Beta-blockers and salbutamol limited emotional memory disturbance and damage induced by orchiectomy in the rat hippocampus.

AIM: To evaluate the therapeutic potential of ligands of beta-adrenoceptors in cognitive disorders. Testosterone and adrenergic pathways are involved in hippocampal and emotional memory. Moreover, is strongly suggested that androgen diminishing in aging is involved in cognitive deficit, as well as beta-adrenoceptors, particularly beta2-adrenoceptor, participate in the adrenergic modulation of memory. In this regard, some animal models of memory disruption have shown improved performance after beta-drug administration. MATERIAL AND METHODS: In this work, we evaluated the effects of agonists (isoproterenol and salbutamol) and antagonists (propranolol and carvedilol) on beta-adrenoceptors in orchiectomized rats, as well as their effects in the performance on avoidance task and damage in hippocampal neurons by immunohistochemistry assays. KEY FINDINGS: Surprisingly, we found that both antagonists and salbutamol (but not isoproterenol) modulate the effects of hormone deprivation, improving memory and decreasing neuronal death and amyloid-beta related changes in some regions (particularly CA1-3 and dentate gyrus) of rat hippocampus. SIGNIFICANCE: Two ß-antagonists and one ß2-agonist modulated the effects of hormone deprivation on memory and damage in brain. The mechanisms of signaling of these drugs for beneficial effects remain unclear, even if used ß-ARs ligands share a weak activity on ß-arrestin/ERK-pathway activation which can be involved in these effects as we proposed in this manuscript. Our observations could be useful for understanding effects suggested of adrenergic drugs to modulate emotional memory. But also, our results could be related to other pathologies involving neuronal death and Aß accumulation.

Effect of dehydroleucodine on intestinal transit: structural basis of the interaction with the α(2)-adrenergic receptor.

The activity of dehydroleucodine, a sesquiterpene lactone obtained from Artemisia douglasiana, was studied in mice small intestinal transit. Its mechanism was evaluated in the presence of several adrenergic and cholinergic antagonist drugs and one opioid antagonist. Docking of dehydroleucodine into the homology model of the α2-adrenergic receptor allowed us to analyze the structural basis of their interactions. The experiments showed that dehydroleucodine delayed intestinal transit. The docking of dehydroleucodine showed a unique binding site, equivalent to the binding site of carozolol in the ß-adrenergic receptor. The results suggested that dehydroleucodine produced an inhibitory effect on intestinal transit. Its action could be mediated, at least in part, through the α2-adrenergic receptor.

Evidence for two atypical conformations of beta-adrenoceptors and their interaction with Gi proteins.

In this study, we investigated whether the responses of right atria from sinoaortic denervated rats to CGP12177 (4(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy benzidimidazole-2 one, hydrochloride)), isoprenaline and norepinephrine desensitized in parallel and whether CGP12177 interacted with distinct conformations of beta-adrenoceptors. Right atria from rats 48 h after sinoaortic denervation were subsensitive to isoprenaline, norepinephrine and CGP12177. One week after sinoaortic denervation, the sensitivity to CGP12177 had recovered whereas the responses to isoprenaline and norepinephrine were still subsensitive, suggesting that the binding sites for these molecules showed independent behavior. In atria from 48 h sinoaortic-denervated rats, propranolol or 3 microM CGP20712A (2-hydroxy-5(2-((2-hydroxy-3-(4-((methyl-4-trifluormethyl)1H imidazole-2-yl)-phenoxypropyl) amino) ethoxy)-benzamide monomethane sulphonate)) blocked the responses to 10 nM-1 microM CGP12177 and steepened the curves. The concentration-response curves to CGP12177 in the presence of ICI118,551 (erythro-DL-1(-methylindan-4-yloxy)-3-isopropylamino-butan-2-ol) were biphasic, suggesting that CGP12177 interacted with at least two conformations of beta-adrenoceptors that showed negative cooperativism, one acting through beta(2)-adrenoceptor-Gi and the other via beta(1)-adrenoceptor-Gs. This hypothesis was confirmed in right atria from sinoaortic-denervated rats treated with pertussis toxin.

Los anticuerpos antirreceptores ß-adrenérgicos en el síndrome de taquicardia sinusal inapropiada, ¿un nuevo factor en su fisiopatogénesis? / Anti ß-adrenergic receptor antibodies in inappropiate sinus tachycardia syndrome, a novel physiopatogenic factor?

