RESUMEN
Fused aromatics such as naphthalene were identified as highly potent and CNS penetrant M(1) positive allosteric modulators during an SAR study to replace the phenyl B-ring linkage.
Asunto(s)
Naftoles/química , Receptor Muscarínico M1/metabolismo , Miembro 1 de la Subfamilia B de Casetes de Unión a ATP/sangre , Miembro 1 de la Subfamilia B de Casetes de Unión a ATP/líquido cefalorraquídeo , Regulación Alostérica/efectos de los fármacos , Animales , Ácidos Carboxílicos/química , Ácidos Carboxílicos/farmacología , Humanos , Estructura Molecular , Naftoles/farmacología , Quinolonas/química , Quinolonas/farmacología , Ratas , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A new class of indazole-derived bradykinin B(1) antagonists and their structure-activity relationships (SAR) is reported. A number of compounds were found to have low-nanomolar affinity for the human B(1) receptor and possess acceptable P-gp and pharmacokinetics properties.
Asunto(s)
Antagonistas del Receptor de Bradiquinina B1 , Indazoles/farmacología , Miembro 1 de la Subfamilia B de Casetes de Unión a ATP , Humanos , Indazoles/farmacocinética , Unión Proteica , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Replacement of a phenyl ring with N-linked heterocycles in a series of quinolone carboxylic acid M1 positive allosteric modulators was investigated. In particular, a pyrazole derivative exhibited improvements in potency, free fraction, and CNS exposure.
Asunto(s)
Ácidos Carboxílicos/síntesis química , Compuestos Heterocíclicos/síntesis química , Pirazoles/síntesis química , Quinolinas/síntesis química , Regulación Alostérica , Animales , Células CHO , Ácidos Carboxílicos/química , Ácidos Carboxílicos/farmacología , Línea Celular , Cricetinae , Cricetulus , Compuestos Heterocíclicos/química , Compuestos Heterocíclicos/farmacología , Humanos , Estructura Molecular , Pirazoles/química , Pirazoles/farmacología , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacología , Ratas , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
Incorporation of pyridines and diazines into the biphenyl region of quinolone carboxylic acid derived M(1) positive allosteric modulators was investigated as a means of lowering plasma protein binding to enhance CNS exposure.
Asunto(s)
Proteínas Sanguíneas/química , Piridinas/química , Receptor Muscarínico M1/antagonistas & inhibidores , Miembro 1 de la Subfamilia B de Casetes de Unión a ATP/metabolismo , Regulación Alostérica , Animales , Proteínas Sanguíneas/metabolismo , Humanos , Unión Proteica , Piridinas/síntesis química , Piridinas/farmacología , Ratas , Receptor Muscarínico M1/metabolismo , Relación Estructura-ActividadRESUMEN
A series of indole amidines modified at the 2-position of the indole ring were evaluated as inhibitors of Acid-Sensing Ion Channel-3 (ASIC3), a novel target for the treatment of chronic pain.
