Estudios de bioequivalencia in vivopara demostrar la intercambiabilidadde medicamentos / In vivo bioequivalence studies to prove drug interchangeability

Introducción: la exigencia de demostración de la intercambiabilidadde medicamentos genéricos en relación con los innovadores comenzó en el mundo desarrollado en la década de 1970. Objetivo: en el presente artículo se hace una breve reseña histórica señalando los medicamentos con los cuales y por primera vez se constataron problemas de bioequivalencia. Resultados: se señala que la implementación de la intercambiabilidaden América Latina comienza a principios de la primera década de este siglo, impulsado por un grupo de trabajo de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), y que Uruguay comenzó a legislar en la materia en enero de 2007.Se definen los conceptos de bioequivalencia y de intercambiabilidadde medicamentos y se aclara cuáles son los medicamentos que deberían cumplir con esta exigencia en nuestro país. Se examinan los criterios para diseñar un listado de prioridades para exigir la bioequivalencia y se hace una revisióndel marco regulatorio que nuestro país se ha dado desde el año 2007. Se hace referencia a diseños específicos de estosestudios cuyo objetivo es evaluar la interacción de las nuevas formulaciones ôretardö con la comida o minimizar el efecto de la variabilidad intraindividual sobre la potencia estadística de los estudios. Conclusiones: se comentan algunos detalles mejorables de la normativa y el impacto de los estudios de bioequivalencia sobre los hábitos de prescripción, el mercado farmacéutico enUruguay y la accesibilidad a medicamentos eficaces y seguros. (AU)

Introduction: the demand to prove the interchangeability of generic drugs with innovative medicines originatedin 1970, in the developed world.Objective: the present article comprises a brief historical summary, pointing out the first drugs that caused bioequivalence problems. Results: the study states the implementation of interchangeability in Latin America started the first decade of the current century, encouraged by a working teamof the PAHO, and in January, 2007, Uruguay passed the first laws on this matter. The concepts of drug bioequivalence and interchangeabilityare defined and the drugs that should observe this regulation are mentioned. The criteria for the design of a priorities list for the demand of bioequivalence areexamined, and a review of the regulatory framework inour country since 2007 is also included in the present study.Reference to specific designs of these studies is made, aiming to assess the interaction of the new retard formulations with food or to minimize the effects of intra-individual variability on the statistical value of the studies.Conclusions: a few improvable details in terms of regulation and the impact of bioequivalence studies on prescription habits, the pharmaceutical market in Uruguay and accessibility to effective and safe drugs are commented upon.(AU)

Introduçäo: a exigência da demonstraçäo da intercambiabilidadede medicamentos genéricos em relaçäo aos medicamentos de referência começou no mundo desenvolvidona década de 70. Objetivo: neste artigo faz-se uma breve resenha históricaindicando os medicamentos com os quais se constataram problemas de bioequivalência pela primeiravez. Resultados: a implementaçäo da intercambiabilidade na América Latina começou nos primeiros anos desteséculo, impulsada por um grupo de trabalho da Organizaçäo Panamericana da Saúde (OPAS); o Uruguai começoua legislar sobre esse tema em janeiro de 2007. Definem-se os conceitos de bioequivalência e de intercambiabilidadede medicamentos e se especificaquais säo os medicamentos que deveriam cumprir com esta exigência no nosso país. Faz-se uma análise dos critérios utilizados para definir uma lista de prioridades para exigir a bioequivalência e uma revisäo do quadro regulatório vigente no Uruguai desde 2007. Faz-se referencia aos protocolos específicos dos estudoscujo objetivo é avaliar a interaçäo das novas formulações ôretardö com os alimentos ou minimizar o efeito da variabilidade intraindividual sobre a potencia estatística dos estudos.Conclusões: discutem-se alguns detalhes da legislaçäo que podem ser melhorados e o impacto dos estudosde bioequivalência sobre os hábitos de prescriçäo de medicamentos, o mercado farmacêutico no Uruguai e o acesso a medicamentos eficazes e seguros. (AU)

Estudios de bioequivalencia in vivopara demostrar la intercambiabilidadde medicamentos / In vivo bioequivalence studies to prove drug interchangeability

