Eficacia y seguridad de pancreatina en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina moderada-severa de diversa etiología / Efficacy and safety of pancreatin in patients with moderate-severe exocrine pancreatic insufficiency of diverse etiology

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de pancreatina comparada con la mejor terapia de soporte (placebo) en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina moderada-severa de diversa etiología. Esta evaluación se realiza en respuesta a una solicitud de modificación en el Petitorio Farmacológico de EsSalud de la indicación para el producto farmacéutico pancreatina. La insuficiencia pancreática exocrina (IPE) se define como una disminución en la secreción de enzimas pancreáticas que provoca una malabsorción de los nutrientes provenientes de la comida. Poco se conoce sobre la prevalencia de IPE en población general, sin embargo, se sabe que la IPE suele estar asociada a enfermedades pancreáticas como fibrosis quística, pancreatitis crónica, entre otras. El manejo efectivo de la IPE es necesario para prevenir la malnutrición y sus efectos a largo plazo en la salud y calidad de vida del paciente (Gubergrits et al. 2011a). El tratamiento recomendado para pacientes con IPE es la terapia de reemplazo con enzimas pancreáticas (TREP) acompañada de una dieta alta en grasas. El objetivo de esta terapia es restituir la absorción normal de las grasas. La TREP consiste en la ingesta de suplementos enzimáticos, que contienen una combinación de enzimas digestivas de origen porcino (amilasa, lipasa y proteasa). Hoy en día, existe una gran variedad de suplementos de enzimas pancreáticas en polvo o en cápsula y con diferentes preparaciones enzimáticas, como por ejemplo pancreatina Creon® 25,000 en cápsula que contiene lipasa 25,000 UI, amilasa ≥ 18,000 UI, proteasa ≥ 1000 UI. En el contexto de EsSalud, en el Petitorio Farmacológico Institucional, se cuenta con pancreatina (Creon® 25,000) ≥ 300 mg con actividad lipasa 25,000 UI, amilasa ≥ 18,000 UI, proteasa ≥ 1000 UI para el tratamiento de pacientes con malabsorción con fibrosis quística e insuficiencia pancreática, para ser utilizada por las unidades de gastroenterología y gastroenterología pediátrica. No obstante, los especialistas de la unidad de cirugía pancreática del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, envían una solicitud para que se amplíe el uso pancreatina a las unidades de cirugía de páncreas. De acuerdo con la Directiva N° 001-IETSI-ESSALUD-2015, "Normativa de uso del Petitorio Farmacológico de EsSalud", el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins solicitó a IETSI la ampliación del uso de pancreatina para la unidad de cirugía de páncreas. Sin embargo, debido a que la pancreatina no forma parte del Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME), al cual se rige EsSalud, ni en sus listas complementarias, no es posible realizar modificaciones en el Petitorio de EsSalud. En ese sentido, se procede a realizar la evaluación del producto farmacéutico pancreatina, a través de la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016 "Normativa para la Autorización y Uso de Productos Farmacéuticos No incluidos en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de pancreatina comparada con la mejor terapia de soporte (placebo) en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina moderada-severa de diversa etiología. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, Scopus (Acceso a través de CONCYTEC) y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), European Medicines Agency (EMA), y Scottish Medicines Consortium (SMC). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de pancreatina en pacientes con IPE moderada-severa de diversa etiología. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta enero del 2020 en relación con la eficacia y seguridad de pancreatina comparada con la mejor terapia de soporte (placebo) en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina moderada-severa de diversa etiología. En la búsqueda sistemática de la evidencia se identificaron seis GPC y un ECA elaborado por Seiler et al., 2013, que responden a la pregunta PICO planteada en el presente dictamen. Las seis GPC recomiendan el uso de las terapias de reemplazo de enzimas pancreáticas (TREP) en pacientes con IPE, con fibrosis quística e IPE, con pancreatitis crónica e IPE y para pacientes con cirugías pancreáticas. Sin embargo, ninguna brinda información específica sobre la composición de las cápsulas empleadas en la TREP. El ensayo clínico realizado por Seiler et al., 2013 es el único ECA que responde a la pregunta PICO de interés. El estudio se realizó en cuatro etapas: fase de tamizaje (visita 1); fase de run-in (dos semanas); fase doble ciego, aleatorizada, placebo controlada y grupo paralelo (una semana) y, una extensión de etiqueta abierta (OLE por sus siglas en inglés; duración 51 semanas). Con el objetivo de demostrar la eficacia de pancreatina de 25,000 minimicrosferas (Creon 25,000 MMS) en comparación con placebo para el tratamiento de IPE en pacientes que han tenido una resección pancreática. En total participaron 58 pacientes con IPE severa debido a una resección total o parcial del páncreas, 32 en el grupo de pancreatina y 26 en el grupo placebo. La duración promedio del tratamiento fue de 6.6 días en el grupo de pancreatina y 6.7 días en el grupo placebo. Los cambios en el coeficiente de absorción de grasas (CFA) basal comparado con la medición al final de la fase doble ciego entre los grupos de pancreatina y placebo fueron significativamente diferentes, a favor del uso de pancreatina (diferencia 25.6 IC95 %: 13.9 - 37.3; p<0.001), al comparar la medición basal con la medición final de la fase OLE (donde todos recibieron pancreatina), se mantuvo la diferencia significativa (53.6 ± 20.6 vs 78.4 ± 20.7; p<0.001). No se reportaron diferencias estadísticamente significativas en el desenlace de calidad de vida, durante la fase de doble ciego. No se reportaron eventos adversos serios debido al tratamiento durante el estudio. En la evaluación de la tecnología de interés del presente dictamen, se tomaron en cuenta, 1) los resultados del estudio de Seiler et al., 2013, 2) el vacío terapéutico, 3) la experiencia de uso en EsSalud, 4) el no reporte de sospechas de reacciones adversas de pancreatina por el Centro de Referencia de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia de EsSalud (CRI-EsSalud), 5) las recomendaciones de las GPC internacionales, 6) la plausibilidad biológica del mecanismo de acción de la pancreatina, y, 7) la opinión del especialista. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de pancreatina en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina moderada-severa de diversa etiología. La vigencia del presente dictamen es de dos años, según lo establecido en el Anexo N°1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Insuficiência Pancreática Exócrina (IPE) no cão: relato de caso / Exocrine Pancreatic Insufficiency in the dog: a case report / Insuficiencia Pancreática Exocrina en el perro: report de un caso

