RESUMEN
Heme oxygenase-1 (HO-1), which catalyzes heme degradation releasing iron, regulates several processes related to breast cancer. Iron metabolism deregulation is also connected with several tumor processes. However the regulatory relationship between HO-1 and iron proteins in breast cancer remains unclear. Using human breast cancer biopsies, we found that high HO-1 levels significantly correlated with low DMT1 levels. Contrariwise, high HO-1 levels significantly correlated with high ZIP14 and prohepcidin expression, as well as hemosiderin storage. At mRNA level, we found that high HO-1 expression significantly correlated with low DMT1 expression but high ZIP14, L-ferritin and hepcidin expression. In in vivo experiments in mice with genetic overexpression or pharmacological activation of HO-1, we detected the same expression pattern observed in human biopsies. In in vitro experiments, HO-1 activation induced changes in iron proteins expression leading to an increase of hemosiderin, ROS levels, lipid peroxidation and a decrease of the growth rate. Such low growth rate induced by HO-1 activation was reversed when iron levels or ROS levels were reduced. Our findings demonstrate an important role of HO-1 on iron homeostasis in breast cancer. The changes in iron proteins expression when HO-1 is modulated led to the iron accumulation deregulating the iron cell cycle, and consequently, generating oxidative stress and low viability, all contributing to impair breast cancer progression.
Asunto(s)
Neoplasias de la Mama , Hierro , Ratones , Animales , Humanos , Femenino , Hierro/metabolismo , Hemo-Oxigenasa 1/genética , Hemo-Oxigenasa 1/metabolismo , Neoplasias de la Mama/patología , Especies Reactivas de Oxígeno/metabolismo , Hemosiderina , Supervivencia CelularRESUMEN
It has been established that ZFP36 (also known as Tristetraprolin or TTP) promotes mRNA degradation of proteins involved in inflammation, proliferation and tumor invasiveness. In mammary epithelial cells ZFP36 expression is induced by STAT5 activation during lactogenesis, while in breast cancer ZFP36 expression is associated with lower grade and better prognosis. Here, we show that the AP-1 transcription factor components, i.e. JUN, JUNB, FOS, FOSB, in addition to DUSP1, EGR1, NR4A1, IER2 and BTG2, behave as a conserved co-regulated group of genes whose expression is associated to ZFP36 in cancer cells. In fact, a significant down-modulation of this gene network is observed in breast, liver, lung, kidney, and thyroid carcinomas compared to their normal counterparts. In breast cancer, the normal-like and Luminal A, show the highest expression of the ZFP36 gene network among the other intrinsic subtypes and patients with low expression of these genes display poor prognosis. It is also proposed that AP-1 regulates ZFP36 expression through responsive elements detected in the promoter region of this gene. Culture assays show that AP-1 activity induces ZFP36 expression in mammary cells in response to prolactin (PRL) treatment thorough ERK1/2 activation. These results suggest that JUN, JUNB, FOS and FOSB are not only co-expressed, but would also play a relevant role in regulating ZFP36 expression in mammary epithelial cells.
Asunto(s)
Biomarcadores de Tumor/metabolismo , Neoplasias de la Mama/patología , Mama/metabolismo , Regulación Neoplásica de la Expresión Génica , Redes Reguladoras de Genes , Factor de Transcripción AP-1/metabolismo , Tristetraprolina/metabolismo , Biomarcadores de Tumor/genética , Neoplasias de la Mama/genética , Neoplasias de la Mama/metabolismo , Biología Computacional/métodos , Femenino , Humanos , Pronóstico , Factor de Transcripción AP-1/genética , Tristetraprolina/genéticaRESUMEN
Los bioterios suelen no tener personal disponible para llevar un registro adecuado del desarrollo de una experiencia en particular. Pueden perderse datos relevantes o no anticiparse efectos adversos. El impacto es mayor en experimentos a largo plazo, como el estudios de la carcinogénesis. Nuestro grupo desarrolló modelos de historias clínicas (HC) y partes diarios para investigación (PDI) que incluyen procedimientos estandarizados para su confección. Objetivo: demostrar que el uso de HC y PDI permite realizar el seguimiento diario de animales de experimentación por largos períodos y complementa la formación de recursos humanos. Materiales y métodos: se usó como modelo de HC la utilizada por el Grupo Oncológico Cooperativo del Sur (GOCS). En la confección del PDI se consideraron los objetivos del estudio, variables ambientales y bienestar animal. Se entrenó a alumnos avanzados para el manejo de estas herramientas. Resultados: durante 370 días se cumplieron seguimientos diarios en : controles ambientales, cuidado de los animales y prácticas generales. La limpieza de la cama y la detección de ruidos fueron las variables que se recogieron con más frecuencia. El sangrado de fosas nasales, pérdida de pelo y lesiones en piel y mucosas fueron las observaciones más comunes. Se obtuvieron datos para análisis interinos y retrospectivos de posible utilidad a la hora de interpretar resultados. Conclusiones: estas sencillas herramientas, HC y PDI, simplificaron y optimizaron la observación diaria de los animales, pudiéndose realizar acciones correctivas rápidas y permitiendo que alumnos avanzados puedan entrenarse en el manejo de animales de experimentación
Asunto(s)
Animales , Investigación/métodos , Neoplasias/veterinaria , Medicina Veterinaria , Animales de Laboratorio , DirectorioRESUMEN
Los bioterios suelen no tener personal disponible para llevar un registro adecuado del desarrollo de una experiencia en particular. Pueden perderse datos relevantes o no anticiparse efectos adversos. El impacto es mayor en experimentos a largo plazo, como el estudios de la carcinogénesis. Nuestro grupo desarrolló modelos de historias clínicas (HC) y partes diarios para investigación (PDI) que incluyen procedimientos estandarizados para su confección. Objetivo: demostrar que el uso de HC y PDI permite realizar el seguimiento diario de animales de experimentación por largos períodos y complementa la formación de recursos humanos. Materiales y métodos: se usó como modelo de HC la utilizada por el Grupo Oncológico Cooperativo del Sur (GOCS). En la confección del PDI se consideraron los objetivos del estudio, variables ambientales y bienestar animal. Se entrenó a alumnos avanzados para el manejo de estas herramientas. Resultados: durante 370 días se cumplieron seguimientos diarios en : controles ambientales, cuidado de los animales y prácticas generales. La limpieza de la cama y la detección de ruidos fueron las variables que se recogieron con más frecuencia. El sangrado de fosas nasales, pérdida de pelo y lesiones en piel y mucosas fueron las observaciones más comunes. Se obtuvieron datos para análisis interinos y retrospectivos de posible utilidad a la hora de interpretar resultados. Conclusiones: estas sencillas herramientas, HC y PDI, simplificaron y optimizaron la observación diaria de los animales, pudiéndose realizar acciones correctivas rápidas y permitiendo que alumnos avanzados puedan entrenarse en el manejo de animales de experimentación (AU)