Introducción: la exigencia de demostración de la intercambiabilidadde medicamentos genéricos en relación con los innovadores comenzó en el mundo desarrollado en la década de 1970. Objetivo: en el presente artículo se hace una breve reseña histórica señalando los medicamentos con los cuales y por primera vez se constataron problemas de bioequivalencia. Resultados: se señala que la implementación de la intercambiabilidaden América Latina comienza a principios de la primera década de este siglo, impulsado por un grupo de trabajo de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), y que Uruguay comenzó a legislar en la materia en enero de 2007.Se definen los conceptos de bioequivalencia y de intercambiabilidadde medicamentos y se aclara cuáles son los medicamentos que deberían cumplir con esta exigencia en nuestro país. Se examinan los criterios para diseñar un listado de prioridades para exigir la bioequivalencia y se hace una revisióndel marco regulatorio que nuestro país se ha dado desde el año 2007. Se hace referencia a diseños específicos de estosestudios cuyo objetivo es evaluar la interacción de las nuevas formulaciones ôretardõ con la comida o minimizar el efecto de la variabilidad intraindividual sobre la potencia estadística de los estudios. Conclusiones: se comentan algunos detalles mejorables de la normativa y el impacto de los estudios de bioequivalencia sobre los hábitos de prescripción, el mercado farmacéutico enUruguay y la accesibilidad a medicamentos eficaces y seguros.

Introduction: the demand to prove the interchangeability of generic drugs with innovative medicines originatedin 1970, in the developed world.Objective: the present article comprises a brief historical summary, pointing out the first drugs that caused bioequivalence problems. Results: the study states the implementation of interchangeability in Latin America started the first decade of the current century, encouraged by a working teamof the PAHO, and in January, 2007, Uruguay passed the first laws on this matter. The concepts of drug bioequivalence and interchangeabilityare defined and the drugs that should observe this regulation are mentioned. The criteria for the design of a priorities list for the demand of bioequivalence areexamined, and a review of the regulatory framework inour country since 2007 is also included in the present study.Reference to specific designs of these studies is made, aiming to assess the interaction of the new retard formulations with food or to minimize the effects of intra-individual variability on the statistical value of the studies.Conclusions: a few improvable details in terms of regulation and the impact of bioequivalence studies on prescription habits, the pharmaceutical market in Uruguay and accessibility to effective and safe drugs are commented upon.

Introdução: a exigência da demonstração da intercambiabilidadede medicamentos genéricos em relação aos medicamentos de referência começou no mundo desenvolvidona década de 70. Objetivo: neste artigo faz-se uma breve resenha históricaindicando os medicamentos com os quais se constataram problemas de bioequivalência pela primeiravez. Resultados: a implementação da intercambiabilidade na América Latina começou nos primeiros anos desteséculo, impulsada por um grupo de trabalho da Organização Panamericana da Saúde (OPAS); o Uruguai começoua legislar sobre esse tema em janeiro de 2007. Definem-se os conceitos de bioequivalência e de intercambiabilidadede medicamentos e se especificaquais são os medicamentos que deveriam cumprir com esta exigência no nosso país. Faz-se uma análise dos critérios utilizados para definir uma lista de prioridades para exigir a bioequivalência e uma revisão do quadro regulatório vigente no Uruguai desde 2007. Faz-se referencia aos protocolos específicos dos estudoscujo objetivo é avaliar a interação das novas formulações ôretardõ com os alimentos ou minimizar o efeito da variabilidade intraindividual sobre a potencia estatística dos estudos.Conclusões: discutem-se alguns detalhes da legislação que podem ser melhorados e o impacto dos estudosde bioequivalência sobre os hábitos de prescrição de medicamentos, o mercado farmacêutico no Uruguai e o acesso a medicamentos eficazes e seguros.

Effect of C-ring modifications on the cytotoxicity of spirostan saponins and related glycosides.

