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Discovery of 7-azaindole derivatives as potent Orai inhibitors showing efficacy in a preclinical model of asthma.

Esteve, Cristina; González, Jacob; Gual, Sílvia; Vidal, Laura; Alzina, Soledad; Sentellas, Sonia; Jover, Irene; Horrillo, Raquel; De Alba, Jorge; Miralpeix, Montserrat; Tarrasón, Gema; Vidal, Bernat.

Bioorg Med Chem Lett ; 25(6): 1217-22, 2015 Mar 15.

Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-25690784

RESUMEN

Synthesis and SAR of a series of 7-azaindoles as Orai channel inhibitors showing good potency inhibiting IL-2 production in Jurkat cells is described. Compound 14d displaying best pharmacokinetic properties was further characterized in a model of allergen induced asthma showing inhibition in the number of eosinophils in BALF. High lipophilicity remains as one of the main challenges for this class of compounds.

Asunto(s)

Bloqueadores de los Canales de Calcio/química , Canales de Calcio/química , Indoles/química , Piridinas/química , Pirroles/química , Animales , Asma , Compuestos Aza/química , Bloqueadores de los Canales de Calcio/farmacocinética , Bloqueadores de los Canales de Calcio/uso terapéutico , Canales de Calcio/metabolismo , Modelos Animales de Enfermedad , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Semivida , Humanos , Hipersensibilidad/tratamiento farmacológico , Hipersensibilidad/inmunología , Indoles/farmacocinética , Indoles/uso terapéutico , Interleucina-2/sangre , Interleucina-2/metabolismo , Células Jurkat , Microsomas/metabolismo , Modelos Biológicos , Ovalbúmina/inmunología , Unión Proteica , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/uso terapéutico , Pirroles/farmacocinética , Pirroles/uso terapéutico , Ratas , Relación Estructura-Actividad

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