Promoting early neovascularization by allotransplanted adipose-derived Muse cells in an ovine model of acute myocardial infarction.

BACKGROUND: Recent preclinical studies have demonstrated that bone marrow (BM)-derived Muse cells have a homing mechanism to reach damaged cardiac tissue while also being able to reduce myocardial infarct size and improve cardiac function; however, the potential of BM-Muse cells to foster new blood-vessel formation has not been fully assessed. Up to date, adipose tissue (AT)-derived Muse cells remain to be studied in acute myocardial infarction (AMI). The aim of the present study was to analyze in vitro and in vivo the neovascularization capacity of AT-Muse cells while exploring their biodistribution and differentiation potential in a translational ovine model of AMI. METHODS AND RESULTS: AT-Muse cells were successfully isolated from ovine adipose tissue. In adult sheep, one or more diagonal branches of the left anterior descending coronary artery were permanently ligated for thirty minutes. Sheep were randomized in two groups and treated with intramyocardial injections: Vehicle (PBS, n = 4) and AT-Muse (2x107 AT-Muse cells labeled with PKH26 Red Fluorescent Dye, n = 4). Molecular characterization showed higher expression of angiogenic genes (VEGF, PGF and ANG) and increased number of tube formation in AT-Muse cells group compared to Adipose-derived mesenchymal stromal cells (ASCs) group. At 7 days post-IAM, the AT-Muse group showed significantly more arterioles and capillaries than the Vehicle group. Co-localization of PKH26+ cells with desmin, sarcomeric actin and troponin T implied the differentiation of Muse cells to a cardiac fate; moreover, PKH26+ cells also co-localized with a lectin marker, suggesting a possible differentiation to a vascular lineage. CONCLUSION: Intramyocardially administered AT-Muse cells displayed a significant neovascularization activity and survival capacity in an ovine model of AMI.

In silico performance analysis of web tools for CRISPRa sgRNA design in human genes.

Angiogenic gene overexpression has been the main strategy in numerous vascular regenerative gene therapy projects. However, most have failed in clinical trials. CRISPRa technology enhances gene overexpression levels based on the identification of sgRNAs with maximum efficiency and safety. CRISPick and CHOP CHOP are the most widely used web tools for the prediction of sgRNAs. The objective of our study was to analyze the performance of both platforms for the sgRNA design to angiogenic genes (VEGFA, KDR, EPO, HIF-1A, HGF, FGF, PGF, FGF1) involving different human reference genomes (GRCH 37 and GRCH 38). The top 20 ranked sgRNAs proposed by the two tools were analyzed in different aspects. No significant differences were found on the DNA curvature associated with the sgRNA binding sites but the sgRNA predicted on-target efficiency was significantly greater when CRISPick was used. Moreover, the mean ranking variation was greater for the same platform in EPO, EGF, HIF-1A, PGF and HGF, whereas it did not reach statistical significance in KDR, FGF-1 and VEGFA. The rearrangement analysis of the ranking positions was also different between platforms. CRISPick proved to be more accurate in establishing the best sgRNAs in relation to a more complete genome, whereas CHOP CHOP showed a narrower classification reordering.

Effect of intramuscular baculovirus encoding mutant hypoxia-inducible factor 1-alpha on neovasculogenesis and ischemic muscle protection in rabbits with peripheral arterial disease.