Twelve C-ring modified spirostanyl glycosides were synthesized and evaluated for their cytotoxicity against the human myeloid leukemia cell line (HL-60). With the aim of assessing the influence of the hydrophobic character, the conformational flexibility and the stereochemistry of the C-ring functionalities on the cytotoxic activity, a variety of spirostanic aglycones incorporating methylene, methoxyl, α,ß-unsaturated ketone and lactone groups were subjected to a linear glycosylation strategy leading to glycosides derived from the 3,6-dipivaloylated ß-D-glucoside and the ß-chacotrioside moieties. The 3,6-dipivaloylated spirostanyl ß-D-glucosides showed moderate to good cytotoxic activity against HL-60, but no significant cytotoxicity against benign blood cells. However, the cytotoxicity of spirostanyl ß-chacotriosides was highly dependent on the nature of the C-ring functional groups of the steroidal aglycones. Actually, the chacotrioside-based saponins either with no functionality or bearing a hydrophobic methylene group at C-12 were the most cytotoxic ones against both HL-60 and benign blood cells. On the other hand, the incorporation of very polar functionalities and the opening of the ring C with the consequent loss of rigidity led to a significant drop in the cytotoxicity against HL-60. These results confirm that spirostanyl ß-chacotriosides including very lipophilic aglycones are the most cytotoxic ones among their congeners.

Lanostanoid triterpenes from Laetiporus sulphureus and apoptosis induction on HL-60 human myeloid leukemia cells.

A new lanostanoid triterpene, 3-oxosulfurenic acid (1), together with three known triterpenes (3, 4, and 7) were isolated from the fruit bodies of Laetiporus sulphureus. Cytotoxicity of these compounds and their derivatives (2, 5, and 6) was evaluated on HL-60 cells. Further studies revealed that acetyl eburicoic acid (5) was the most potent apoptosis inducer. Apoptosis was accompanied by both the activation of caspase-3 and the fragmentation of poly(ADP-ribose) polymerase-1 and was also associated with an early release of cytochrome c from the mitochondria.

New lanostanoids from the fungus Ganoderma concinna.

Three new compounds, 5 alpha-lanosta-7,9(11),24-triene-3beta-hydroxy-26-al (1), 5 alpha-lanosta-7,9(11),24-triene-15 alpha-26-dihydroxy-3-one (2), and 8 alpha,9 alpha-epoxy-4,4,14 alpha-trimethyl-3,7,11,15,20-pentaoxo-5 alpha-pregnane (3), were isolated from Ganoderma concinna along with 12 known compounds. The structures of compounds 1 and 2 were determined on the basis of MS and NMR studies. The structure of 3 was determined by MS, NMR, and single-crystal X-ray diffraction. Compounds 1, 2, and 3 induce apoptosis in human promyelocytic leukemia HL-60 cells, as indicated by examining the morphological features of cells and detection of DNA fragmentation by gel electrophoresis.

Enzyme polymorphism on the metabolic-demethylation of dextromethorphan in a Southamerican population

The polymorphic oxidative metabolism of debrisoquine and sparteine were discovered in the seventies by Mahgoub and Eichelbaum. Since then, many other therapeutic substances were added and one of these drugs is dextromethorphan. The object of this investigation was to ascertain the distribution of the oxidative phenotype of dextromethorphan in the Uruguayan population. The drug and its metabolite, dextrorphan, were quantified in the urine of 165 healthy volunteers by a modificacion of an HPLC method by Chen et al. The metabolic ratio was calculated and frequency distribution histograms were drawn. By inspection of the histogram two antimodes can be assigned which determine three sub-populations: on one side the fast extensive metabolizers (n = 30, 18.2 per cent), in the middle the extensive metabolizers (n = 123, 74.5 per cent) and on the other extreme of the histogram the slow metabolizers (n = 12, 7.3 per cent). No other studies have confirmed thus far this trimodal distribution. This research will be continued by genotyping the populations studied in order to confirm these findings and to elucidate the underlying genetic mechanisms of the polymorphism.

