Trazodone utilization among the elderly in Spain. A population based study / Utilización de trazodona en ancianos. Un estudio de base poblacional

Introduction: Trazodone was authorized for the treatment of depression in the 1970s. Several additional therapeutic uses have been proposed due to its heterogeneous mechanism. This study aims to determine the use of trazodone in the elderly in Spain. Methods: A nationwide, longitudinal and descriptive analysis was conducted using data from patients aged >65 years with a first prescription of trazodone during the period 2002-2011. Information on dose, comorbidities and relevant co-medication was gathered from the Spanish Primary Care database BIFAP. Incidence rates of trazodone use per 10,000 person-years were calculated by sex and age. Results: A total of 11,766 patients receiving a first prescription of trazodone were included. The incidence rate of trazodone use was 47.2 (95% CI: 46.33-48.04) per 10,000 person-years. An increasing trend in the use of trazodone was observed (5-fold increase in 2011 as compared to 2002). The most common therapeutic indications were: depression (21.41%), Alzheimer/dementia (20.36%), sleep disorders (16.22%), and anxiety disorder (8.91%). The median dose was 100mg/day. The use of trazodone concomitantly with interacting medicines was frequent: anti-hypertensives (53.60%), and CNS depressors (59.32%). Conclusions: Trazodone use is increasing in elderly patients, and a high proportion of use in non-approved indications was observed. Trazodone is not being used at high doses, but interacting medicines were frequent, and it may pose additional risks for elderly patients

Introducción: La trazodona se autorizó para el tratamiento de la depresión en los años 70, y se han propuesto otros usos por su mecanismo de acción heterogéneo. Este estudio tiene como objetivo caracterizar la utilización de trazodona en ancianos en España. Métodos: Se llevó a cabo un análisis longitudinal en pacientes>65 años con una primera prescripción de trazodona durante el periodo 2002-2011. Se obtuvo información a partir de datos de BIFAP sobre la dosis, indicaciones, comorbilidades y medicación concomitante. Se calcularon las tasas de uso por 10.000 personas-año por grupos de edad (66-75; >75) y sexo. Se llevó a cabo un análisis descriptivo de las principales indicaciones y la comedicación. Resultados: Se identificaron 11.766 pacientes con una primera prescripción de trazodona en el periodo de estudio. La tasa de incidencia de utilización fue de 47,2 (IC95%: 46,33-48,04) por 10.000 personas-año. El uso se quintuplicó en 2011 respecto a 2002. Las indicaciones terapéuticas más frecuentes fueron: depresión (21,41%), enfermedad de Alzheimer/demencia (20,36%), trastornos del sueño (16,22%), trastorno de ansiedad (8,91%). La mediana de la dosis fue 100mg/día. El uso de medicación concomitante que podría interaccionar fue frecuente: antihipertensivos (53,60%) y depresores del sistema nervioso central (59,32%). Conclusiones: La utilización de trazodona ha aumentado en pacientes ancianos y se ha registrado una gran proporción de uso en indicaciones no autorizadas. El empleo de trazodona a dosis altas es infrecuente, sin embargo una gran proporción de pacientes estaban siendo tratados con medicamentos que interaccionan con trazodona y que podrían aumentar el riesgo en ancianos

Perspectiva futura de la famacoepidemiología en el área en la era del 'Big Data' y la expansión de las fuentes de información / Future perspective of pharmacoepidemiology in the 'Big Data Era' and the growth of information sources

La llegada de nuevos medicamentos al mercado exige muchos años de investigación previa junto con la evaluación continua de sus resultados durante toda la vida del medicamento. Ello justifica la necesidad de la investigación farmacoepidemiológica, entendida como el estudio del uso y los efectos de los medicamentos en grandes poblaciones. En la actualidad, este tipo de investigación parece más factible que nunca, habida cuenta de la expansión que han experimentado de las fuentes de información por la incorporación masiva de datos, (por ejemplo, registros clínicos de pacientes o historia clínica electrónica). No obstante, ante el entusiasmo que suscita el 'Big Data', se debe tener en cuenta el riesgo de sobreinformación, de evidencia fragmentada y que su naturaleza mayoritariamente observacional está sujeta a sesgos y confusión. La utilización de los métodos epidemiológicos en este escenario se antoja fundamental para su análisis. En definitiva, el manejo y aprovechamiento de estas fuentes de información en expansión para generar información útil constituye el próximo desafío para la aplicación de los métodos de investigación en la farmacoepidemiología moderna (AU)

