RESUMEN
Multitarget approaches, i.e., addressing two or more targets simultaneously with a therapeutic agent, are hypothesized to offer additive therapeutic benefit for the treatment of neurodegenerative diseases. Validated targets for the treatment of Parkinson's disease are, among others, the A2A adenosine receptor (AR) and the enzyme monoamine oxidase B (MAO-B). Additional blockade of brain A1 ARs may also be beneficial. We recently described 8-benzyl-substituted tetrahydropyrazino[2,1-f]purinediones as a new lead structure for the development of such multi-target drugs. We have now designed a new series of tetrahydropyrazino[2,1-f]purinediones to extensively explore their structure-activity-relationships. Several compounds blocked human and rat A1 and A2AARs at similar concentrations representing dual A1/A2A antagonists with high selectivity versus the other AR subtypes. Among the best dual A1/A2AAR antagonists were 8-(3-(4-chlorophenyl)propyl)-1,3-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,1-f]purine-2,4(1H,3H)-dione (41, Ki human A1: 65.5nM, A2A: 230nM; Ki rat A1: 352nM, A2A: 316nM) and 1,3-dimethyl-8-((2-(thiophen-2-yl)thiazol-4-yl)methyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,1-f]purine-2,4(1H,3H)-dione (57, Ki human A1: 642nM, A2A: 203nM; Ki rat A1: 166nM, A2A: 121nM). Compound 57 was found to be well water-soluble (0.7mg/mL) at a physiological pH value of 7.4. One of the new compounds showed triple-target inhibition: (R)-1,3-dimethyl-8-(2,1,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrazino[2,1-f]purine-2,4(1H,3H)-dione (49) was about equipotent at A1 and A2AARs and at MAO-B (Ki human A1: 393nM, human A2A: 595nM, IC50 human MAO-B: 210nM) thus allowing future in vivo explorations of the intended multi-target approach.
Asunto(s)
Antagonistas del Receptor de Adenosina A2/farmacología , Inhibidores de la Monoaminooxidasa/farmacología , Monoaminooxidasa/metabolismo , Purinas/farmacología , Pirazinas/farmacología , Receptor de Adenosina A2A/metabolismo , Antagonistas del Receptor de Adenosina A2/síntesis química , Antagonistas del Receptor de Adenosina A2/química , Animales , Células CHO , Cricetulus , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Humanos , Estructura Molecular , Inhibidores de la Monoaminooxidasa/síntesis química , Inhibidores de la Monoaminooxidasa/química , Purinas/síntesis química , Purinas/química , Pirazinas/síntesis química , Pirazinas/química , Ratas , Solubilidad , Relación Estructura-Actividad , Agua/químicaRESUMEN
The simpler, the better: H(3) histamine receptor (H(3)R) are of interest as therapeutic targets in cognitive and somnolence disorders. Here, lead optimization of H(3)R inverse agonists bearing a thiazolo[5,4-c]piperidine group gave rise to a clinical candidate with a much simpler unprecedented benzamide scaffold, displaying decreased hERG activity while maintaining high brain receptor occupancies.
Asunto(s)
Agonistas de los Receptores Histamínicos/química , Agonistas de los Receptores Histamínicos/farmacología , Piperidinas/química , Piperidinas/farmacología , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Animales , Benzamidas/química , Benzamidas/farmacocinética , Benzamidas/farmacología , Células CACO-2 , Agonistas de los Receptores Histamínicos/farmacocinética , Humanos , Masculino , Piperidinas/farmacocinética , Ratas , Ratas Wistar , Relación Estructura-Actividad , Tiazoles/química , Tiazoles/farmacocinética , Tiazoles/farmacología , Transactivadores/metabolismo , Regulador Transcripcional ERGAsunto(s)
Antidepresivos/farmacología , Cognición/efectos de los fármacos , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Tiazoles/farmacología , Animales , Antidepresivos/síntesis química , Antidepresivos/química , Diseño de Fármacos , Humanos , Masculino , Ratones , Ratones Endogámicos C57BL , Relación Estructura-Actividad , Tiazoles/síntesis química , Tiazoles/químicaAsunto(s)
Benceno/química , Antagonistas de los Receptores Histamínicos/química , Oxazoles/química , Pirrolidinas/química , Receptores Histamínicos H3/química , Animales , Células CACO-2 , Línea Celular , Trastornos del Conocimiento/tratamiento farmacológico , Agonismo Inverso de Drogas , Humanos , Masculino , Ratones , Microsomas Hepáticos/metabolismo , Oxazoles/farmacocinética , Pirrolidinas/farmacocinética , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Relación Estructura-Actividad , Tiazoles/química , Tiazoles/farmacocinéticaRESUMEN
H(3)R inverse agonists based on an aminopropoxy-phenyloxazoline framework constitute highly valuable druglike lead compounds that display efficacy in a mouse model of recognition memory.
Asunto(s)
Antagonistas de los Receptores Histamínicos H3/farmacología , Oxazoles/farmacología , Receptores Histamínicos H3/química , Animales , Células CHO , Células CACO-2 , Línea Celular , Cricetinae , Cricetulus , Diseño de Fármacos , Agonismo Inverso de Drogas , Antagonistas de los Receptores Histamínicos H3/síntesis química , Antagonistas de los Receptores Histamínicos H3/química , Humanos , Imidazoles/química , Ratones , Oxazoles/síntesis química , Oxazoles/química , Corteza Prefrontal/efectos de los fármacos , Ratas , Ratas Wistar , Receptores Histamínicos H3/metabolismo , Relación Estructura-ActividadAsunto(s)
Receptores Acoplados a Proteínas G/fisiología , Animales , Proteínas de Unión al GTP/fisiología , Humanos , Ligandos , Receptores de Cannabinoides/efectos de los fármacos , Receptores de Cannabinoides/genética , Receptores de Cannabinoides/fisiología , Receptores Acoplados a Proteínas G/química , Receptores Acoplados a Proteínas G/efectos de los fármacos , Receptores Acoplados a Proteínas G/genética , Gestión de RiesgosRESUMEN
The synthesis and in vitro binding of several new arginine-containing C3aR ligands are reported. DMPK properties and functional activities of selected compounds have been evaluated. One compound is shown to be active in an in vivo model of airway inflammation after aerosol administration.
Asunto(s)
Arginina/farmacología , Activación de Complemento/efectos de los fármacos , Proteínas de la Membrana/metabolismo , Receptores de Complemento/metabolismo , Aerosoles/administración & dosificación , Animales , Arginina/análogos & derivados , Arginina/síntesis química , Inflamación/inducido químicamente , Inflamación/patología , Ligandos , Ratones , Ratones Endogámicos BALB C , Modelos Biológicos , Unión Proteica , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/metabolismo , Mucosa Respiratoria/patología , Relación Estructura-Actividad , Factores de TiempoRESUMEN
The synthesis and structure-activity relationships against the C3a receptor of a series of substituted aminopiperidine derivatives are reported. DMPK properties and functional activities of selected compounds are described. The compounds obtained are the first non-arginine ligands of C3aR.