Enzyme polymorphism on the metabolic-demethylation of dextromethorphan in a Southamerican population

The polymorphic oxidative metabolism of debrisoquine and sparteine were discovered in the seventies by Mahgoub and Eichelbaum. Since then, many other therapeutic substances were added and one of these drugs is dextromethorphan. The object of this investigation was to ascertain the distribution of the oxidative phenotype of dextromethorphan in the Uruguayan population. The drug and its metabolite, dextrorphan, were quantified in the urine of 165 healthy volunteers by a modificacion of an HPLC method by Chen et al. The metabolic ratio was calculated and frequency distribution histograms were drawn. By inspection of the histogram two antimodes can be assigned which determine three sub-populations: on one side the fast extensive metabolizers (n = 30, 18.2 per cent), in the middle the extensive metabolizers (n = 123, 74.5 per cent) and on the other extreme of the histogram the slow metabolizers (n = 12, 7.3 per cent). No other studies have confirmed thus far this trimodal distribution. This research will be continued by genotyping the populations studied in order to confirm these findings and to elucidate the underlying genetic mechanisms of the polymorphism. (AU)

Ritanserin pharmacokinetics in abstnent chronic alcoholics

La ritanserina es un agente timosténico que, en voluntarios sanos, se metaboliza principalmente en el hígado y presenta una prolongada vida media de eliminación. Ha sido usada en alcohólicos crónicos en abstinencia mostrando interesantes resultados. La farmacocinética de la ritanserina ha sido evaluada únicamente en estudios a dosis única en voluntarios sanos, si bien se considera que la medicación debe ser usada en forma crónica por pacientes alcoholistas para la deshabituación. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue evaluar la cinética de acumulación del antagonista serotoninérgico durante la administración crónica. Se incluyeron 10 pacientes alcohólicos en abstinencia en un estudio abierto. El fármaco se adminsitró a una dosis diaria de 10 mg durante 28 días y la fase activa fue precedida por un período de 7 días de "lavado" con placebo. Las muestras de sangre se tomaron el día 1 y 28 del tratamiento, 24 horas luego de haber tomado la medicación. Se recogieron muestras de orina durante la noche en forma previa a la segunda y vigesimoctava dosis. Las concentraciones de ritanserina en plasma y orina se midieron por cromatografía líquida de alta performance. Se encontró una gran variación en las concentraciones plasmáticas tanto iniciales como correspondientes al estado de equilibrio (CV = 65 y 52 por ciento respectivamente), lo que se refleja en la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos calculados. El factor de acumulación (R) fue 6,9 + or - 8,3 X + or - SEM. Dos pacientes que mostraron acumulación extensa presentaron una prolognada vida media de eliminación (433 y 289 horas), lo que en su mayor parte se explicaría por una expansión del volumen de distribución y, en menor grado, por una disminución del clearance

Ritanserin pharmacokinetics in abstnent chronic alcoholics

La ritanserina es un agente timosténico que, en voluntarios sanos, se metaboliza principalmente en el hígado y presenta una prolongada vida media de eliminación. Ha sido usada en alcohólicos crónicos en abstinencia mostrando interesantes resultados. La farmacocinética de la ritanserina ha sido evaluada únicamente en estudios a dosis única en voluntarios sanos, si bien se considera que la medicación debe ser usada en forma crónica por pacientes alcoholistas para la deshabituación. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue evaluar la cinética de acumulación del antagonista serotoninérgico durante la administración crónica. Se incluyeron 10 pacientes alcohólicos en abstinencia en un estudio abierto. El fármaco se adminsitró a una dosis diaria de 10 mg durante 28 días y la fase activa fue precedida por un período de 7 días de "lavado" con placebo. Las muestras de sangre se tomaron el día 1 y 28 del tratamiento, 24 horas luego de haber tomado la medicación. Se recogieron muestras de orina durante la noche en forma previa a la segunda y vigesimoctava dosis. Las concentraciones de ritanserina en plasma y orina se midieron por cromatografía líquida de alta performance. Se encontró una gran variación en las concentraciones plasmáticas tanto iniciales como correspondientes al estado de equilibrio (CV = 65 y 52 por ciento respectivamente), lo que se refleja en la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos calculados. El factor de acumulación (R) fue 6,9 + or - 8,3 X + or - SEM. Dos pacientes que mostraron acumulación extensa presentaron una prolognada vida media de eliminación (433 y 289 horas), lo que en su mayor parte se explicaría por una expansión del volumen de distribución y, en menor grado, por una disminución del clearance (AU)