BACKGROUND AIMS: Peripheral arterial disease (PAD) is a progressive, disabling ailment for which no effective treatment exists. Gene therapy-mediated neovascularization has emerged as a potentially useful strategy. We tested the angiogenic and arteriogenic efficacy and safety of a baculovirus (BV) encoding mutant, oxygen-resistant hypoxia-inducible factor 1-alpha (mHIF-1α), in rabbits with PAD. METHODS: After assessing the transfection efficiency of the BV.mHIF-1α vector and its tubulogenesis potential in vitro, we randomized rabbits with experimental PAD to receive 1 × 109 copies of BV.mHIF-1α or BV.null (n = 6 per group) 7 days after surgery. Two weeks post-treatment, collateralization (digital angiography) and capillary and arteriolar densities (immunohistochemistry) were measured in the posterior limbs. Ischemic damage was evaluated in adductor and gastrocnemius muscle samples. Tracking of viral DNA in injected zones and remote tissues at different time points was performed in additional rabbits using a BV encoding GFP. RESULTS: Angiographically visible collaterals were more numerous in BV.mHIF-1α-treated rabbits (8.12 ± 0.42 vs 6.13 ± 1.15 collaterals/cm2, P < 0.05). The same occurred with arteriolar (27.9 ± 7.0 vs 15.3 ± 4.0 arterioles/mm2) and capillary (341.8 ± 109.9 vs 208.8 ± 87.7 capillaries/mm2, P < 0.05) densities. BV.mHIF-1α-treated rabbits displayed less ischemic muscle damage than BV.null-treated animals. Viral DNA and GFP mRNA were detectable only at 3 and 7 days after injection in hind limbs. Neither the virus nor GFP mRNA was detected in remote tissues. CONCLUSIONS: In rabbits with PAD, BV.mHIF-1α induced neovascularization and reduced ischemic damage, exhibiting a good safety profile at 14 days post-treatment. Complementary studies to evaluate its potential usefulness in the clinic are needed.

Reference values for echocardiographic parameters and indexes of left ventricular function in healthy, young adult sheep used in translational research: comparison with standardized values in humans.

Ovine models of ischemic heart disease and cardiac failure are increasingly used in translational research. However, reliable extrapolation of the results to the clinical setting requires knowing if ovine normal left ventricular (LV) function is comparable to that of humans. We thus assessed for echocardiographic LV dimensions and indexes in a large normal adult sheep population and compared them with standardized values in normal human adults. Bidimensional and tissue Doppler echocardiograms were performed in 69 young adult Corriedale sheep under light sedation. LV dimensions and indexes of systolic and diastolic function were measured. Absolute and body surface areanormalized values were compared to those for normal adult humans and their statistical distribution was assessed. Normalized dimensions (except for end diastolic diameter) as well as ejection fraction and fractional shortening fell within the ranges established by the American Society of Echocardiography and European Association of Echocardiography for normal adult humans. Normalized end diastolic diameter exceeded the upper normal limit but got close to it when correcting for the higher heart mass/body surface area ratio of sheep with respect to humans. Diastolic parameters also fell within normal human ranges except for a slightly lower mitral deceleration time. All values exhibited a Gaussian distribution. We conclude that echocardiographic parameters of systolic and diastolic LV performance in young adult sheep can be reliably extrapolated to the adult human, thus supporting the use of ovine models of human heart disease in translational research.

Cardiac regeneration: the gene therapy approach.

BACKGROUND: Ischemic heart disease often results in myocardial infarction, after which surviving tissue undergoes remodeling. Unfortunately, the regenerative capacity of adult cardiomyocytes is poor. Repopulating myocardium with contractile cells is an objective of regenerative medicine. The most investigated strategy is implantation of stem cells. An alternative approach is stimulating cardiomyocytes to re-enter the cell cycle and progress to mitosis and cytokinesis through gene-mediated interventions targeting cell cycle regulators, or by injecting genes coding for mitotic cytokines. OBJECTIVE/METHODS: To summarize work done and examine postnatal growth of the heart in small rodents and large mammals to emphasize the need for caution when extrapolating results from mice and rats to humans. RESULTS/CONCLUSIONS: Today we have evidence that under certain circumstances adult cardiomyocytes re-enter the cell cycle and advances to mitosis, The problem is that our current knowledge of the triggering phenomena and the cascade of events leading to cardiomyocyte mitosis is poor.

Expression of the MDR-1 gene-encoded P-glycoprotein in cardiomyocytes of conscious sheep undergoing acute myocardial ischemia followed by reperfusion.

