Mapeo de los cambios de grosor en el glaucoma de las capas retinianas maculares segmentadas usando el programa de polo posterior de la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral / Mapping the thickness changes on retinal layers segmented by spectral-domain optical coherence tomography using the posterior pole program in glaucoma

Objetivos: Evaluar los cambios de las capas retinianas maculares (CRM) usando el programa de OCT de polo posterior (PP) en el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA). Material y métodos: Ciento veintiocho pacientes con GPAA y 103 controles sanos con mapas de PP (rejilla macular 8×8) obtenidos mediante SD-OCT fueron incluidos. Solo un ojo por paciente fue considerado. Entonces 9 CRM se segmentaron automáticamente mediante un software prototipo obteniendo: capas de fibras nerviosas maculares, capa de células ganglionares (GCL), plexiforme interna, nuclear interna (INL), plexiforme+nuclear externa, capa de fotorreceptores, epitelio pigmentario de la retina (RPE) y retina externa completa. Se obtuvieron los valores de grosor de las 64 celdas de la rejilla para cada una de las CRM y se calcularon los grosores promedio de los hemisferios superior e inferior. Se realizó una comparación de los grosores promedio de dichos hemisferios y de los grosores celda a celda entre los 2 grupos. Las diferencias en comparaciones celda a celda fueron representadas mediante mapas de calor para cada CRM. Resultados: Al comparar los grosores de los hemisferios se encontraron adelgazamientos en capas de fibras nerviosas maculares, capa de células ganglionares y plexiforme interna y engrosamientos en INL, fotorreceptores y RPE en GPAA. Los mapas de calor mostraron patrones de adelgazamiento simétricos entre ambos hemisferios (superior e inferior) en capas de la retina interna (excepto INL) y patrones de engrosamiento asimétricos en las CRM externas en GPAA. Conclusiones: Existen patrones de cambio en el grosor en todas las CRM en el GPAA estudiadas mediante el programa PP. Los adelgazamientos de las capas internas (excepto INL) y los engrosamientos de las externas en el GPAA presentan diferentes patrones de simetría respecto al meridiano horizontal

Objectives: To evaluate changes in retinal layers of the macula (mRLs) using OCT posterior pole program (PPP) in primary open-angle glaucoma (POAG). Material and methods: The study included 128 patients with POAG and 103 healthy controls who had PPP maps (macular grid 8×8) drawn by SD-OCT. Only one eye per patient was studied. The 9 mRLs were automatically segmented by prototype software, obtaining: a macular retinal nerve fibre layer (mRNFL), ganglion cell layer (GCL), inner plexiform layer (IPL), inner nuclear layer (INL), outer plexiform+nuclear layer, photoreceptor layer, retinal pigment epithelium (RPE), outer retina and RPE+outer retina. Thickness values were obtained on 64 cells of the grid for each mRL, and mean thickness of superior and inferior hemispheres were calculated. Comparisons of mean thickness of these hemispheres and thickness of each cell between groups were determined. Differences in the cell by cell comparisons were represented quantitatively by heat maps for each mRL. Results: Photoreceptors and RPE were found in POAG group when comparing thickness of hemispheres, thinning of mRNFL, GCL, IPL, and thickening of INL. Heat maps showed symmetrical thinning patters between superior and inferior hemispheres in inner retinal layers (except for INL) and asymmetrical thickening patters in outer retinal layers in GPAA group. Conclusions: There are thickness changes in all mRLs in POAG, when studied by PPP. Thinning of inner layers (except for INL), and thickening of outer layers in POAG show different symmetry patterns in relation to horizontal meridian

Identificación de nuevos genes candidatos para la retinopatía en diabéticos tipo 2. Estudio Valencia sobre Retinopatía Diabética (EVRD). Informe n.° 3 / Identification of new candidate genes for retinopathy in type 2 diabetics. Valencia Study on Diabetic Retinopathy (VSDR). Report number 3