A IPE é uma doença relativamente comum em cães e rara em gatos, na qual o pâncreas é incapaz de garantir a função secretória enzimática. Um cão sem raça definida de seis anos foi atendido no Hovet -Metodista, apresentando-se caquético, com pelame opaco e histórico de fezes pastosa e em grande volume. Após anamnese, exame físico e descarte de Doença intestinal inflamatória, corpo estranho e endocrinopatia, suspeitou-se de Insuficiência pancreática exócrina, confirmando com o resultado dos exames complementares (hemograma e Imunorreatividade semelhante à tripsina sérica). Após algumas semanas da administração de Extrato de pancreatina, junto com os tratamentos complementares, houve regressão dos sintomas e conclusão do caso.

EPI is a relatively common in dogs and quite rare in cats, in which the pancreas is unable to assure its enzyme secretory function. An mixed breed dog, six years old was treated at the Metodista - Veterinary Hospital, presenting cachectic condition, opaque fur and history of large amounts of pasty feces. After anamnesis, physical examination and discarding intestinal inflammatory disease, foreign body or endocrinopathy, emerged the suspicion of exocrine pancreatic insufficiency which was confirmed with complementary tests (blood test and Tripsin-like immunoreactivity). A few weeks into the treatment, administering pancreatic enzyme extracts alongside complementary care, there was clear regression of the symptoms and conclusion of the case.

La IPE es una enfermedad relativamente común en perros y en gatos rara, en la que el páncreas no Metodista es capaz de asegurar la función de la enzima secretora. Un perro de raza mixta 6 anos fue visto en Hovet - Metodista, presentando caquéctico, con heces pastosas pieles opacas e históricos y de gran volumen. Después de la anamnesis, la exploración física y la eliminación de la enfermedad inflamatoria del intestino, cuerpo extrario y enfermedades endocrinas, se sospechó la insuficiencia pancreática exocrina, confirmando IPE con el resultado de pruebas de laboratorio (hemograma y Inmunorreactividad similar a la tripsina en suero). Después de unas semanas de la administración de extracto de pancreatina, junto con los tratamientos complementarios, sus síntomas y el cierre del caso.