INTRODUCCION: El síndrome de taquicardia inapropiada (STSI) se ha atribuído a un aumento de la frecuencia intrínseca del nódulo sinusal, asociado con hipersensibilidad -adrenérgica y atenuación de la respuesta a la estimulación vagal. No se ha explorado la posibilidad de que en su patogenia intervenga una alteración inmunorregulatoria que involucre a los receptores -adrenérgicos. OBJETIVO: Evaluar la presencia de anticuerpos antirreceptores -adrenérgicos (Ac anti-) y antirreceptores M2-colinérgicos (Ac anti-M2) en pacientes con STSI. MATERIAL Y METODOS: Se incluyeron 10 mujeres de 21 a 64 años portadoras del síndrome y 10 voluntarias sanas. La presencia de Ac anti- y Ac anti-M2 se determinó por el efecto cronotrópico de la IgG sobre cultivos de miocardiocitos de ratas neonatas en condiciones basales y luego de adicionar los bloqueantes atropina (10-7 mol/L) y propanolol (10-7 mol/L). RESULTADOS: La IgG de las voluntarias sanas no presentó anticuerpos antirreceptores autonómicos. En cambio, 8 de las 10 pacientes con STSI presentaron Ac anti- (80 por ciento, p= 0,0004), pero en ninguna de ellas se detectaron Ac anti-M2. CONCLUSION: Un porcentaje elevado de las pacientes con STSI presentan anticuerpos que reconocen y estimulan los receptores ß-adrenérgicos. Esta observación inédita sugiere la posibilidad de que en la patogenia de este síndrome participe una anormalidad inmunorregulatoria que involucra a esos receptores. (AU)

Los anticuerpos antirreceptores ß-adrenérgicos en el síndrome de taquicardia sinusal inapropiada, ¿un nuevo factor en su fisiopatogénesis? / Anti ß-adrenergic receptor antibodies in inappropiate sinus tachycardia syndrome, a novel physiopatogenic factor?

INTRODUCCION: El síndrome de taquicardia inapropiada (STSI) se ha atribuído a un aumento de la frecuencia intrínseca del nódulo sinusal, asociado con hipersensibilidad -adrenérgica y atenuación de la respuesta a la estimulación vagal. No se ha explorado la posibilidad de que en su patogenia intervenga una alteración inmunorregulatoria que involucre a los receptores -adrenérgicos. OBJETIVO: Evaluar la presencia de anticuerpos antirreceptores -adrenérgicos (Ac anti-) y antirreceptores M2-colinérgicos (Ac anti-M2) en pacientes con STSI. MATERIAL Y METODOS: Se incluyeron 10 mujeres de 21 a 64 años portadoras del síndrome y 10 voluntarias sanas. La presencia de Ac anti- y Ac anti-M2 se determinó por el efecto cronotrópico de la IgG sobre cultivos de miocardiocitos de ratas neonatas en condiciones basales y luego de adicionar los bloqueantes atropina (10-7 mol/L) y propanolol (10-7 mol/L). RESULTADOS: La IgG de las voluntarias sanas no presentó anticuerpos antirreceptores autonómicos. En cambio, 8 de las 10 pacientes con STSI presentaron Ac anti- (80 por ciento, p= 0,0004), pero en ninguna de ellas se detectaron Ac anti-M2. CONCLUSION: Un porcentaje elevado de las pacientes con STSI presentan anticuerpos que reconocen y estimulan los receptores ß-adrenérgicos. Esta observación inédita sugiere la posibilidad de que en la patogenia de este síndrome participe una anormalidad inmunorregulatoria que involucra a esos receptores.

Differential profile and biochemical effects of antiautonomic membrane receptor antibodies in ventricular arrhythmias and sinus node dysfunction.

BACKGROUND: The relationship between anti-beta-adrenergic (anti-betaR) and anti-M(2)-cholinergic (anti-M2R) receptor antibodies (Abs) and cardiac arrhythmias and their biochemical effects have not been systematically investigated. METHODS AND RESULTS: We studied 41 patients, 28 with ventricular arrhythmias (primary or due to Chagas' heart disease or idiopathic dilated cardiomyopathy; group I), 13 with sinus node dysfunction (primary or caused by Chagas' heart disease; group II), and 10 healthy controls (group III). The chronotropic effects of the IgG and immunopurified anti-beta(1)RAbs or anti-M2RAbs were assessed on cultured cardiomyocytes before and after exposure to atropine and propranolol. The biochemical effects of the IgG from 9 patients from group I, 6 from group II, and 6 controls were evaluated on COS7 cells transfected with genes encoding for beta(1),beta(2)-adrenergic receptors (cAMP increment) or M(2)-cholinergic receptors (phosphatidylinositol increment). The IgG from group I patients exerted a positive chronotropic action, with a high prevalence of anti-betaRAbs (75%) and low prevalence of anti-M2RAbs (10.7%) and induced a clear-cut and long-lasting increment in cAMP. The IgG from group II patients depressed chronotropism, with a high prevalence of anti-M2RAbs (76.9%) and low prevalence of anti-betaRAbs (15.4%) and evoked a marked augmentation of phosphatidylinositol. CONCLUSIONS: Our results demonstrate a strong correlation between anti-betaRAbs and ventricular arrhythmias and anti-M2RAbs and sinus node dysfunction. Anti-betaRAbs increase and anti-M2RAbs inhibit cAMP production. These findings offer new insight into the etiology and pathophysiology of cardiac arrhythmias, with therapeutic implications.

MHC class I-hormone receptor associations: still a physiological enigma?