OBJETIVO: Identificar genes implicados en los mecanismos patogénicos de la retinopatía diabética no proliferante, como estrés oxidativo, alteración de la matriz extracelular y/o apoptosis, para valorar el riesgo de desarrollo de la misma en una población de diabéticos tipo2 (DM2). MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio de casos y controles en 81 participantes del Estudio Valencia sobre Retinopatía Diabética (EVRD), de ambos sexos y con edades comprendidas entre los 25 y 85 años, clasificados en: 1) grupo DM2 (n = 49), con RD (+RD; n = 14) y sin RD (−RD; n = 35), y 2)grupo control (GC; n=32). Se realizó entrevista personal, examen oftalmológico estandarizado y extracción de sangre que se procesó para analizar el ADN y determinar la expresión de: TP53, MMP9 y SLC23A2 en todos los participantes. El programa estadístico utilizado fue el SPSS v22.0. RESULTADOS: Los genes TP53 y MMP9 aumentaron su expresión en el grupo DM2 respecto al GC, aunque solo de manera significativa el gen MMP9 (TP53: 10,40 ± 1,20 vs. 8,23 ± 1,36, p = 0,084; MMP9: 1,45 ± 0,16 vs. 0,95 ± 0,16, p = 0,036) y el gen SLC23A2 disminuyó significativamente sus niveles en DM2 vs. GC (5,58 ± 0,64 vs. 11,66 ± 1,90, p = 0,026). Al subdividir el grupo DM2 según presencia de retinopatía, la expresión de los genes TP53, MMP9 y SLC23A2 mostró diferencias significativas entre los grupos DM2−RD, DM2+RD y GC (TP53: 9,95 ± 1,47 vs. 11,52 ± 2,05 vs. 8,23 ± 1,36, p = 0,038; MMP9: 1,47 ± 0,20 vs. 1,41 ± 0,27 vs. 0,95 ± 0,16, p = 0,021; SLC23A2: 5,61 ± 0,77 vs. 5,51 ± 1,21 vs. 11,66 ± 1,90, p = 0,018). CONCLUSIONES: Los genes reguladores de apoptosis (TP53) e integridad de la matriz extracelular (MMP9) podrían estar implicados en la susceptibilidad para el desarrollo/progresión de la RD, así como el gen SLC232A2 (transportador del ácido ascórbico) puede comportarse como protector del riesgo de padecer/progresar en la retinopatía

OBJECTIVE: To identify genes involved in the pathogenic mechanisms of non-proliferative diabetic retinopathy (NPDR), among which include oxidative stress, extracellular matrix changes, and/or apoptosis, in order to evaluate the risk of developing this retinal disease in a type2 diabetic (DM2) population. MATERIAL AND METHODS: A case-control study was carried out on 81 participants from the Valencia Study on Diabetic Retinopathy (VSDR) of both genders, with ages 25-85 years. They were classified into: (I) DM2 group (n = 49), with DR (+DR; n = 14) and without DR (-DR; n = 35), and (II) control group (GC; n = 32). The protocols included a personal interview, standardised ophthalmological examination, and blood collection (to analyse the DNA for determining the gene expression (TP53, MMP9, and SLC23A2) in the study groups. Statistical analyses were performed using the SPSS v22.0 program. RESULTS: The TP53 and MMP9 genes showed a higher expression in the DM2 group compared to the GC, although the difference was only significant for the MMP9 gene (TP53: 10.40 ± 1.20 V. 8.23 ± 1.36, P = .084; MMP9: 1.45 ± 0.16 vs. 0.95 ± 0.16, P = .036), and the SLC23A2 gene showed a significant lower expression in the DM2 vs CG (5.58 ± 0.64 vs. 11.66±1.90, P=.026). When sub-dividing the DM2 group according to the presence of retinopathy, the expression of the TP53, MMP9 and SLC23A2 genes showed significant differences between the DM2−RD, DM2+RD and GC groups (TP53: 9.95 ± 1.47 vs. 11.52 ± 2.05 vs. 8.23 ± 1.36, P = .038; MMP9: 1.47 ± 0.20 vs. 1.41 ± 0.27 vs. 0.95 ± 0.16, P = .021; SLC23A2: 5.61 ± 0.77 vs. 5.51 ± 1.21 vs. 11.66 ± 1.90, P = .018). CONCLUSIONS: Genes involved in extracellular matrix integrity (MMP9) and/or apoptosis (TP53), could be considered potential markers of susceptibility to the development/progression of NPDR. Interestingly, the SLC232A2 gene (ascorbic acid transporter) can be considered a protector of the risk of the development/progression of the retinopathy