The arrival of new drug into the market requires many years of previous research along with the need of continuous evaluation throughout the lifetime of the drug. This warrants pharmacoepidemiological research which may be defined as the study of the use and the effects of drugs in large populations. Nowadays, this type of research seems more feasible thanks to the massive expansion of the information sources and data (e.g: clinical patient registries, electronic medical records). However, there is a risk of information overload, fragmented evidence and given the enthusiasm aroused by the 'Big Data', it must be emphasized that its nature is mainly observational, and therefore subject to bias and confusion. The application of epidemiological methods in this scenario seems essential for any analysis. In short, the management and use of these data sources to generate useful information expansion is the next challenge for the application of research methods in modern pharmacoepidemiology (AU)

Equipoise clínico y revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados controlados / Clinical equipoise and systematic reviews of randomized controlled trials

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Risk of thromboembolism with thrombopoietin receptor agonists in adult patients with thrombocytopenia: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / Riesgo de tromboembolismo con agonistas del receptor de la trombopoyetina en pacientes adultos con trombocitopenia: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados

Background and objective: Romiplostim and eltrombopag are thrombopoietin receptor (TPOr) agonists that promote megakaryocyte differentiation, proliferation and platelet production. In 2012, a systematic review and meta-analysis reported a non-statistically significant increased risk of thromboembolic events for these drugs, but analyses were limited by lack of statistical power. Our objective was to update the 2012 meta-analysis examining whether TPOr agonists affect thromboembolism occurrence in adult thrombocytopenic patients. Materials and methods: We conducted a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs). Updated searches were conduced on PubMed, Cochrane Central, and publicly available registries (up to December 2014). RCTs using romiplostim or eltrombopag in at least one group were included. Relative risks (RR), absolute risk ratios (ARR) and number needed to harm (NNH) were estimated. Heterogeneity was analyzed using Cochran's Q test and I2 statistic. Results: Fifteen studies with 3026 adult thrombocytopenic patients were included. Estimated frequency of thromboembolism was 3.69% (95% CI: 2.95–4.61%) for TPOr agonists and 1.46% (95% CI: 0.89–2.40%) for controls. TPOr agonists were associated with a RR of thromboembolism of 1.81 (95% CI: 1.04–3.14) and an ARR of 2.10% (95% CI: 0.03–3.90%) meaning a NNH of 48. Overall, we did not find evidence of statistical heterogeneity (p = 0.43; I2 = 1.60%). Conclusions: Our updated meta-analysis suggested that TPOr agonists are associated with a higher risk of thromboemboembolic events compared with controls, and supports the current recommendations included in the European product information on this respect (AU)

Fundamento y objetivo: Los agonistas del receptor de la trombopoyetina (TPOr) (romiplostim y eltrombopag) promueven la diferenciación megacariocítica, la proliferación y la producción de plaquetas. En 2012, una revisión sistemática y metaanálisis informó de un aumento no estadísticamente significativo del riesgo tromboembólico para estos medicamentos, pero los análisis presentaban limitaciones por la falta de potencia estadística. El objetivo es actualizar el metaanálisis de 2012 examinando si los agonistas del TPOr afectan a la incidencia de tromboembolismos en los pacientes adultos con trombocitopenia. Material y métodos: Se llevó a cabo una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados (ECA). Se actualizaron búsquedas llevadas a cabo en PubMed, Cochrane Central, y registros públicos (hasta Diciembre de 2014). Se incluyeron ECA en los que se administrara romiplostim o eltrombopag en al menos uno de los grupos de pacientes tratados. Se calcularon los riesgos relativos (RR), la diferencia absoluta de riesgo (ARR, por sus siglas en inglés) y el número necesario de pacientes para dañar (NNH). Se examinó la heterogeneidad estadística mediante la Q de Cochran y el estadístico I2. Resultados: Se incluyeron 15 estudios con 3026 pacientes adultos diagnosticados de trombocitopenia. Las frecuencias de acontecimientos tromboembólicos fueron de 3.69% ([intervalo de confianza] IC del 95%: 2,95–4,61%) para los agonistas del TPOr y de 1,46% (IC95%: 0,89–2,40%) para los controles. Los agonistas del TPOr se asociaron con un riesgo relativo de tromboembolismo de 1,81 (IC95%: 1,04–3,14) y una ARR del 2,10% (IC95%: 0,03–3,90%), que significa un NNH de 48. En general, no se encontró evidencia de heterogeneidad estadística (p = 0,43; I2 = 1,60%). Conclusiones: El metaanálisis actualizado sugiere que los agonistas del TPOr están asociados con un mayor riesgo de eventos thromboembólicos en comparación con los controles. Estos resultados apoyan las precauciones incluidas en la información del medicamento en la Unión Europea en relación con el riesgo tromboembólico (AU)