We have recently reported that in chronic myocardial ischemia, adult mammalian cardiomyocytes express P-glycoprotein (P-gp). We now investigate if P-gp is also expressed in acute regional ischemia followed by reperfusion. Adult conscious sheep underwent 12-min occlusion of the mid-left anterior descending artery (inflatable cuff). Successful ischemia-reperfusion was confirmed by monitoring percent systolic left ventricular anterior wall thickening (sonomicrometry) during the whole ischemic period and every 10 min over 2 hr following cuff deflation. At 3, 24, and 48 hr after reperfusion, P-gp expression was investigated by immunohistochemistry and Western blot and MDR-1 mRNA by RT-PCR. Cardiomyocytes in the occluded artery territory (but not those in remote areas) consistently expressed P-gp at their sarcolemma. Whereas at 3 and 24 hr P-gp was mainly observed in the T tubules, at 48 hr it predominated in intercalated discs and gap junctions. RT-PCR and Western blot revealed higher expression in ischemic than in control myocardium. We conclude that in adult sheep with acute myocardial ischemia, the MDR-1 gene-encoded P-gp is expressed at the sarcolemma of the cardiomyocytes from 3 hr up to at least 48 hr after reperfusion.

Cardiomyocytes of chronically ischemic pig hearts express the MDR-1 gene-encoded P-glycoprotein.

The multidrug-resistant (MDR)-1 gene-encoded P-glycoprotein (Pgp-170) is not normally present in the cardiomyocyte. Given that in other tissues Pgp-170 is not found under normoxic conditions but is expressed during hypoxia, we searched for Pgp-170 in chronically ischemic porcine cardiomyocytes. Pgp-170 was detected and localized via immunohistochemistry in ischemic and nonischemic cardiomyocytes of eight adult pigs 8 weeks after placement of an Ameroid constrictor at the origin of the left circumflex artery (Cx). Regional myocardial ischemia in the Cx bed was documented with nuclear perfusion scans. Pgp-170 mass was quantified using Western blot analysis. In all pigs, Pgp-170 was consistently present in the sarcolemma and T invaginations of the cardiomyocytes of the ischemic zone. Pgp-170 expression decreased toward the border of the ischemic zone and was negative in nonischemic regions as well as in the myocardium of sham-operated animals. Western blot analysis yielded significantly higher Pgp-170 mass in ischemic than in nonischemic areas. We conclude that Pgp-170 is consistently expressed in the cardiomyocytes of chronically ischemic porcine myocardium. Its role in the ischemic heart as well as in conditions such as myocardial hibernation, stunning, and preconditioning may have potentially relevant clinical implications and merits further investigation.

Reducción del tamaño del infarto de miocardio mediante la transferencia génica de VEGF en ovejas / Myocardial infarct size reduction after VEGF gene transfer in sheep

La transferencia génica de plásmido codificante para VEGF (pVEGF) induce angiogénesis, incremento del índice mitótico e hiperplasia miocítica en cerdos con isquemia miocárdica crónica. El presente trabajo se realizó con el objetivo de estudiar el efecto del pVEGF sobre el tamaño del infarto de miocardio. Una hora después de la ligadura de la descendente anterior, 28 ovejas de 23 ± 0,5 kg se agruparon al azar para recibir 10 inyecciones intramiocárdicas de 3,8 mg de pVEGF (n = 14) o placebo (n= 14) distribuídas en la periferia del infarto. La función miocárdica se estudió con SPECT gatillado y los animales se sacrificaron 7, 10 y 15 días después del tratamiento. El tamaño del infarto fue el 34 por ciento menor en el grupo tratado que en el placebo (placebo: 17,1 ± 2,1 por ciento, VEGF: 11,2 ± 1,5 por ciento, p < 0,05) a los 15 pero no a los 10 días. Aunque hubo una leve tendencia a favor del grupo tratado, la mejoría de la función miocárdica no fue diferente entre grupos (placebo: 3,3 ± 1,4; VEGF: 3,8 ± 2,4; p = NS). El estudio histológico mostró que los mecanismos involucrados fueron la respuesta angiogénica a los 7 días (placebo: 676 ± 31 capilares / mm²: VEGF: 1925 ± 262; p <0,05), la menor fibrosis periinfarto a los 10 días (contenido de colágeno; placebo: 70, 1 ± 1,7 por ciento; VEGF: 43,5 ± 4,4 por ciento; p < 0,05); la proliferación de mioblastos a los 7 y 10 días. La expresión del pVEGF fue positiva a los 3 (ARNm), 7 y 10 días. La expresión del pVEGF fue positiva a los 3 (ARNm), 7 y 10 días (proteína) posadministración. Conclusión: A los 15 días la transferencia génica de VEGF humano reduce el tamaño de infarto en ovejas mediante angiogénesis, disminución de la fibrosis e inducción de proliferación de mioblastos (miocardiogénesis). (AU)

