A mouse model of sleep disorders in Parkinson's disease showing distinct effects of dopamine D2-like receptor activation.

Excessive daytime sleepiness (EDS) and sleep fragmentation are often observed in Parkinson's disease (PD) patients and are poorly understood despite their considerable impact on quality of life. We examined the ability of a neurotoxin-based mouse model of PD to reproduce these disorders and tested the potential counteracting effects of dopamine replacement therapy. Experiments were conducted in female mice with a unilateral 6-hydroxydopamine lesion of the medial forebrain bundle, leading to the loss of dopamine neurons projecting to the dorsal and ventral striatum. Sham-operated mice were used as control. Electroencephalographic and electromyographic recording was used to identify and quantify awaken, rapid eye movement (REM) and non-REM (NREM) sleep states. PD mice displayed enhanced NREM sleep and reduced wakefulness during the active period of the 24-hour circadian cycle, indicative of EDS. In addition, they also showed fragmentation of NREM sleep and increased slow-wave activity, a marker of sleep pressure. Electroencephalographic analysis of the PD model also revealed decreased density and increased length of burst-like thalamocortical oscillations (spindles). Treatment of PD mice with the dopamine receptor agonist, pramipexole, but not with L-DOPA, counteracted EDS by reducing the number, but not the length, of NREM sleep episodes during the first half of the active period. The present model recapitulates some prominent PD-related anomalies affecting sleep macro- and micro-structure. Based on the pharmacological profile of pramipexole these results also indicate the involvement of impaired dopamine D2/D3 receptor transmission in EDS.

Early Life Seizures and Their Long-term Impacts on Cognition: The Role of Synaptic Plasticity Dysfunctions as an Underlying Mechanism / Crises na infância e o impacto a longo prazo sobre a cognição: o papel das disfunções da plasticidade sináptica como um mecanismo subjacente

Objective: Symptomatic seizures are frequent events during childhood. Previous studies indicate a relationship between these events and the onset of an epileptic condition. However long-term effects of seizures on neurocognitive function remain poorly understood. Our objective is to develop a conceptual framework linking key clinical and experimental findings with electrophysiological studies attempting to elucidate the mechanisms involved with early life seizures (ELS) outcome. Methods: In this review clinical and experimental studies were addressed to raise the main findings of the literature on ELS long-term consequences. To better understand the neural substrates of cognitive outcome of ELS we have reviewed electrophysiological studies in animals that addressed experimental forms of synaptic plasticity such as long-term potentiation, long-term depression and paired pulse facilitation (LTP, LTD and PPF) and oscillatory patterns in the hippocampus and the prefrontal cortex (PFC) that relate to behavioral and molecular alterations after ELS. Results and conclusions: Evidences from literature indicate that the immature brain may be not as resistant to seizure effects as previously thought. ELS increase hippocampal excitability, enhance the vulnerability to seizures in the adult, and modify the expression of GABA and glutamate receptors. Moreover ELS induce changes in h-channels and CB1 cannabinoid receptors. Frequent seizures during development produce impairment in learning and memory tasks, which relates to LTP impairment and LTD facilitation in the hippocampus. Apparently, frequent ELS could disrupt the molecular mechanisms implicated in synaptic plasticity induction. Studies also indicate the PFC as a key brain region involved in the behavioral and cognitive alterations of ELS. Future studies on ELS could evaluate a broader set of limbic regions and their plasticity mechanisms, contributing to a better understanding on psychiatric comorbidities of the epilepsies.

Objetivo: Crises sintomáticas são eventos frequentes durante a infância. Estudos apontam para uma relação entre estes eventos e o início de uma condição epiléptica. Entretanto os efeitos de longo prazo das crises nas funções cognitivas permanecem pouco compreendidos. Nosso objetivo é desenvolver um arcabouço conceitual relacionando os principais achados clínicos e experimentais com estudos eletrofisiológicos na tentativa de elucidar os mecanismos envolvidos com as consequências das crises epilépticas durante a infância (CEDI). Métodos: Nessa revisão estudos clínicos e experimentais foram abordados levantando-se os principais achados da literatura sobre a evolução das CEDI. Para uma melhor compreensão dos substratos neurais envolvidos nos prejuízos cognitivos causados por CEDI nós revisamos estudos eletrofisiológicos em animais que investigaram formas experimentais de plasticidade sináptica como potenciação de longa duração, depressão de longa duração e facilitação por pulso pareado (LTP, LTD e PPF) e padrões oscilatórios no hipocampo e córtex pré-frontal (CPF) que se relacionam com alterações comportamentais e moleculares após CEDI. Resultados e conclusões: Evidências da literatura indicam que o cérebro imaturo pode não ser tão resistente aos efeitos das crises como se pensava anteriormente. CEDI aumentam a excitabilidade hipocampal, aumentam a vulnerabilidade a crises no adulto, e modificam a expressão de receptores GABA e glutamato. Além do mais CEDI induzem mudanças em canais-h e receptores canabinóides CB1. Crises frequentes durante o desenvolvimento produzem prejuízo em tarefas de aprendizado e memória que se relacionam a diminuição da LTP e facilitação da LTD no hipocampo. Aparentemente, CEDI frequentes podem interferir com os mecanismos moleculares implicados na indução de plasticidade sináptica. Estudos também indicam o CPF como uma região cerebral criticamente envolvida nas alterações comportamentais e cognitivas da CEDI. Estudos futuros em CEDI poderiam avaliar um conjunto mais amplo de regiões límbicas e seus mecanismos plásticos, contribuindo para um melhor entendimento das comorbidades psiquiátricas das epilepsias.

