RESUMEN
Niemann-Pick type C (NPC) disease is a lysosomal storage disorder characterized by impaired motor coordination due to neurological defects and cerebellar dysfunction caused by the accumulation of cholesterol in endolysosomes. Besides the increase in lysosomal cholesterol, mitochondria are also enriched in cholesterol, which leads to decreased membrane fluidity, impaired mitochondrial function and loss of GSH, and has been shown to contribute to the progression of NPC disease. S-Adenosyl-l-methionine (SAM) regulates membrane physical properties through the generation of phosphatidylcholine (PC) from phosphatidylethanolamine (PE) methylation and functions as a GSH precursor by providing cysteine in the transsulfuration pathway. However, the role of SAM in NPC disease has not been investigated. Here we report that Npc1-/- mice exhibit decreased brain SAM levels but unchanged S-adenosyl-l-homocysteine content and lower expression of Mat2a. Brain mitochondria from Npc1-/- mice display decreased mitochondrial GSH levels and liquid chromatography-high resolution mass spectrometry analysis reveal a lower PC/PE ratio in mitochondria, contributing to increased mitochondrial membrane order. In vivo treatment of Npc1-/- mice with SAM restores SAM levels in mitochondria, resulting in increased PC/PE ratio, mitochondrial membrane fluidity and subsequent replenishment of mitochondrial GSH levels. In vivo SAM treatment improves the decline of locomotor activity, increases Purkinje cell survival in the cerebellum and extends the average and maximal life spam of Npc1-/- mice. These findings identify SAM as a potential therapeutic approach for the treatment of NPC disease.
Asunto(s)
Encéfalo , Glutatión , Fluidez de la Membrana , Membranas Mitocondriales , Enfermedad de Niemann-Pick Tipo C , S-Adenosilmetionina , Animales , Ratones , S-Adenosilmetionina/metabolismo , Membranas Mitocondriales/metabolismo , Enfermedad de Niemann-Pick Tipo C/metabolismo , Enfermedad de Niemann-Pick Tipo C/tratamiento farmacológico , Enfermedad de Niemann-Pick Tipo C/genética , Glutatión/metabolismo , Encéfalo/metabolismo , Mitocondrias/metabolismo , Proteína Niemann-Pick C1 , Modelos Animales de Enfermedad , Ratones Noqueados , Fosfatidilcolinas/metabolismoRESUMEN
La adicion de un opiaceo a la bupivacaina se ha sugerido que mejora lacalidad de anestesia para cesarea, sin provocar efectes deletereos sobre el recien nacido. El proposito de este estudio es comparar la calidad de la anestesia de la bupivacaina sola contra la combinacion de bupivacaina mas fentanyl y sus efectos sobre el neurocomportamiento del recien nacido. Se escogieron 50 pacientes ASA 1 programadas para cesarea electiva por cesarea anteorio. De una manera randomizada se asignaron las pacientes para bloqueo con bupivacaina mas placebo (solucion salina normal) o bupivacaina mas fentalnyl. La cliadad de la anestesia se determino por la presencia de molestias intensas durante la cirugia. La valoracion de apgar fue determinada al uno y cinco minutos. A 18 neonatos (9 del grupo placebo y 9 del grupo de fentanyl) escogidos al azar se les realizo la prueba de Braxelton a las 24 y 72 horas. El analisis estadistico se hizo utilizando T de student y chi cuadrado. El grupo de fentanyl presento un tiempo de latencia significativamente menor y una calidad de anestesia significativamente superior. Las valoraciones de Apgar y Brazelton no mostraron diferencia significativa entre los grupos. Se concluye que la adicion de fentanyl da mejor calidad a la anestesia epidural con bupivacaina para cesarea sin producir efectos adversos en el recien nacido