Reducción del tamaño del infarto de miocardio mediante la transferencia génica de VEGF en ovejas / Myocardial infarct size reduction after VEGF gene transfer in sheep

La transferencia génica de plásmido codificante para VEGF (pVEGF) induce angiogénesis, incremento del índice mitótico e hiperplasia miocítica en cerdos con isquemia miocárdica crónica. El presente trabajo se realizó con el objetivo de estudiar el efecto del pVEGF sobre el tamaño del infarto de miocardio. Una hora después de la ligadura de la descendente anterior, 28 ovejas de 23 ± 0,5 kg se agruparon al azar para recibir 10 inyecciones intramiocárdicas de 3,8 mg de pVEGF (n = 14) o placebo (n= 14) distribuídas en la periferia del infarto. La función miocárdica se estudió con SPECT gatillado y los animales se sacrificaron 7, 10 y 15 días después del tratamiento. El tamaño del infarto fue el 34 por ciento menor en el grupo tratado que en el placebo (placebo: 17,1 ± 2,1 por ciento, VEGF: 11,2 ± 1,5 por ciento, p < 0,05) a los 15 pero no a los 10 días. Aunque hubo una leve tendencia a favor del grupo tratado, la mejoría de la función miocárdica no fue diferente entre grupos (placebo: 3,3 ± 1,4; VEGF: 3,8 ± 2,4; p = NS). El estudio histológico mostró que los mecanismos involucrados fueron la respuesta angiogénica a los 7 días (placebo: 676 ± 31 capilares / mm²: VEGF: 1925 ± 262; p <0,05), la menor fibrosis periinfarto a los 10 días (contenido de colágeno; placebo: 70, 1 ± 1,7 por ciento; VEGF: 43,5 ± 4,4 por ciento; p < 0,05); la proliferación de mioblastos a los 7 y 10 días. La expresión del pVEGF fue positiva a los 3 (ARNm), 7 y 10 días. La expresión del pVEGF fue positiva a los 3 (ARNm), 7 y 10 días (proteína) posadministración. Conclusión: A los 15 días la transferencia génica de VEGF humano reduce el tamaño de infarto en ovejas mediante angiogénesis, disminución de la fibrosis e inducción de proliferación de mioblastos (miocardiogénesis).

Absence of ischemic preconditioning protection in diabetic sheep hearts: role of sarcolemmal KATP channel dysfunction.

Sarcolemmal ATP-sensitive potassium (KATP) channels have been mentioned to participate in preconditioning protection. Since these channels are altered in diabetes, it would be possible that preconditioning does not develop in diabetic (D) hearts. The purpose of this study was to assess whether early (EP) and late (LP) ischemic preconditioning protect diabetic hearts against stunning in a conscious diabetic sheep model and whether diabetes might have altered KATP channel functioning. Sheep received alloxan monohydrate (1 g) and were ascribed to three experimental groups: control (DC, 12 min of ischemia (I) followed by 2 h of reperfusion (R)), early preconditioning (DEP, six 5 min I-5 min R periods were performed before the 12 min I) and late preconditioning (DLP, same as DEP except that the preconditioning stimulus was performed 24 h before the 12 min I). Regional mechanics during reperfusion was evaluated as the percent recovery of wall thickening fraction (%WTH) expressed as percentage of basal values (100%) and KATP behaviour was indirectly assessed by monophasic action potential duration (MAPD) and sensitivity to glibenclamide blockade (0.1 and 0.4 mg/Kg). The results were compared to those obtained in normal (N) sheep. EP and LP protected against stunning in normal sheep (%WTH: NC = 63 +/- 3.7, NLP = 80 +/- 5**, NEP = 78 +/- 3*, *p < 0.05 and **p < 0.01 against NC) whereas contrary results occurred in diabetic ones, where DLP (%WTH = 60 +/- 4) afforded a similar recovery to DC (%WTH = 54 +/- 5) and DEP surprisingly worsened instead of improving mechanical function (%WTH = 38 +/- 6, p < 0.01 against DC). KATP channel behaviour appeared altered in diabetic hearts as shown by MAPD during ischemia in normal sheep (153 +/- 9 msec) compared to diabetic ones (128 +/- 11 msec, p < 0.05) and by the sensitivity to glibenclamide (while 0.4 mg/Kg blocked action potential shortening in normal and diabetic animals, 0.1 mg/Kg completely blocked KATP in diabetic but not in normal hearts, p < 0.05). A sarcolemmal KATP channel dysfunction might afford a primary approach to explain the absence of ischemic preconditioning protection against stunning in diabetic sheep.