Nuevos horizontes para el tratamiento del glaucoma. I: neuroinflamación e inflamasomas / New horizons for the treatment of glaucoma. I: Neuroinflammation and inflammasomes

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Colirios hipotensores: la historia interminable. ¿Hay que considerar algo más que los principios activos? / Hypotensive eyedrops: The neverending story. Should we consider more than active principles?

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Biomarcadores de peroxidación lipídica en el humor acuoso de pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto / Biomarkers of lipid peroxidation in the aqueous humor of primary open-angle glaucoma patients

OBJETIVO: Investigamos la peroxidación lipídica (PEROX) en el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) y si este mecanismo puede relacionarse con su progresión. MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio prospectivo observacional, transversal, analítico no experimental de casos y grupo comparativo, con selección de 175 pacientes quirúrgicos, distribuidos en: 1) grupo diagnosticado de GPAA (GG; n=88) y 2) grupo comparativo de pacientes con cataratas (GC; n=87). Se han obtenido datos demográficos, características de los participantes y estilo de vida. Se realizó un examen oftalmológico centrado en GPAA. Se obtuvieron muestras de humor acuoso al principio de la cirugía programada, que fueron procesadas para determinar el malonildialdehído mediante la técnica del ácido tiobarbitúrico y sustancias reactivas (MDA/TBARS) así como la actividad antioxidante total (AAO) por métodos enzimático-colorimétricos. El estudio estadístico se realizó mediante el programa SPSS 15.0. RESULTADOS: El nivel de MDA/TBARS fue significativamente mayor (p < 0,001) y la AAO significativamente menor (p < 0,001) en el GG que en el GC. El MDA/TBARS correlacionaba directamente con la presión intraocular (PIO) y relación vertical excavación/papilla (CDR). La disminución de la AAO correlacionaba inversamente con la PIO y el CDR. Las diferencias fueron notablemente mayores en el GG para obesidad, hábito alcohólico, ansiedad, depresión y sedentarismo. En el análisis multivariante las variables que presentaron una mejor capacidad predictiva fueron MDA, PIO, AAO, CDR y la presencia de depresión. CONCLUSIONES: Los pacientes con GPAA están tratados mediante procesos de PEROX que se reflejan en el humor acuoso mediante variaciones en MDA/TBARS y AAO que, además, correlacionan con la PIO y el CDR en el curso del glaucoma. Proponemos que la determinación de MDA/TBARS y AAO en el humor acuoso de los pacientes con GPAA puede utilizarse como biomarcadores predictivos, junto con los cambios en el estilo de vida y otros factores de riesgo relacionados, para mejorar el seguimiento de los glaucomatosos

OBJECTIVE: To investigate the lipid peroxidation (PEROX) processes in primary open-angle glaucoma (POAG) patients, and whether this mechanism may be related to disease progression. MATERIAL AND METHODS: A prospective, observational, cross-sectional, non-experimental, and analytical study was conducted on a case and a comparison group, consisting of 175 surgical patients divided into: 1) POAG group (GG; n=88) and 2) comparison group of patients with cataracts (CG; n=87). Demographic data, patient characteristics, lifestyle data, as well as ophthalmological examination were registered in an Excel spreadsheet. Biochemical data were obtained by processing the aqueous humor collected at the beginning of surgery. Determination of malondialdehyde/thiobarbituric acid reactive substances (MDA/TBARS) and total antioxidant activity (AAO) was assayed using enzymatic-colorimetric methods in the aqueous humor samples. Statistical analysis was performed using SPSS 15.0 software. RESULTS: Aqueous humor MDA/TBARS levels were significantly higher (P<.001) and the AAO significantly lower (P<.001) in the GG than in the GC. The MDA/TBARS directly correlated with intraocular pressure (IOP) values and the cup-to-disc ratio (CDR). Decreased AAO activity correlated inversely with IOP and CDR. Differences between groups were noticeably higher in the GG as regards obesity, alcohol consumption, anxiety, depression, and sedentary lifestyle. In the multivariate analysis, the variables that showed a better predictive ability were: MDA/TBARS, PIO, AAO, CDR, and depression. CONCLUSIONS: The POAG patients have a PEROX background that is reflected in the aqueous humor by variations in MDA/TBARS and AAO. Moreover, both the MDA/TBARS and AAO correlated with IOP values and the CDR. We propose that determination of MDA/TBARS and AAO in the aqueous humor of POAG patients can be used as biomarkers for monitoring the disease, as well the changes in lifestyle and other related risk factors