Nifedipina de liberación sostenida & atenolol: correlación entre niveles plasmáticos y eficacia clínica / Sustained release nifedipine & atenolol: correlation between plasma levels and clinical efficacy

La combinación de antagonistas de los canales lentos del calcio y agentes de bloqueo betaadrenérgico presentan una serie de ventajas para el tratamiento de la hipertensión.Existen, sin embargo, algunos inconvenientes farmacocinéticos de los componentes que han sido estudiados ampliamente en voluntarios sanos, pero no en pacientes hipertensos.Para dilucidar este punto se ha diseñado el presente estudio.Se estudiaron 26 pacientes hipertensos durante 3 meses a los cuales se les administró la combinación: atenolol 50 mg (ATL) más nifedipina de liberación sostenida 20 mg (NLS).Se realizó el seguimiento clínico, de laboratorio y de niveles plasmáticos de los fármacos.Se correlacionaron estos niveles con diferentes parámetros clínicos y metabólicos.La combinación fija de ATL+NLS presentó una eficacia similar a la ya comunicada por diversos autores y niveles plasmáticos al estado de equilibrio que permiten un adecuado control recíproco de los efectos colaterales cardiovasculares.La falta de efecto sobre los lípidos de la sangre es un elemento favorable, a confirmar, de esta combinación

Basal and paracetamol-depleted glutathione from human lymphocytes: ethnic variability

El glutatión (GSH) se conjuga con una gran variedad de xenobióticos y sus metabolitos electrofílicos lo cual acelera su eliminación en la orina. De esta forma protege las células evitando la unión de estos intermediarios lábiles a moléculas vitales. Es posible que algunos individuos sean susceptibles a este efecto deletéreo en función de la concentración intracelular de GSH. En el presente estudio se pretende determinar la magnitud y naturaleza de la variación interindividual, post-stress oxidativo con paracetamol, del contenido de glutatión en linfocitos humanos. Se midió el GSH intracelular luego de una hora de incubación de los linfocitos en un edio de cultivo adicionado con microsomas de hígado de rata y NADPH A 37ºC. Se midieron en paralelo dos lotes de linfocitos cada vez, uno sin agregar paracetamol al medio (basal) y otro agregando paracetamol al medio (deplecionado por paracetamol). Se estudiaron 90 individuos adultos Caucásicos en los cuales la concentración basal media de GSH linfocitario (22,3Amol/10**7 células) fue mayor que un grupo comparable de 20 Chinos (19,1mol/10**7 células y de 20 individuos Afroamericanos (17,9Amol/10 7 celulas). El GSH delos linfocitos sometidos a paracetamol disminuyó en la misma proporción en cada grupo, de manera que las mismas diferencias vistas en condiciones basales persisten post stress oxidativo. El análisis de los valores de cada población mediante la prueba del probit reveló una distribución unimodal. En un grupo de individuos caucásicos con síndrome de Down la concentración de GSH basal (29,7 Amol/10**7 células) fue más alta que en el resto de los grupos estudiados (AU)

Basal and paracetamol-depleted glutathione from human lymphocytes: ethnic variability

El glutatión (GSH) se conjuga con una gran variedad de xenobióticos y sus metabolitos electrofílicos lo cual acelera su eliminación en la orina. De esta forma protege las células evitando la unión de estos intermediarios lábiles a moléculas vitales. Es posible que algunos individuos sean susceptibles a este efecto deletéreo en función de la concentración intracelular de GSH. En el presente estudio se pretende determinar la magnitud y naturaleza de la variación interindividual, post-stress oxidativo con paracetamol, del contenido de glutatión en linfocitos humanos. Se midió el GSH intracelular luego de una hora de incubación de los linfocitos en un edio de cultivo adicionado con microsomas de hígado de rata y NADPH A 37ºC. Se midieron en paralelo dos lotes de linfocitos cada vez, uno sin agregar paracetamol al medio (basal) y otro agregando paracetamol al medio (deplecionado por paracetamol). Se estudiaron 90 individuos adultos Caucásicos en los cuales la concentración basal media de GSH linfocitario (22,3µmol/10**7 células) fue mayor que un grupo comparable de 20 Chinos (19,1mol/10**7 células y de 20 individuos Afroamericanos (17,9µmol/10 7 celulas). El GSH delos linfocitos sometidos a paracetamol disminuyó en la misma proporción en cada grupo, de manera que las mismas diferencias vistas en condiciones basales persisten post stress oxidativo. El análisis de los valores de cada población mediante la prueba del probit reveló una distribución unimodal. En un grupo de individuos caucásicos con síndrome de Down la concentración de GSH basal (29,7 µmol/10**7 células) fue más alta que en el resto de los grupos estudiados

