RESUMEN
A series of pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives was designed and synthesized as novel potent p38 kinase inhibitors. Our approaches towards improving in vitro metabolism and in vivo pharmacokinetic properties of the series are described.
Asunto(s)
Química Farmacéutica/métodos , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacocinética , Piridinas/síntesis química , Proteínas Quinasas p38 Activadas por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Animales , Antiinflamatorios/síntesis química , Antiinflamatorios/farmacología , Área Bajo la Curva , Perros , Diseño de Fármacos , Humanos , Concentración 50 Inhibidora , Leucocitos Mononucleares/efectos de los fármacos , Sistema de Señalización de MAP Quinasas , Piridinas/farmacocinética , Ratas , Relación Estructura-Actividad , Proteínas Quinasas p38 Activadas por Mitógenos/metabolismoRESUMEN
[reaction: see text] A convergent synthesis of substituted pyrazolo[1,5-a]pyridines has been achieved either via a regioselective [3 + 2] cycloaddition of N-aminopyridines with alkynes or by thermal cyclization of disubstituted azirines. Subsequent palladium-catalyzed introduction of pyridines or de novo synthesis of pyrimidines affords inhibitors of p38 kinase.
Asunto(s)
Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Pirazoles/química , Piridinas/química , Proteínas Quinasas p38 Activadas por Mitógenos/antagonistas & inhibidores , Cristalografía por Rayos X , Estructura Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Pirazoles/farmacología , Piridinas/farmacología , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
The discovery, synthesis, potential binding mode, and in vitro kinase profile of several pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as potent kinase inhibitors are discussed.
Asunto(s)
Inhibidores de Proteínas Quinasas/síntesis química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Proteínas Quinasas/efectos de los fármacos , Pirimidinas/síntesis química , Pirimidinas/farmacología , Humanos , Enlace de Hidrógeno , Estructura Molecular , Conformación Proteica , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Estructura Terciaria de Proteína , Pirimidinas/química , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A novel series of imidazo[4,5-c]pyridines bearing a 1,2,5-oxadiazol-3-ylamine functionality has been developed. These are potent inhibitors of mitogen and stress-activated protein kinase-1.