Intra-tumor genetic heterogeneity in Wilms tumor samples

SUMMARY Childhood renal tumors account for ~7% of all childhood cancers, and most cases are embryonic Wilms' tumors (WT). Children with WT are usually treated by either COG or SIOP. The later treats the children using preoperative chemotherapy, but both have around 90% of overall survival in five years. WT is a genetically heterogeneous group with a low prevalence of known somatic alterations. Only around 30% of the cases present mutation in known genes, and there is a relatively high degree of intra-tumor genetic heterogeneity (ITGH). Besides potentially having an impact on the clinical outcome of patients, ITGH may interfere with the search for molecular markers that are prospectively being tested by COG and SIOP. In this review, we present the proposal of the current UMBRELLA SIOP Study 2017/Brazilian Renal Tumor Group that requires the multi-sampling collection of each tumor to better evaluate possible molecular markers, as well as to understand WT biology

RESUMO Os tumores renais pediátricos correspondem a aproximadamente 7% de todos os tumores infantis, sendo o mais frequente o tumor de Wilms (TW). Crianças com TW são geralmente tratadas seguindo dois distintos protocolos terapêuticos (COG ou SIOP), sendo que no último, os pacientes recebem tratamento quimioterápico pré-operatório. Ambos apresentam sobrevida global em cinco anos em torno de 90%. TW é geneticamente heterogêneo, apresentando baixa prevalência de alterações somáticas conhecidas, com cerca de 30% dos casos apresentando mutações em genes conhecidos e um alto grau de heterogeneidade genética intratumoral (HGIT). Além de potencialmente ter um impacto sobre o desfecho clínico dos pacientes, a HGIT pode interferir na busca de marcadores moleculares que estão sendo testados prospectivamente pelos grupos COG e Siop. Nesta revisão, apresentamos a proposta do atual estudo Umbrella Siop 2017/Grupo de Tumores Renais Brasileiros (GTRB), que orienta a coleta de três diferentes regiões do tumor para melhor avaliar possíveis marcadores moleculares, bem como para compreender a biologia do TW.

Intra-tumor genetic heterogeneity in Wilms tumor samples.

Childhood renal tumors account for ~7% of all childhood cancers, and most cases are embryonic Wilms' tumors (WT). Children with WT are usually treated by either COG or SIOP. The later treats the children using preoperative chemotherapy, but both have around 90% of overall survival in five years. WT is a genetically heterogeneous group with a low prevalence of known somatic alterations. Only around 30% of the cases present mutation in known genes, and there is a relatively high degree of intra-tumor genetic heterogeneity (ITGH). Besides potentially having an impact on the clinical outcome of patients, ITGH may interfere with the search for molecular markers that are prospectively being tested by COG and SIOP. In this review, we present the proposal of the current UMBRELLA SIOP Study 2017/Brazilian Renal Tumor Group that requires the multi-sampling collection of each tumor to better evaluate possible molecular markers, as well as to understand WT biology.

Estudo dos Polimorfismos dos Genes MTHFR (677C>T e 1298A>C), RCF1 (80G>A) e TS 28pb envolvidos no metabolismo dos Folatos nas crianças portadoras de Tumores Embrionários (Neuroblastoma, Nefroblastoma, Retinoblastoma e Meduloblastoma) e suas mães

Introdução: Estudos caso-controle sugerem uma associação entre a suplementação multivitamínica e a redução da incidência de neuroblastoma, tumores cerebrais, retinoblastoma e nefroblastoma. A insuficiência de ácido fólico pode levar a hipometilação do DNA e instabilidade genômica devido a baixa ingestão de folatos ou defeitos no metabolismo. Alterações na via de metabolismo causadas pelos polimorfismos podem possuir um papel na carcinogênese. Objetivo: Investigar se os polimorfismos nos genes que fazem parte dos metabolismos dos folatos (MTHFR, RFC-1, TS) apresentam associação com o desenvolvimento dos tumores embrionários. Casuística e métodos: Foram coletadas e analisadas amostras de sangue ou saliva de crianças com nefroblastoma (n=80), neuroblastoma (n=66), meduloblastoma (n=32) ou retinoblastoma (n=86), controles saudáveis (n=453) e suas respectivas mães (casos, n=133; controles, n=84). A genotipagem foi realizada por PCR-RFLP. As razões de chance (OR) dos casos foram ajustadas pela cor da pele e a combinação entre os genótipos das mães e dos respectivos filhos foi analisada utilizandoos métodos de qui-quadrado e regressão logística. Resultados: Observou-se um aumento de risco em crianças com nefroblastoma na presença do genótipo heterozigoto RFC1 80GA e do genótipo homozigoto variante RFC1 80AA. Diante da combinação do genótipo da mãecom o do filho, o risco aumentou significativamente na presença de pelo menos um alelo variante. O risco para neuroblastoma aumentou em 2 a 3 vezes em crianças com o polimorfismo RFC1. Na combinação do polimorfismo RFC1da mãe e do filho, o risco aumentoumais de 8 vezes. Em crianças com retinoblastoma, foi observado um risco associado ao RFC1 80G>A. Conclusão: Nossos resultados sugerem que a combinação dos genótipos da mãe e do filho na presença do polimorfismo RFC1 80G>A possuem um papel no risco para o desenvolvimento de nefroblastoma e neuroblastoma

Introduction: Prenatal supplementation with folic acid is associated with a decreased risk of neuroblastoma, brain tumors, retinoblastoma, and nephroblastoma. Folate plays an important rolein embryogenesis and early fetal development via its effects on DNA methylation and synthesis.Folate insufficiency, due to low folate intake or defects in folate metabolism, may lead to DNA hypomethylation and genomic instability, which may play a role in carcinogenesis by altering gene expression or increasing DNA damage. Objective: To investigate the association between MTHFR(C677T and A1298C), RFC-1(G80A) and TS 28pb with the risk of developing embryonic tumors. Design and outcome measures: Samples from Brazilian children with nephroblastoma (n=80), neuroblastoma (n=66), medulloblastoma (n=32), retinoblastoma (n=86) and healthy controls (n=453) and respective mothers (186 cases and 84 controls) were studied. Genomic DNA was isolated from peripheral blood cells and/or buccal cells and genotyped to identify three polymorphisms (MTHFR (C677T; A1298C), RFC-1G80A, TS 28pb).Differences in genotype distribution between patients and controls were tested by multiple logistic regression analysis. Results: The risk for nephroblastoma was increased 2 to 4 fold in children with RFC-1 80GA or AA. Combined analysis of child and maternal polymorphisms increase significantly the risk (RFC-1 GA/AA+GA/AA). For neuroblastoma, the risk was increased 2-3 fold in children with RFC-1 80GA, AA or AA/GA. Maternal genotypes was associated with increase risk and the combined effect of the child and maternal genotype an increased 4-8 fold risk for neuroblastoma. Conclusion: Our resultssuggest that mother and child RFC-1 G80A genotypes play a role on the risk of neuroblastoma and nephroblastoma