Besides the important role of the Major Histocompatibility Complex (MHC) class I molecules n physiologically restricting immune responses, they seem to play a non-immunological function by the molecular association with several hormone receptors (R). Among the hormone R and class I antigen (Ag) interactions, insulin R, epidermal growth factor (EGF) R, interleukin-2 (IL-2) R, luteinizing (LH) hormone R, beta adrenergic R and muscarinic cholinergic R were described in several human and animal models. Evidences from immunoprecipitation assays, binding assays and immunofluorescence techniques pointed to the molecular association of all of these R with class I molecules on cellular surfaces. Only for beta adrenergic R, muscarinic cholinergic R and LH-R, antibodies directed against class I products were described to exert the activation of these R leading to the production of intracellular second messengers and consequently modifying the physiology of the corresponding cell. This was also obtained on insulin R with peptides derived from class I molecules. The selectivity or R involved in all studied cellular types, should find its explanation in the physiological importance of the considered R for the indicated cell. The participation of cytoskeletal proteins on these interactions and the proximity on cell surfaces between both molecules, probably managed by ligand-mediated microaggregation, are also facts to be taken into account to better understand the biological consequences of these interactions.

MHC class I-hormone receptor associations: still a physiological enigm?

Además del importante y clásico rol de las moléculas de clase I del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) en la restricción fisiológica de la respuesta immune, estos antígenos (Ag) parecerían cumplir una función no-inmune, estos antígenos (Ag) parecerían cumplir una función no-inmunológica a través de su asociación con diversos receptores (R) hormonales. Entre los R hormonales cuyas interacciones con moléculas de histocompatibilidad (HC) fueron descriptas, podemos citar a los R de insulina, del factor epidermal de crecimiento (EGF), de interleuquina-2(IL-2), de hormona luteinizante (LH) y R a neurotransmisores, como los Rß adrenérgicos y los R muscarínicos colinérgicos. Estas interacciones fueron descriptas en diversos sistemas humanos y animales. Mediante ensayos de inmunoprecipitación, por estudios de unión de radiologandos y por métodos de inmunofluorescencia con anticuerpos (Ac) apropiados, se pudo evidenciar la asociación molecular entre los R antes mencionados y los Ag de clase I en la superficie de las células estudiadas. Unicamente para los R ß adrenérgicos, muscarínicos colinérgicos y para el R de LH se encontró que Ac, dirigido específicamente contra moléculas de clase I, fueron capaces de activar dichos R y a las señales de transducción a ellos acopladas con la consecuente modificación de la fisiología del tejido o célula estudiados. Este fenómeno fue también observado con el R de insulina, pero fue inducido por péptidos derivados de moléculas de clase I. La selectividad de R involucrados en cada tipo celular estudiado podría encontrar su explicación en la importancia fisiológica del R considerado para la célula en cuestión. La participación de proteínas del citoesqueleto en estas interacciones y la proximidad de ambas moléculas en la superficie celular, probablemente debida a la microagregación inducida por el ligando específico correspondiente, son también factores que deberán ser considerados para lograr entender las consecuencias biológicas de estas interacciones (AU)

MHC class I-hormone receptor associations: still a physiological enigm?

Además del importante y clásico rol de las moléculas de clase I del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) en la restricción fisiológica de la respuesta immune, estos antígenos (Ag) parecerían cumplir una función no-inmune, estos antígenos (Ag) parecerían cumplir una función no-inmunológica a través de su asociación con diversos receptores (R) hormonales. Entre los R hormonales cuyas interacciones con moléculas de histocompatibilidad (HC) fueron descriptas, podemos citar a los R de insulina, del factor epidermal de crecimiento (EGF), de interleuquina-2(IL-2), de hormona luteinizante (LH) y R a neurotransmisores, como los Rß adrenérgicos y los R muscarínicos colinérgicos. Estas interacciones fueron descriptas en diversos sistemas humanos y animales. Mediante ensayos de inmunoprecipitación, por estudios de unión de radiologandos y por métodos de inmunofluorescencia con anticuerpos (Ac) apropiados, se pudo evidenciar la asociación molecular entre los R antes mencionados y los Ag de clase I en la superficie de las células estudiadas. Unicamente para los R ß adrenérgicos, muscarínicos colinérgicos y para el R de LH se encontró que Ac, dirigido específicamente contra moléculas de clase I, fueron capaces de activar dichos R y a las señales de transducción a ellos acopladas con la consecuente modificación de la fisiología del tejido o célula estudiados. Este fenómeno fue también observado con el R de insulina, pero fue inducido por péptidos derivados de moléculas de clase I. La selectividad de R involucrados en cada tipo celular estudiado podría encontrar su explicación en la importancia fisiológica del R considerado para la célula en cuestión. La participación de proteínas del citoesqueleto en estas interacciones y la proximidad de ambas moléculas en la superficie celular, probablemente debida a la microagregación inducida por el ligando específico correspondiente, son también factores que deberán ser considerados para lograr entender las consecuencias biológicas de estas interacciones