Sistemas genéticos para un nuevo abordaje del riesgo de progresión de la retinopatía diabética / Genetic systems for a new approach to risk of progression of diabetic retinopathy

OBJETIVO: Evaluar el riesgo de progresión de la retinopatía diabética (RD) utilizando nuevas estrategias para obtener información genética en diabéticos tipo 2 (DT2) basadas en interferencia por ácido ribonucleico (ARN). MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio multicéntrico, prospectivo de casos-controles en 132 participantes divididos en: grupo DT2 (GDT2) con RD (+RD) y sin RD (-RD) (n = 77) y grupo control (GC) (n = 55). Tras entrevista personal y examen oftalmológico, se extrajeron lágrimas para análisis molecular (expresión de micro-ARN [miARN] [miRCURY™ ARN Isolation Kit, Qiagen]). En 18 muestras (GDT2+RD = 6; GDT2-RD = 6; GC = 6) obtuvimos librerías de 137 vs. 140 pares de bases (GeneMapper, Applied Biosystems) y realizamos secuenciación de próxima generación (NGS). El programa SPSS 15.0 vehiculizó el análisis estadístico. RESULTADOS: Edad media: 67 ± 12 años en GDT2 vs. 55 ± 21 años en GC. Distribución hombres/mujeres: 51/28 en GDT2 vs. 25/30 en GC. Los antecedentes familiares de DM, cumplir dieta, fumar, beber y realizar ejercicio mostraron diferencias significativas entre grupos (p < 0,001). Con 20-25 μL de lágrimas extrajimos 9,42 ± 3,30 ng/mL de ARN purificado, con diferencias significativas entre GDT2/GC (p = 0,002) y GDT2+RD/GC (p = 0,004). La expresión lagrimal de miARN en GDT2 correlacionó directamente con: edad/obesidad/duración de DM (p < 0,05), e indirectamente con: agudeza visual (p < 0,05). Hemos identificado 14 miARN relacionados con la presencia, mecanismos patogénicos y factores de riesgo para la progresión de la RD. CONCLUSIONES: Proponemos utilizar lágrimas como fuente de información genética para la DM. Los miARN específicos implicados en desarrollo o progresión de la RD pueden utilizarse como biomarcadores moleculares y, a partir de ellos, desarrollar futuras bioterapias

