden ser EA de DTG con una frecuencia mayor de la esperada. Ser identificados por los médicos de atención primaria y urgencias podría evitar una cascada de prescripción innecesaria.(AU)

Introduction: Integrase inhibitors and especially dolutegravir (DTG) are placed as a first-line antiretroviral treatment for their efficacy and safety. Although in the pivotal trials the rate of adverse effects (AEs) was low (2-3%), in real-life studies it appears to be higher, especially neuropsychiatric AEs. The objective is to determine the percentage of AEs and discontinuation of DTG in our site and the relationship with the psychiatric background. Methods: Retrospective descriptive study of patients starting DTG from 2015 to 2017. Discontinuation of treatment, AEs and previous psychiatric pathology were recorded. Follow-up is carried out since the beginning of the treatment, and hospitalizations and emergency room and primary care visits were registered. The study was authorized by the Ethics Committee for Clinical Research of Aragon. Results: Two hundred and eighty-three patients were included, between 11 and 87 years old, 70% male. 21% were naive. 24% of the patients discontinued treatment with DTG, 10% due to AEs. Neuropsychiatric AEs were detected in 5%. This group of patients had a more frequent previous psychiatric history (62 vs. 41%; P=.002) than the ongoing treatment group and they needed more visits to primary care (18.8 vs. 8.4%; P=.016) and emergency room (8,7 vs. 3.3%; P=.061). Conclusion: Patients who discontinued treatment with DTG had more psychiatric history. Although more studies are required, it is necessary to assess this background before starting treatment with integrase inhibitors. Symptoms such as anxiety, insomnia or depression can be DTG AEs more frequently than expected. Being identified by primary care and emergency physicians could avoid the unnecessary prescription of other medications.(AU)

Perfil de seguridad de dolutegravir / Safety profile of dolutegravir

Los inhibidores de la integrasa del virus de la inmunodeficiencia humana son la familia de fármacos antirretrovirales de incorporación más reciente al arsenal terapéutico frente a la infección por virus de la inmunodeficiencia humana. Los miembros de dicha familia que no precisan potenciación farmacológica se caracterizan por un muy buen perfil de seguridad. El último miembro de dicha familia en recibir aprobación de uso ha sido dolutegravir. En los ensayos clínicos, dolutegravir ha demostrado poseer un excelente perfil de tolerabilidad, tanto en pacientes sin experiencia previa a antirretrovirales como en pacientes previamente tratados. Las tasas de interrupción del fármaco por efectos adversos fueron del 2 y el 3%, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, cefalea, diarrea y alteraciones del sueño. Se ha descrito reacción de hipersensibilidad grave en un único paciente. En pacientes coinfectados por virus hepatotropos, el perfil de seguridad es similar al de los pacientes no coinfectados. El perfil lipídico de dolutegravir es similar al de raltegravir y superior a los de Atripla® y darunavir/ritonavir. Dolutegravir induce un aumento precoz, predictible y no progresivo de la creatinina sérica de en torno al 10% de los valores basales en pacientes naïve y del 14% en pretratados. Dicho incremento es debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina a través del receptor OCT2 y no traduce un decremento real del filtrado glomerular estimado con algoritmos que incluyen la creatinina sérica. El efecto de dolutegravir en combinación con Kivexa® sobre los biomarcadores de sobre los biomarcadores de remodelado óseo es menor que el de Atripla®. Dolutegravir tiene un excelente perfil de tolerabilidad sin evidencia actual de efectos adversos a largo plazo. Su uso se acompaña de incremento precoz y no progresivo de la creatinina sérica debido a inhibición del receptor OCT2. En combinación con abacavir/lamivudina tiene un menor impacto que tenofovir/emtricitabina/efavirenz sobre los marcadores de remodelado óseo

Integrase inhibitors are the latest drug family to be added to the therapeutic arsenal against human immunodeficiency virus infection. Drugs in this family that do not require pharmacological boosting are characterized by a very good safety profile. The latest integrase inhibitor to be approved for use is dolutegravir. In clinical trials, dolutegravir has shown an excellent tolerability profile, both in antiretroviral-naïve and previously treated patients. Discontinuation rates due to adverse effects were 2% and 3%, respectively. The most frequent adverse effects were nausea, headache, diarrhea and sleep disturbance. A severe hypersensitivity reaction has been reported in only one patient. In patients coinfected with hepatropic viruses, the safety profile is similar to that in patients without coinfection. The lipid profile of dolutegravir is similar to that of raltegravir and superior to those of Atripla® and darunavir/ritonavir. Dolutegravir induces an early, predictable and non-progressive increase in serum creatinine of around 10% of baseline values in treatment-naïve patients and of 14% in treatment-experienced patients. This increase is due to inhibition of tubular creatinine secretion through the OCT2 receptor and does not lead to a real decrease in estimated glomerular filtration rate with algorithms that include serum creatinine. The effect of the combination of dolutegravir plus Kivexa® on biomarkers of bone remodeling is lower than that of Atripla®. Dolutegravir has an excellent tolerability profile with no current evidence of long-term adverse effects. Its use is accompanied by an early and non-progressive increase in serum creatinine due to OCT2 receptor inhibition. In combination with abacavir/lamivudine, dolutegravir has a lower impact than enofovir/emtricitabine/efavirenz on bone remodelling markers