Desempenho de ratos em um esquema de DRL sob diferentes níveis de privação alimentar / Rats performance in a DRL scheme under different food deprivation levels

O esquema de reforçamento diferencial de baixas taxas (DRL) é amplamente utilizado em estudos de comportamentos relacionados à discriminação temporal. Porém, não está claro quais são os efeitos de diferentesníveis de privação em esquemas temporais, especialmente em DRL. O presente estudo testou a hipótese de queprivações mais severas prejudicariam o desempenho de sujeitos sob controle do DRL, comparado com os submetidos a privações mais brandas. Três grupos de ratos submetidos inicialmente a três diferentes níveis de privação alimentar (80, 90 e 100% do peso ad lib) foram treinados em DRL-20 s. Após o treino, realizou-se uma manipulação intra-grupos em duas condições sucessivas de teste: o grupo de privação 80% passou para 100% e o de 100% passou para 80%; o grupo 90% permaneceu nessa condição ao longo de todo o experimento como grupo-controle. Os animais apresentaram um pior desempenho na tarefa quando a transição da privação foi de 100% para 80% do peso ad lib e uma melhora de desempenho quando a transição foi de 80% para 100% ad lib. Não houve alteração de desempenho quando a transição foi de 90% para 100% ou para 80% ad lib. Os resultados indicam que o desempenho de ratos em uma tarefa de DRL é influenciado não só pelo estado gerado por um nível de privação alimentar específico, mas também por experiências de estados fisiológicos e cognitivos adquiridos em situações anteriores.

The scheme of differential reinforcement of low response rates (DRL) is largely employed in behavioral studies of temporal discrimination. However, it is not clear what the behavioral effects of different deprivation levels on the behavior under the control of temporal schemes of reinforcement are, especially the DRL. The present study tested the hypothesis that more severe deprivation disrupts the subjects' performance under DRL control, compared to that of subjects exposed lower levels of deprivation. Three groups of rats initially submitted tothree different food deprivation levels (80, 90 and 100% ad lib) were trained under a DRL-20 s scheme. After the training, deprivation was manipulated intra-group, in two consecutive testing conditions: the deprivation of the 80% group was changed to 100% ad lib and deprivation of the 100% group was changed to 80% ad lib; the 90% deprived group was kept under this level of deprivation across all experimental sessions as a controlgroup.The animals showed a worse performance in the DRL task when the deprivation transition went from 100% to 80% ad lib and a better performance when the transition was from 80% to 100% ad lib. There were no systematic changes in performance under the transitions from 90% to 100% or from 90% to 80% ad lib. The results indicate that the rats performance in a DRL is affected not only by the state generated by a specific level of food deprivation, but also by physiological and cognitive states acquired in preceding situations.

Desempenho de ratos em um esquema de DRL sob diferentes níveis de privação alimentar

O esquema de reforçamento diferencial de baixas taxas (DRL) é amplamente utilizado em estudos de comportamentos relacionados à discriminação temporal. Porém, não está claro quais são os efeitos de diferentesníveis de privação em esquemas temporais, especialmente em DRL. O presente estudo testou a hipótese de queprivações mais severas prejudicariam o desempenho de sujeitos sob controle do DRL, comparado com os submetidos a privações mais brandas. Três grupos de ratos submetidos inicialmente a três diferentes níveis de privação alimentar (80, 90 e 100

do peso ad lib) foram treinados em DRL-20 s. Após o treino, realizou-se uma manipulação intra-grupos em duas condições sucessivas de teste: o grupo de privação 80

passou para 100

e o de 100

passou para 80

; o grupo 90

permaneceu nessa condição ao longo de todo o experimento como grupo-controle. Os animais apresentaram um pior desempenho na tarefa quando a transição da privação foi de 100

para 80

do peso ad lib e uma melhora de desempenho quando a transição foi de 80

para 100

ad lib. Não houve alteração de desempenho quando a transição foi de 90

para 100

ou para 80

The scheme of differential reinforcement of low response rates (DRL) is largely employed in behavioral studies of temporal discrimination. However, it is not clear what the behavioral effects of different deprivation levels on the behavior under the control of temporal schemes of reinforcement are, especially the DRL. The present study tested the hypothesis that more severe deprivation disrupts the subjects' performance under DRL control, compared to that of subjects exposed lower levels of deprivation. Three groups of rats initially submitted tothree different food deprivation levels (80, 90 and 100

ad lib) were trained under a DRL-20 s scheme. After the training, deprivation was manipulated intra-group, in two consecutive testing conditions: the deprivation of the 80

group was changed to 100

ad lib and deprivation of the 100

group was changed to 80

ad lib; the 90

deprived group was kept under this level of deprivation across all experimental sessions as a controlgroup.The animals showed a worse performance in the DRL task when the deprivation transition went from 100

to 80

ad lib and a better performance when the transition was from 80

to 100

ad lib. There were no systematic changes in performance under the transitions from 90

to 100

or from 90

to 80

ad lib. Os resultados indicam que o desempenho de ratos em uma tarefa de DRL é influenciado não só pelo estado gerado por um nível de privação alimentar específico, mas também por experiências de estados fisiológicos e cognitivos adquiridos em situações anteriores.(AU)

ad lib. The results indicate that the rats performance in a DRL is affected not only by the state generated by a specific level of food deprivation, but also by physiological and cognitive states acquired in preceding situations.(AU)