Insuficiência Pancreática Exócrina (IPE) no cão: relato de caso / Exocrine Pancreatic Insufficiency in the dog: a case report / Insuficiencia Pancreática Exocrina en el perro: report de un caso

A IPE é uma doença relativamente comum em cães e rara em gatos, na qual o pâncreas é incapaz de garantir a função secretória enzimática. Um cão sem raça definida de seis anos foi atendido no Hovet -Metodista, apresentando-se caquético, com pelame opaco e histórico de fezes pastosa e em grande volume. Após anamnese, exame físico e descarte de Doença intestinal inflamatória, corpo estranho e endocrinopatia, suspeitou-se de Insuficiência pancreática exócrina, confirmando com o resultado dos exames complementares (hemograma e Imunorreatividade semelhante à tripsina sérica). Após algumas semanas da administração de Extrato de pancreatina, junto com os tratamentos complementares, houve regressão dos sintomas e conclusão do caso.(AU)

EPI is a relatively common in dogs and quite rare in cats, in which the pancreas is unable to assure its enzyme secretory function. An mixed breed dog, six years old was treated at the Metodista - Veterinary Hospital, presenting cachectic condition, opaque fur and history of large amounts of pasty feces. After anamnesis, physical examination and discarding intestinal inflammatory disease, foreign body or endocrinopathy, emerged the suspicion of exocrine pancreatic insufficiency which was confirmed with complementary tests (blood test and Tripsin-like immunoreactivity). A few weeks into the treatment, administering pancreatic enzyme extracts alongside complementary care, there was clear regression of the symptoms and conclusion of the case.(AU)

La IPE es una enfermedad relativamente común en perros y en gatos rara, en la que el páncreas no Metodista es capaz de asegurar la función de la enzima secretora. Un perro de raza mixta 6 anos fue visto en Hovet - Metodista, presentando caquéctico, con heces pastosas pieles opacas e históricos y de gran volumen. Después de la anamnesis, la exploración física y la eliminación de la enfermedad inflamatoria del intestino, cuerpo extrario y enfermedades endocrinas, se sospechó la insuficiencia pancreática exocrina, confirmando IPE con el resultado de pruebas de laboratorio (hemograma y Inmunorreactividad similar a la tripsina en suero). Después de unas semanas de la administración de extracto de pancreatina, junto con los tratamientos complementarios, sus síntomas y el cierre del caso.(AU)

Uso de la enzimas digestivas en el tratamiento de la diarrera persistente / Use of digestive enzimes in the treatment of persistent diarrhea

Se realizó un estudio prospectivo de corte transversal, con el propósito de conocer la medida en que los fermentos pancreáticos totales administrados oralmente, favorecen la evolución de la enfermedad, en los niños menores de 1 año con diarrea persistente, ingresados en el Servicio de Gastroenterología del Hospital Pediátrico Docente "Angel A. Aballí" en el período de enero a abril de 1996. Los resultados permiten afirmar la reducción del número de deposiciones y el incremento efectivo de peso al 3er. día de tratamiento, así como la mejoría de los síntomas asociados con la diarrea, sin efectos secundarios

Esteatorréia pós-gastrectomia: relaçäo com o tipo de cirurgia e possibilidades de tratamento clínico / Steatorrhea after gastric surgery: relation with type surgery and also possibilities of clinical treatment

A malabsorçäo de gordura pode ocorrer em vários graus e frequências após cirurgias gástricas e é responsável por diarréia, emagrecimento e desnutriçäo pós-gastrectomia. Este trabalho teve como objetivos avaliar a frequência e os níveis de esteatorréia, sua associaçäo com os tipos de cirurgia gástrica e as possibilidades de tratamento clínico. Foram estudados 66 pacientes com história de diarréia crônica após cirurgia gástrica, tendo sido excluídas outras causas de esteatorréia. Foram divididos em grupos conforme o tipo de cirurgia: V - vagotomia com piloroplastia (n +5); BI - Billroth I (n=9); BII - Billroth II (n = 37); YR - Y de Roux (n + 10) e GT - gastrectomia total (n = 5) e foram classificados quanto ao nível de esteatorréia: nível 0 - gordura fecal < 7g/dia (esteatorréia ausente); nível 1 - gordura fecal entre 7 e 12g/dia (esteatorréia leve) e nível 2 - gordura fecal > 12g/dia (eseatorréia grave). Após testes terapêuticos com antimicrobianos e com pancreatina, todos os pacientes foram reavaliados clínica e laboratorialmente

Ensaio terapêutico com uma preparaçäo de pancreatina no tratamento da esteatorréia pancreatógena / Therapeutic trial with a formulation of pancreatin in the treatment of pancreatogenic steatorrhea

A eficiência de uma preparaçäo enzimática contendo 250 mg de pancreatina e 5 mg de bromoprida por cápsula foi avaliada em seis pacientes portadores de pancreatite crônica calcificante. A gordura fecal de 24 horas destes pacientes foi, em média, de 27,88 ñ 16,90g (inicial e de 6,85 ñ 4,98 g após 14 dias de tratamento com oito cápsulas diarias. Da mesma maneira observou-se ganho de peso corpóreo e diminuiçäo do peso fecal no grupo estudado. Näo houve intolerância. Concluiu-se que a preparaçäo utilizada eficiente, embora näo se conseguisse a total normalizaçäo da esteatrorréia em todos os paciente, como é o habitual na esteatorréia pancreatógena