ATP-sensitive potassium channels do not have a main role in mediating late preconditioning protection against arrhythmias and stunning in conscious sheep.

OBJECTIVE: Although late preconditioning protects against stunning following several short periods of ischemia-reperfusion, it is not clear if it confers protection against stunning and malignant arrhythmias after a sustained reversible ischemia, and whether KATP channels are involved as triggers and/or end effectors of the protective mechanism. The purpose of this work was thus to test these issues in conscious sheep. METHODS: Five groups were considered: CONT (control): the animals were submitted to 12 min ischemia followed by 2 h reperfusion; SWOP (late preconditioning): on the first day, the animals were preconditioned with 6 periods of 5 min ischemia 5 min reperfusion and 24 h later they were submitted to 12 min ischemia followed by 2 h reperfusion; GLIB: same as CONT with the KATP channel inhibitor glibenclamide (0.4 mg/kg) infused 30 min prior to the 12 min ischemia; SWOPG2: same as SWOP with glibenclamide before the 12 min ischemia; SWOPG1: same as SWOP with glibenclamide prior to the preconditioning stimulus. RESULTS: Percent reperfusion recovery of wall thickening fraction (% WTh) showed late preconditioning protection against stunning throughout reperfusion (SWOP vs CONT, p < 0.01). Arrhythmia severity index (ASI) also demonstrated that late preconditioning protects against malignant arrhythmias at the onset of reperfusion (CONT: 4.87 +/- 1.62 vs SWOP: 1.39 +/- 0.93, p < 0.01). Glibenclamide was unable to prevent preconditioning, both against stunning and arrhythmia incidence, when administered either before the preconditioning stimulus (SWOPG1 vs CONT, p < 0.01) or before the sustained ischemia (SWOPG2 vs GLI, p < 0.01). CONCLUSIONS: Results indicate that late preconditioning protects against stunning and arrhythmias following a reversible, sustained ischemia in conscious sheep and that KATP channel participation is negligible as triggers and end effectors of both types of protection.

Eficiencia energética del ventrículo izquierdo en reposo y en ejercicio / Energy efficiency of the left ventricle in rest and exercise

Antecedentes: El estudio de la eficiencia energética del corazón es de gran interés fisiopatológico, ya que contiene implicancias clínicas importantes en temas tales como el entrenamiento muscular, la enfermedad coronaria y la insuficiencia cardíaca. Actualmente, el comportamiento energético del corazón puede estudiarse en forma integral utilizando el marco de referencia presión-volumen del ventrículo izquierdo descripto por Suga y colab. en 1979. Marco conceptual: El área circunscripta por la relación presión-volumen de fin de sístole, la relación presión-volumen de fin de diástole y la trayectoria sistólica de un bucle de presión-volumen del ventrículo izquierdo es denominada área presión-volumen y representa la energía mecánica total generada por la contracción ventricular. El cociente entre el trabajo mecánico externo y el área presión-volumen [TransAPV] define la eficiencia del ventrículo izquierdo en conventir la energía mecánica de la contracción en trabajo sistólico. Los aumentos del estado inotrópico aumentan el Trans APV en tanto que los aumentos de la postcarga lo disminuyen. Objetivos: El presente trabajo estudia la respuesta del TransAPV al ejercicio, una condición fisiológica en la cual junto a un mejoramiento del estado contráctil del miocardio coexiste un aumento de postcarga [definida como presión de fin de sístole]. También se ha examinado si un cambio ocurrido en el TransAPV podría deberse al efecto escalera resultante de la taquicardia inducida por el ejercicio. Estos objetivos pretenden interpretar más cabalmente la fisiología de la energética ventricular para extrapolarla a situaciones clínicas normales y patológicas. Métodos: El volumen ventricular izquierdo [sonomicrometría] y la presión ventricular izquierda fueron medidos en seis perros durante el reposo [REP], durante ejercicio [EJ] en una cinta sin fin y por último bajo taquicardia por marcapaso [TAQUI-MP] en reposo, utilizando la frecuencia cardíaca obsevada en el ejercicio. En cada condición experimental fueron generadas las relaciones presión-volumen de fin de sístole por oclusion de la vena cava inferior, calculándose en cada paso la pendiente y abcisa al origen [Emax y V0 respectivamente]. Con estos datos se calcularon el área presión-volumen [APV], el trabajo sistólico [SW] y el TransAPV... (TRUNCADO)(AU)

