A large family with CYLD cutaneous syndrome: medical genetics at the community level.

Germline mutations in the cylindromatosis gene (CYLD) are associated with a rare autosomal dominant disease known as CYLD cutaneous syndrome (CCS). Patients present multiple neoplasms originating from skin appendages. Here, we investigated the main clinical and molecular features of a large family with CCS having lived in a small Brazilian town for 6 generations, making its prevalence significantly high. We observed a predominance of the disease among males and a wide phenotypic variation. A high frequency of basal cell carcinomas among affected people was found. The mutation c.2806C>T, p.Arg936* in the CYLD gene was detected in all patients. In this work, a geographical cluster of CCS was found, which raised some community genetics issues related not only to the high prevalence of a rare disease in a limited area but also to the strong social stigma associated with the disease.

Molecular analysis of the CTSK gene in a cohort of 33 Brazilian families with pycnodysostosis from a cluster in a Brazilian Northeast region.

BACKGROUND: Pycnodysostosis is an autosomal recessive skeletal dysplasia, the prevalence of which is estimated to be low (1 per million). Nevertheless, in recent years we have found 27 affected individuals from 22 families in Ceará State, a region of the Brazilian Northeast, giving a local prevalence of 3 per million. This local prevalence associated with a high parental consanguinity, suggesting a possible founder effect, prompted us to perform a molecular investigation of these families to test this hypothesis. METHODS: The CTSK gene was sequenced by the Sanger method in the patients and their parents. In addition to 18 families from Ceará, this study also included 15 families from other Brazilian regions. We also investigated the origin of each family from the birthplace of the parents and/or grandparents. RESULTS: We have studied 39 patients, including 33 probands and 6 sibs, from 33 families with pycnodysostosis and identified six mutations, five previously described (c.436G>C, c.580G>A, c.721C>T, c.830C>T and c.953G>A) and one novel frameshift (c.83dupT). This frameshift variant seems to have a single origin in Ceará State, since the haplotype study using the polymorphic markers D1S2344, D1S442, D1S498 and D1S2715 suggested a common origin. Most of the mutations were found in homozygosity in the patients from Ceará (83.3 %) while in other states the mutations were found in homozygosity in half of patients. We have also shown that most of the families currently living outside of Ceará have northeastern ancestors, suggesting a dispersion of these mutations from the Brazilian Northeast. CONCLUSIONS: The high frequency of pycnodysostosis in Ceará State is the consequence of the high inbreeding in that region. Several mutations, probably introduced a long time ago in Ceará, must have spread due to consanguineous marriages and internal population migration. However, the novel mutation seems to have a single origin in Ceará, suggestive of a founder effect.

Doença de Fabry: o tratamento pode mudar o curso da doença / Fabry disease: the treatment can change the course of the disease

A doença de Fabry (DF) é um erro inato do catabolismo dos glicoesfingolipídeos com herança ligada ao X, resultando na deficiência ou ausência da atividade da enzima lisossomal alfa-galactosidase A. Esse defeito enzimático gera acúmulo de globotriasilceramida (Gb3) e glicoesfingolipídeos encontrados no plasma e nos lisossomos celulares de todo o corpo. A doença normalmente aparece na infância, é progressiva e resulta em inaptidão crescente e morte prematura. Portadoras do sexo feminino tendem a ser afetadas menos gravemente. O diagnóstico clínico às vezes é difícil devido às manifestações diversas e heterogêneas. A confirmação da doença está baseada nos níveis da enzima e na biologia molecular. O prognóstico está relacionado a complicações renais, cardiovasculares e neurológicas. Antigamente, o tratamento era completamente sintomático, mas a terapia de reposição enzimática já é uma realidade e pode mudar o curso da doença.

Genética do câncer hereditário / Genetics of hereditary cancer

Atualmente, o câncer é a doença que mais causa mortes no mundo. Devido a isso, ele tem sido alvo de inúmeras pesquisas, entre as quais se descobriu sua relação com a hereditariedade. Sabe-se que o câncer decorre de alterações em oncogenes, em genes pertencentes ao grupo supressor tumoral ou em genes do grupo que repara o DNA. Muitos desses genes já foram descobertos, identificados e relacionados a certos tipos de câncer. Esses achados proporcionaram a utilização de novos métodos de diagnóstico e tratamento para diversos tipos de neoplasias. O aconselhamento genético para pacientes com suspeita de portar um gene mutante causador de algum tipo decâncer hereditário pode diminuir sua morbi-mortalidade e proporcionar uma melhoria em sua qualidade de vida. Este trabalho apresenta os principais tipos de câncer hereditário, assim como os genes responsáveis pelos respectivos cânceres e discute a melhor conduta a ser realizada para o paciente após a descoberta de um gene mutante.

Câncer de pele: estudo dos principais marcadores moleculares do melanoma cutâneo / Skin cancer: main molecular markers of cutaneous melanoma

Melanoma é a principal doença fatal relacionada à pele. A incidência e a mortalidade pelo melanoma vêm aumentandono mundo, sendo sua incidência em países pouco desenvolvidos pouco conhecida. No Brasil, 0,15 por cento de todas as neoplasias malignas correspondem a esta doença, sendo o diagnóstico histológico crescente. Visto que 12 por cento dos pacientes com melanoma metastático sobrevivem mais de cinco anos, a chance de cura dessa doença está diretamente relacionada ao diagnóstico e ao tratamento no início do seu desenvolvimento. Por isso, estudos sobre a biologia molecular do melanoma cutâneo buscando a identificação de marcadores moleculares são interessantes na previsão do diagnóstico e na melhoria do prognóstico dos indivíduos com essa doença. Marcadores imuno-histoquímicos (Mel-CAM), enzimáticos (Tirosinase), protéicos (Integrinas; ICAM - 1; ciclina D1) e genéticos (CDKN2A; p53; p21) podem ser utilizados para esse fim. Devido a isso, foi observado um grande avanço nos estudos do desenvolvimento dos mecanismos patogênicos do melanoma maligno.