Uso de medicamentos antihipertensivos en España: tendencias nacionales en el periodo 2000-2012 / Use of antihypertensive drugs in Spain: National trends from 2000 to 2012

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Impacto de la crisis económica en la actividad de un comité ético de investigación clínica; respuesta de la Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios / Impact of the economic crisis on the activity of a clinical research ethics committee; response from the Spanish Agency of Medicines and Medical Devices

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Perfil clínico-epidemiológico de pacientes que inician terapia intensiva con estatinas para la prevención secundaria de enfermedad vascular en España / Clinical-epidemiological profile of patients initiating intensive statin therapy for the secondary prevention of vascular disease in Spain

Fundamentos: Las nuevas recomendaciones respecto a la utilización de estatinas potentes y/o dosis altas (terapia intensiva) para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular se han basado en la extrapolación de los resultados de los ensayos clínicos. El objetivo fue describir el perfil clínico-epidemiológico de los pacientes que inician tratamiento con estatinas para la prevención secundaria en España y estudiar qué factores determinan la utilización de estatinas en terapia intensiva. Métodos: Estudio transversal a partir de 88.751 pacientes ≥45 años con enfermedad cardiovascular que iniciaron tratamiento con estatinas (enero 2007-diciembre 2011). Los tratamientos con dosis superiores a 40 mg/día de simvastatina (o estatina equipotente) se consideraron terapia intensiva. Se construyeron modelos de regresión logística multivariante con el fin de examinar la asociación de las variables relacionadas con la prescripción de terapia intensiva respecto al uso de la terapia moderada. Resultados: Se identificó a 16.857 personas adultas que iniciaron tratamiento con estatinas para la prevención secundaria. Los factores predictores para el inicio de terapia intensiva fueron el año de prescripción, sexo masculino (odds ratio ajustada: 1,70; IC95%: 1,44-2,00), edad >75 años (1,39; 1,15-1,69), historia previa de enfermedad isquémica coronaria (1,71; 1,44-2,04), accidente isquémico transitorio de cualquier localización (1,24; 0,97-1,59), tabaquismo (1,62; 1,34-1,95), hipertensión (1,41; 1,20-1,65) y tratamiento reciente con fibratos (2,32; 1,27-4,26). Conclusiones: La utilización de terapia intensiva con estatinas está determinada por el tipo de evento vascular previo y con la edad (>75 años, en los que el balance beneficio-riesgo podría ser discutible). No se encuentran diferencias estadísticamente significativas en función del c-LDL (AU)

Background: The new recommendations regarding the utilization of high potency statins (intensive therapy) for the treatment of cardiovascular disease have been based on the extrapolation of data coming from clinical trials. The objective is to describe the clinical-epidemiological profile of statin therapy users for the secondary prevention of cardiovascular disease in Spain and to examine the predictors for intensive therapy initiation. Methods: Cross-sectional study from a sample of 88,751 patients aged ≥45 years-old with previous cardiovascular disease which initiated statin therapy between 1st January 2007 to 31st December 2011. Dose treatments >40 mg simvastatin daily (or equivalent dose if different statin) were considered intensive therapy treatment. Multivariable logistic regression models were built for dependent summary variables to examine the association between and the intensive therapy utilization (vs low-moderate intensity therapy). Results: 16,857 adult patients receiving a first prescription of statin for the secondary prevention of cardiovascular diseases were identified. Predictors for intensive therapy initiation were year of statin prescription, male gender (adjusted OR: 1.70; 95%CI: 1.44-2.00), age >75 years-old (1.39; 1.15-1.69), previous history of coronary artery disease (1.71; 1.44-2.04), previous history of transient ischemic attack (1.24; 0,97-1.59), smoking (1.62; 1.34-1.95), hypertension (1.41; 1.20-1.65) and recent use of fibrates (2.32; 1.27-4.26). Conclusions: The onset of intensive therapy with statins in secondary was determined by the type of vascular event and age (>75 years-old in which the risk benefit balance could be controversial). No statistically significant differences were found according to the LDL-c levels (AU)

Prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares con estatinas en pacientes con diabetes / Primary prevention of cardiovascular diseases with statins in patients with diabetes

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Hepatotoxicidad en pacientes tratados con antagonistas del receptor de la endotelina: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados / Hepatotoxicity in patients treated with endothelin receptor antagonists: Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials

Fundamento y objetivo: El objetivo fue evaluar el riesgo de hepatotoxicidad asociado a los antagonistas de los receptores de la endotelina como clase terapéutica. Pacientes y método: Se realizaron búsquedas sistemáticas en PubMed/MEDLINE, Cochrane Library y en las páginas web de las agencias reguladoras. Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados y controlados en pacientes tratados con antagonistas de los receptores de la endotelina (bosentán, sitaxentán o ambrisentán) en al menos uno de los grupos de intervención. Se calculó el efecto de los tratamientos junto con los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) utilizando modelos de efectos aleatorios. La heterogeneidad se analizó mediante la Q de Cochran y la prueba I2. El sesgo de publicación se evaluó mediante gráficos en embudo y el método de Egger. Resultados: Se encontraron 21 estudios que cumplieron los criterios de inclusión (3.644 pacientes). Bosentán fue el fármaco evaluado en 1.689 (74%) pacientes. El riesgo relativo de cualquier reacción adversa hepática respecto a los controles fue de 2,92 (IC 95% 1,85-4,62; I2 = 30,6%). Cuando la hepatotoxicidad se definió como elevaciones en alanina o aspartato aminotransferasa ≥ 3 veces el límite superior de lo normal, el riesgo relativo fue de 2,98 (IC 95% 1,69-5,25; I2 = 40,9%). No hay evidencia de un posible sesgo de publicación (Egger: p = 0,68). Conclusiones: Los resultados sugieren que los antagonistas de los receptores de la endotelina se asocian a un mayor riesgo de hepatotoxicidad. No hay suficientes datos de hepatotoxicidad de antagonistas de la endotelina diferentes al bosentán para establecer sus riesgos individuales (AU)

Background and objective: We evaluated the risk of hepatotoxicity associated to endothelin receptor antagonists. Patients and method: Systematic searches in PubMed/MEDLINE, the Cochrane Library as well as regulatory agencies websites were performed. Randomized controlled trials in patients receiving endothelin receptor antagonists (bosentan, sitaxentan or ambrisentan) in at least one treatment group were included. Prior to data extraction, definitions of hepatotoxicity were established. Effect sizes with 95% confidence intervals were calculated using random effects models. Heterogeneity was analysed using Cochran's Q and I2 tests. Publication bias was assessed using Egger's method and funnel plots were generated. Results: Twenty-one trials met the inclusion criteria (3,644 patients). Bosentan was the evaluated drug in 1,689 (74%) patients who received endothelin receptor antagonists. Compared with controls, relative risk for any hepatic adverse reaction was 2.92 (1.85-4.62; I2 = 30.6%). When hepatotoxicity was defined as elevations of liver alanine or aspartate aminotransferases equal or greater than 3 times the upper limit of normal, relative risk was 2.98 (1.69-5.25; I2 = 40.9%). No evidence of publication bias was found (Egger's method: p = 0.68). Conclusions: Our results suggest an increased risk of hepatotoxicity in patients receiving endothelin receptor antagonists. Given the limited data available for endothelin receptor antagonists other than bosentan, it is not possible to draw firm conclusions about the individual risk associated for the remaining endothelin receptor antagonists (AU)

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina frente a la monoterapia: revisión sistemática y metaanálisis acumulativo de ensayos clínicos y estudios observacionales / Risks of dual blockade of the renin-angiotensin system compared with, mnotherapy: a systematic review and cumulative meta-analysis of randomized trials and observational studies