Eficiencia energética del ventrículo izquierdo en reposo y en ejercicio / Energy efficiency of the left ventricle in rest and exercise

Antecedentes: El estudio de la eficiencia energética del corazón es de gran interés fisiopatológico, ya que contiene implicancias clínicas importantes en temas tales como el entrenamiento muscular, la enfermedad coronaria y la insuficiencia cardíaca. Actualmente, el comportamiento energético del corazón puede estudiarse en forma integral utilizando el marco de referencia presión-volumen del ventrículo izquierdo descripto por Suga y colab. en 1979. Marco conceptual: El área circunscripta por la relación presión-volumen de fin de sístole, la relación presión-volumen de fin de diástole y la trayectoria sistólica de un bucle de presión-volumen del ventrículo izquierdo es denominada área presión-volumen y representa la energía mecánica total generada por la contracción ventricular. El cociente entre el trabajo mecánico externo y el área presión-volumen [TransAPV] define la eficiencia del ventrículo izquierdo en conventir la energía mecánica de la contracción en trabajo sistólico. Los aumentos del estado inotrópico aumentan el Trans APV en tanto que los aumentos de la postcarga lo disminuyen. Objetivos: El presente trabajo estudia la respuesta del TransAPV al ejercicio, una condición fisiológica en la cual junto a un mejoramiento del estado contráctil del miocardio coexiste un aumento de postcarga [definida como presión de fin de sístole]. También se ha examinado si un cambio ocurrido en el TransAPV podría deberse al efecto escalera resultante de la taquicardia inducida por el ejercicio. Estos objetivos pretenden interpretar más cabalmente la fisiología de la energética ventricular para extrapolarla a situaciones clínicas normales y patológicas. Métodos: El volumen ventricular izquierdo [sonomicrometría] y la presión ventricular izquierda fueron medidos en seis perros durante el reposo [REP], durante ejercicio [EJ] en una cinta sin fin y por último bajo taquicardia por marcapaso [TAQUI-MP] en reposo, utilizando la frecuencia cardíaca obsevada en el ejercicio. En cada condición experimental fueron generadas las relaciones presión-volumen de fin de sístole por oclusion de la vena cava inferior, calculándose en cada paso la pendiente y abcisa al origen [Emax y V0 respectivamente]. Con estos datos se calcularon el área presión-volumen [APV], el trabajo sistólico [SW] y el TransAPV... (TRUNCADO)

Contractilidad cardíaca: su evaluación experimental con un índice derivado de la relación presión-volumen de fin de sístole / Cardiac contractility: its experimental evaluation with a derived index of the relation end systole pressure-volume

