RESUMEN
Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1) is the most common form of adult muscular dystrophy (~1:8000). In DM1, expansion of CTG trinucleotide repeats in the 3' untranslated region of the dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) gene results in DMPK mRNA hairpin structures which aggregate as insoluble ribonuclear foci and sequester several RNA-binding proteins. The resulting sequestration and misregulation of important splicing factors, such as muscleblind-like 1 (MBNL1), causes the aberrant expression of fetal transcripts for several genes that contribute to the disease phenotype. Previous work has shown that antisense oligonucleotide-mediated disaggregation of the intranuclear foci has the potential to reverse downstream anomalies. To explore whether the nuclear foci are, to some extent, controlled by cell signalling pathways, we have performed a screen using a small interfering RNA (siRNA) library targeting 518 protein kinases to look at kinomic modulation of foci integrity. RNA foci were visualized by in situ hybridization of a fluorescent-tagged (CAG)10 probe directed towards the expanded DMPK mRNA and the cross-sectional area and number of foci per nuclei were recorded. From our screen, we have identified PACT (protein kinase R (PKR) activator) as a novel modulator of foci integrity and have shown that PACT knockdown can both increase MBNL1 protein levels; however, these changes are not suffcient for significant correction of downstream spliceopathies.
Asunto(s)
Núcleo Celular/metabolismo , Ensayos Analíticos de Alto Rendimiento/métodos , Distrofia Miotónica/patología , Interferencia de ARN , Proteínas de Unión al ARN/antagonistas & inhibidores , Expansión de Repetición de Trinucleótido , Estudios de Casos y Controles , Núcleo Celular/genética , Fibroblastos/metabolismo , Fibroblastos/patología , Humanos , Distrofia Miotónica/genética , Distrofia Miotónica/metabolismo , Empalme del ARN , ARN Mensajero/genética , ARN Mensajero/metabolismo , Proteínas de Unión al ARN/genética , Proteínas de Unión al ARN/metabolismo , ATPasas Transportadoras de Calcio del Retículo Sarcoplásmico/genética , ATPasas Transportadoras de Calcio del Retículo Sarcoplásmico/metabolismoRESUMEN
BACKGROUND: The population of patients designated as alternate level of care (ALC) consists predominantly of frail older adults who are medically stable and awaiting discharge from hospital. They have complex medication regimens, often including potentially inappropriate medications (PIMs). There has been increasing emphasis on managing the burden that ALC patients place on the health care system, but little is known about their health care needs. OBJECTIVE: To characterize the medication regimens, including use of PIMs, of ALC patients at the study institution. METHODS: A cross-sectional chart audit of ALC patients was conducted between May and July 2017. For all patients in the sample, each medication was categorized by therapeutic class, and PIMs were categorized according to the Beers criteria, the STOPP/START criteria, and an established list of high-alert medications. RESULTS: A total of 82 patients met the audit criteria, for whom the mean number of chronic conditions was 6.4 (standard deviation [SD] 3.3) and the mean number of prescribed medications was 12.8 (SD 6.9). Twenty-four (29%) of the patients were receiving at least 1 drug from 7 different drug classes. All but one of the patients had PIMs in their regimen; the frequency of PIMs was highest according to the Beers criteria (mean 3.9 [SD 2.6] medications per patient). CONCLUSIONS: At the study institution, ALC patients had on average more than 6 chronic conditions managed with at least 12 medications, of which one-quarter were PIMs. These data will be used to inform next steps in making recommendations to simplify, reduce, or discontinue medications for which there is an unclear indication, lack of effectiveness, or evidence of potential harm.
CONTEXTE: La population de patients désignés comme « niveaux de soins alternatifs ¼ (NSA) se compose majoritairement d'aînés faibles, médicalement stables et en attente de leur congé hospitalier. Ils suivent des traitements médicamenteux complexes qui comprennent souvent des médicaments potentiellement contre-indiqués (MPCI). L'accent a été progressivement mis sur la gestion du fardeau que les patients NSA font peser sur le système de soins de santé, mais on connait peu de choses sur leurs besoins en matière de soins de santé. OBJECTIF: Décrire les traitements médicamenteux, y compris l'utilisation des MPCI, des patients NSA dans l'institution où s'est déroulée l'étude. MÉTHODES: Une vérification transversale des dossiers de patients NSA a été menée entre mai et juillet 2017. Chaque médicament pris par les patients de l'échantillon a été classé selon sa catégorie thérapeutique, et les MPCI ont été catégorisés selon les critères de Beers, les critères STOPP/START ainsi qu'une liste établie de médicaments dont le niveau d'alerte est élevé. RÉSULTATS: Au total, 82 patients remplissaient les critères de l'audit, car le nombre moyen de maladies chroniques était de 6,4 (écart type [ET] 3,3) et le nombre moyen de médicaments prescrits se montait à 12,8 (ET 6,9). Vingt-quatre (29 %) patients recevaient au moins un médicament de sept classes médicamenteuses différentes. Tous les patients sauf un avaient des MPCI dans leur programme. La fréquence des MPCI était plus élevée selon les critères de Beers (moyenne de MPCI par patient de 3,9 [ET 2,6]). CONCLUSIONS: Sur le lieu de l'étude, les patients NSA avaient en moyenne plus de six maladies chroniques gérées à l'aide d'au moins 12 médicaments, dont un quart était des MPCI. Ces données seront utilisées pour informer les cliniciens sur les étapes suivantes et formuler des recommandations afin de simplifier, de réduire ou d'arrêter les médicaments pour lesquels l'indication n'est pas claire, dont l'efficacité est insuffisante ou sur lesquels il existe des données probantes faisant état de dangers potentiels.