Atividade lipásica "in vitro" de algumas preparaçöes comerciais contendo enzimas pancreáticas / In vitro lipase activity of some commercial preparations of pancreatic enzymes

A atividade lipásica por grama de forma farmacêutica de apresentaçäo (comprimido, drágea ou cápsula) e o custo em cruzeiros de uma dose correspondente a 20.000 UI de lipase foram determinados em nove medicamentos indicados no tratamento da insuficiência pancreática exócrina e comercializados no Brasil. Os seguintes resultados foram alcançados: Viokase, 5.451 UI e 0,054 ORTN; Pankreoflat, 8.212 UI e 0,039 ORTN; Cotazym B, 8.940 UI e 0,020 ORTN; Car-Nutrizim, 11.334 UI e 0,020 ORTN; Pankreon Composto, 11.184 UI e 0,012 ORTN; Pancreatina CEME, 6.104 UIe, os três últimos, Digeplus. Éssen e Frutenzima com 0 UI de atividade. Os resultados demosntram grande variaçäo na atividade lipásica e custo financeiro dos preparados à base de enzimas pancreáticas, indicando a necessidade de maior controle dos órgäos oficiais sobre a qualidade e custo destes medicamentos e de análise cuidadosa na prescriçäo dos mesmos, no sentido de escolher aqueles que contenham maior atividade lipásica

Fibrose cística: forma grave do lactente / Cystic fibrosis: severe form in the infant

Relatam-se seis casos de lactentes portadores de uma forma grave de fibrose cística que se manifesta com edema, hipoproteinemia e anemia, tem alto índice de mortalidade e cuja patogênese é ainda desconhecida. Comenta-se a alta incidência relativa deste tipo de apresentaçäo em nosso meio. Relaciona-se este fato à miséria em que vive o povo brasileiro. Enfatiza-se a necessidade de diagnóstico precoce, para melhor resultado terapêutico. Afirma-se ser importante no tratamento o aporte calórico-protéico adequado, o uso de enzimas pancreáticas e o controle do quadro respiratório

Actividad enzimática de diferentes suplementos pancreáticos: estudios "in vitro" para determinar los compuestos con mayor efecto terapéutico / Enzymatic activity of different pancreatic supplements: \"in vitro\" studies to determine the compounds with greater therapeutic effect

El tratamiento substitutivo de la insuficiencia pancreática exocrina requiere la administración de suplementos pancreáticos cuya capacidad enzimática no siempre es conocida. En este trabajo medimos "in vitro" la actividad de amilasa, lipasa y tripsina de 16 suplementos pancreáticos disponibles en México y 9 extranjeros. La actividad de amilasa se midió con un método cromogénico y la de lipasa y tripsina se determinó mediante titulación automática a un pH estático y temperatura de 37-C. Todos los compuestos estudiados mostraron actividad enzimática pero ésta varió notablemente entre ellos. En general los productos extranjeros fueron más potentes. Entre los mexicanos el Pankreon Forte, Nutrizym C, Pankreoflat, Cotazym y Pancreatine fueron los que tuvieron mayor actividad de lipasa. Los dos primeros, junto con el Metozyme, Onoton y Ochozym tuvieron las mayores actividades de tripsina. Antes de prescribir un producto, se deberá considerar la actividad enzimática además del costo, presentación, disponibilidad y asociación con otras substancias con posibles efectos indeseables

The effect of cimetidine on maldigestion in cystic fibrosis.

Ten patients (6 to 27 years of age) who had severe pancreatic exocrine insufficiency due to cystic fibrosis were studied to determine whether cimetidine would improve dietary fat and nitrogen absorption. When a constant diet was consumed and oral pancreatic enzymes were administered, the addition of cimetidine (150 or 200 mg taken orally one-half hour before meals) signficantly reduced fecal fat excretion from 25.3 +/- 2.9 to 17.3 +/- 2.1 gm/24 hours and fecal nitrogen excretion from 4.5 +/- 0.6 to 3.4 +/- 0.5 gm/24 hours (P less than 0.05). Lower doses of cimetidine resulted in less significant reductions of steatorrhea and azotorrhea. Cimetidine may be a useful adjunct to oral pancreatic enzyme therapy in patients with cystic fibrosis who continue to have steatorrhea and azotorrhea with enzyme therapy alone.