Fundamentos: Trabajos previos han sugerido que el bloqueo dual con inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA) estaría asociado a un incremento de efectos adversos comparado con la monoterapia. Se reexamina la seguridad del doble bloqueo del SRA, especialmente en pacientes de riesgo y se explora la estabilidad de la evidencia acumulada a lo largo de los años. Método: Revisión sistemática con metaanálisis de efectos aleatorios. Se revisaron 15 metaanálisis publicados anteriormente como punto de partida. Se realizó una búsqueda en PubMed/Medline de estudios observacionales y de ensayos clínicos controlados recientes. Las variables dependientes estudiadas fueron: mortalidad (general y cardiovascular), hiperpotasemia, hipotensión, insuficiencia renal, accidente cerebrovascular y la retirada del tratamiento por efectos adversos. Se calcularon los riesgos relativos (RR) y su intervalo de confianza (IC95%) Resultados: El bloqueo dual del SRA no se asoció con una reducción del RR de la mortalidad general (RR:1,00; IC95%: 0,96-1,05; 21 estudios), ni de la mortalidad cardiovascular (RR:1,01; 0,94-1,09; 13 estudios) ni del riesgo de accidente cerebrovascular (RR:1,02; 0,94-1,11; 11 estudios) en comparación con la monoterapia. El bloqueo dual se asoció a un riesgo aumentado de hiperpotasemia (RR:1,58; 1,37-1,81; 34 estudios), hipotensión (RR:1,66; 1,41-1,95; 25 estudios), daño renal (1,52; 1,28-1,81; 29 estudios) y retirada del tratamiento por efectos adversos (RR:1,26; 1,22-1,30; 37 estudios). Los resultados fueron consistentes en las cohortes de pacientes con diabetes mellitus, enfermedad renal o insuficiencia cardiaca. Conclusiones: El bloqueo dual del SRA vs monoterapia incrementa los riesgos de hiperpotasemia, hipotensión, insuficiencia renal e interrupción del tratamiento por efectos adversos. Además no ofrece beneficios adicionales por reducción de la mortalidad general, mortalidad cardiovascular o accidente cerebrovascular. Estos hallazgos son consistentes a lo largo del tiempo (AU)

Background: Previous work has suggested that dual blockade using inhibitors of the renin-angiotensin system (RAS) would be associated with an increase in side effects compared to monotherapy. We reexamined the safety of dual RAS blockade, especially in patients at risk, and explored the stability of the evidence accumulated over the years. Method: Systematic review with random-effects meta-analyses. We reviewed 15 previously published meta-analyses as the starting point. PubMed/Medline was searched for recent evidence from both observational and randomized controlled trials. Outcomes measures were: mortality (overall and cardiovascular), hyperkalemia, hypotension, renal failure, stroke, and treatment withdrawal due to adverse effects. We calculated relative risks (RR) and confidence intervals (95% CI) Results:Dual RAS blockade was not associated with reduced relative risk (RR) overall mortality (RR:1.00, 0.96-1.05; 21 studies), cardiovascular mortality (RR:1.01, 0.94-1.09; 13 studies) or stroke (RR:1.02; 0.94-1.11; 11 studies) compared to monotherapy. Dual blockade was associated with an increased risk of hyperkalemia (RR:1.58, 1.37-1.81; 34 studies), hypotension (RR:1.66; 1.41-1.95; 25 studies), renal failure (RR:1.52;1.28-1.81; 29 studies) and treatment discontinuation due to adverse events (RR:1.26;1.22-1.30; 37 studies). These results were consistent in cohorts of patients with diabetes mellitus, kidney disease or heart failure. Conclusions: Dual RAS blockade increased (vs monotherapy) the risks of hyperkalemia, hypotension, renal failure and treatment discontinuation. Dual RAS blockade did not offer additional benefit in reducing overall mortality, cardiovascular mortality or stroke. These findings are consistent over time (AU)

Rutas administrativas y requisitos éticos y legales en la investigación biomédica con seres humanos en España: una guía para investigadores / Administrative pathways and ethical and legal requirements to carry out biomedical research with human beings in Spain: a guideline for researchers

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¿Es necesario modificar la normativa sobre investigaciones médicas en las que los medicamentos no son el objetivo de estudio? Respuesta de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios / Is it necessary to modify the normative of medical research when drugs are not the study objective? Response from the Spanish Agency of Medicines and Health Devices

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Estudios postautorización de tipo observacional en España: impacto de la regulación del año 2002 / Studies postauthorization of type observacional in Spain: impact of the regulation of the year 2002

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Estudios postautorización de tipo observacional en España: justificación y bases de una nueva normativa / Non-interventional post-authorisation studies in Spain: Justification and basisofa new regulation

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