Ensayo clínico: diclofenac de liberación retardada vs. Nimesulida: niveles plasmáticos y su correlación con la eficacia clínica en un ensayo doble ciego / Clinical assay: slow-release diclofenac vs. Nimesulide: plasmatic levels and correlation with clinical efficacy in a double blind trial

El diclofenac y la nimesulida son antiinflamatorios no esteroideos utilizados en un gran número de afecciones inflamatorias y febriles. En nuestro medio se utilizan a la dosis de 100 mg y 200 mg una vez por día por vía oral respectivamente. Existen diferencias de opinión en relación a la farmacocinética y duración del efecto de la nimesulida que nos alentaron a emprender el presente estudio controlado con diclofenac. Se seleccionaron pacientes con artrosis de rodilla grado II-III de acuerdo al criterio clínicorradiológico y se dividieron en 2 grupos de 10 pacientes cada uno (grupo A: 64+-11.4 años, 77.5+-9.9 kg y grupo B 70+-9.9 años, 71.9+-11.4 kg, X+-DS). Al grupo A se le administró Diclofenac de liberación controlada en comprimidos de 100 mg de liberación controlada y al grupo B, Nimesulida en comprimidos convencionales de 200 mg. El estudio se desarrolló de acuerdo a un diseño doble ciego, paralelo, controlado con medicación activa que duró 3 meses. En ambos grupos los pacientes tomaron placebo durante la primera semana. El 7o. día y luego cada 14 días fueron controlados por médico reumatólogo para la evaluación del dolor y otros parámetros clínicos subjetivos y objetivos del sufrimiento artrósico. Se tomaron muestras de sangre los días 7, 49 y 91 del estudio a las 10 horas de la toma matutina. Se midieron los niveles plasmáticos de Diclofenac y Nimesulida. Los días 7 y 91, además, se realizaron exámenes de laboratorio (Hemograma, funcional hepático, ionograma, glicemia, urea en sangre, etc.) La diferencia entre las medias y medianas de los puntajes para los parámetros clínicos evaluados en la primera y entrevistas sucesivas, no fueron estadísticamente significativas (P>0.05). Los niveles plasmáticos de Diclofenac al comienzo, en la mitad y al final del tratamiento fueron: 249+-86, 336+-242 y 396+-281 ng/ml (X+SD) respectivamente. Para Nimesulida los niveles fueron: 4420+-3430, 6940+-4030 y 8020+-4340 ng/ml (X+SD). Se constató una tendencia a la acumulación para Diclofenac la Nimesulida a lo largo de los 3 meses de trtamiento, aunque, debido a la gran variabilidad individual en los niveles sanguíneos, la diferencia entre las medias no alcanzó significación estadística. Se encontró una correlación lineal entre algunos parámetros clínicos y las concentraciones plasmáticas. La tolerancia fue muy buena a excelente en ambos grupos de pacientes. Los análisis de orina y sangre no mostraron alteraciones al final del estudio. La impresión global final del paciente y el médico no mostró diferencias estadísticamente significativas. En conclusión, el Diclofenac de liberación controlada 100 mg y la Nimesulida 200 mg una vez por día muestran una eficacia terapéutica similar que, especialmente para esta última, se correlaciona con el incremento acumulativo de la concentración plasmática a lo largo de los tres meses de estudio