Introducción: Uno de los desafíos más apasionantes para clínicos, cardiólogos, fisiólogos e investigadores en los últimos 20 años ha sido la búsqueda de un índice de contractilidad cardíaca independiente de los cambios en las condiciones de carga, que permita evaluar el deterioro contráctil del corazón en patologías en las cuales, los profundos cambios operados en la precarga y postcarga [como ocurre, por ejemplo, en las valvulopatías regurgitantes], lo enmascaran a tal punto que no permiten seleccionar la mejor terapéutica farmacológica o elegir la oportunidad quirúrgica ideal para el recambio valvular. Objetivo: El propósito del presente trabajo fue describrir el índice de contractilidad cardíaca derivado de las funciones presión-volumen de fin de sístole del ventrículo izquierdo, que resultase más sensible a los cambios de estado inotrópico que los parámetros que definen dichas funciones, es decir, su pendiente [elastancia máxima] y su abcisa al origen [Vo]. Material y Métodos: Se operaron 11 perros a los que se les colocó, por toracotomía izquierda, 3 pares de microcristales ultrasónicos en el ventrículo izquierdo para medición de diámetros ápicobasal, anteroposterior y septum-pared libre, con los cuales, aplicando el modelo elipsoidal, se calculó el volumen intracavitario. Se insertó, además, un transductor de presión en la cavidad ventricular, un oclusor hidráulico rodeando la vena cava inferior, y se suturaron cables de marcapaso a la orejuela izquierda. Diez días más tarde, con el animal conciente, se generaron funciones presión-volumen de fin de sístole en 3 situaciones: control, inotropismo aumentado [dobutamina] e inotropismo disminuido [propranolol]. Con la pendiente [elastancia máxima, Emax] y la abscisa al origen [Vo] de las 3 funciones lineales se construyó un área trapezoidal a la que llamamos A [área bajo la función presión-volumen de fin de sístole], cuyos cambios frente a los estímulos inotrópicos positivos y negativos fueron comparados a los experimentados por otros índices de estado inotrópico. Resultados: El parámetro A resultó significativamente más sensible a los cambios de contractilidad que Emax, Vo, y otros índices eyectivos e isovolúmicos de inotropismo... (TRUNCADO)(AU)

Contractilidad cardíaca: su evaluación experimental con un índice derivado de la relación presión-volumen de fin de sístole / Cardiac contractility: its experimental evaluation with a derived index of the relation end systole pressure-volume

Introducción: Uno de los desafíos más apasionantes para clínicos, cardiólogos, fisiólogos e investigadores en los últimos 20 años ha sido la búsqueda de un índice de contractilidad cardíaca independiente de los cambios en las condiciones de carga, que permita evaluar el deterioro contráctil del corazón en patologías en las cuales, los profundos cambios operados en la precarga y postcarga [como ocurre, por ejemplo, en las valvulopatías regurgitantes], lo enmascaran a tal punto que no permiten seleccionar la mejor terapéutica farmacológica o elegir la oportunidad quirúrgica ideal para el recambio valvular. Objetivo: El propósito del presente trabajo fue describrir el índice de contractilidad cardíaca derivado de las funciones presión-volumen de fin de sístole del ventrículo izquierdo, que resultase más sensible a los cambios de estado inotrópico que los parámetros que definen dichas funciones, es decir, su pendiente [elastancia máxima] y su abcisa al origen [Vo]. Material y Métodos: Se operaron 11 perros a los que se les colocó, por toracotomía izquierda, 3 pares de microcristales ultrasónicos en el ventrículo izquierdo para medición de diámetros ápicobasal, anteroposterior y septum-pared libre, con los cuales, aplicando el modelo elipsoidal, se calculó el volumen intracavitario. Se insertó, además, un transductor de presión en la cavidad ventricular, un oclusor hidráulico rodeando la vena cava inferior, y se suturaron cables de marcapaso a la orejuela izquierda. Diez días más tarde, con el animal conciente, se generaron funciones presión-volumen de fin de sístole en 3 situaciones: control, inotropismo aumentado [dobutamina] e inotropismo disminuido [propranolol]. Con la pendiente [elastancia máxima, Emax] y la abscisa al origen [Vo] de las 3 funciones lineales se construyó un área trapezoidal a la que llamamos A [área bajo la función presión-volumen de fin de sístole], cuyos cambios frente a los estímulos inotrópicos positivos y negativos fueron comparados a los experimentados por otros índices de estado inotrópico. Resultados: El parámetro A resultó significativamente más sensible a los cambios de contractilidad que Emax, Vo, y otros índices eyectivos e isovolúmicos de inotropismo... (TRUNCADO)