OBJECTIVE: To evaluate the risk of progression of diabetic retinopathy (DR) using new strategies to obtain genetic information in type 2 diabetes (T2D) based on interfering ribonucleic acid (RNA). MATERIAL AND METHODS: A prospective multicentre case-control study of 132 participants was distributed into: T2D with (+DR) or without (-DR) (T2DG; n = 77), and a control group (CG; n = 55). After an eye examination and personal interview, tears were collected for molecular analysis (expression of microRNAs [miRNAs] (miRCURY(TM) ARN Isolation Kit, Qiagen)]. Libraries, 137 vs. 140 bp (GeneMapper, Applied Biosystems), were obtained in 18 samples (T2DG+DR = 6; T2DG-DR = 6; CG = 6) by performing next-generation sequencing (NGS). SPSS 15.0 statistical program was used to perform data analysis. RESULTS: The mean age was 67 ± 12 years in the T2DG vs. 55 ± 21 years in the CG. Distribution men/women: 25/30 in T2DG vs. 51/28 in CG. A family history of DM, diet compliance, smoking, drinking and exercise, showed significant differences between groups (P<.001). A 20-25 microlitre sample of tears contained a mean of 9.42 ± 3.30 ng/mL of purified ARN, with significant differences between T2DG/CG (P=.002) and T2DG+RD/CG (P=.004). Tear expression of miARNs in T2DG directly correlated with age/obesity/T2D duration (P<.05), and indirectly with visual acuity (P<.05). A total of 14 miRNAs related to the presence, pathogenic mechanisms and risk factors for the progression of diabetic retinopathy, were identified. CONCLUSIONS: We propose to use tears as a source of genetic information for DM. Specific miRNAs involved in DR development and/or progression can be used as molecular biomarkers, and based on these, for developing future biotherapies

Los miRNAs como potenciales biomarcadores de las enfermedades oculares / MicroRNAs as potential biomarkers of eye diseases

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Historia de la cirugía de cataratas (II): desde la extracción del cristalino hasta la facoemulsificación / History of cataract surgery (II): From the removal of the lens to phacoemulsification

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Alteración anatómica orbitaria en Retrato de familia. Adriaen Thomasz Key. Museo Nacional del Prado, Madrid / Orbital anatomical changes in Retrato de familia. Adriaen Thomasz Key. El Prado National Museum, Madrid

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Presente y futuro de la interferencia por ácido ribonucleico / Present and future of ribonucleic acid interference

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Efecto de la capsulotomía posterior con láser neodymium: YAG. Valoración de seguridad en el grosor foveal, la presión intraocular y el recuento de células endoteliales en pacientes pseudofáquicos con opacidad de cápsula posterior / Effect of posterior capsulotomy with a neodymium: YAG laser. Assessment of safety in foveal thickness, intraocular pressure and endothelial cell counts in pseudophakic patients with posterior capsular opacity

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Oftalmología, historia y humanidades / Ophthalmology, history and humanities

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¿Qué comer y qué beber en el glaucoma? Evidencias a partir de estudios en humanos / What to eat and drink in glaucoma? Evidence from human studies

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La opacificación capsular posterior: un factor a tener en cuenta en la valoración del nervio óptico / Posterior capsular opacification: One factor to be considered for the study of the optic nerve

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Coroideremia: seguimiento durante un año con polarimetría láser / Choroideremia: one-year follow-up with scanning laser polarimetry examination

Caso clínico: Presentamos el seguimiento de un caso de coroideremia que fue sometido a tres campos visuales automatizados blanco-blanco y tres polarimetrías láser (PL) con GDx VCC en el transcurso de un año. Se encontró un deterioro perimétrico en índices y escotomas. En concordancia, los parámetros de retardo de la capa de fibras nerviosas de la retina y los mapas cambiaron en un análisis serial avanzado con GDx VCC en los dos ojos. Discusión: El análisis con GDx VCC puede ser un método objetivo y cuantitativo para evaluar la progresión de las distrofias coriorretinianas como la coroideremia

Case report: We report the follow-up of a case of choroideremia who underwent three white-on-white automated visual field and three scanning laser polarimetry (SLP) examinations by means of a GDx VCC in the course of one year. A bilateral perimetric deterioration in indices and scotomas was found. As a result, retinal nerve fiber layer retardation parameters and maps changed on GDx VCC advanced serial analyses in both eyes. Discussion: Serial analyses with GDx VCC may be used as objective and quantitative tests to assess the progression of chorioretinal dystrophies like choroideremia (Arch Soc Esp Oftalmol 2008; 83: 487-492)

Tratamiento con láser en la retinopatía diabética / Laser treatment in diabetic retinopathy

La diabetes mellitus es una de las principales causas de ceguera en la población adulta. La retinopatía diabética es la complicación ocular más frecuente en los pacientes diabéticos, con una incidencia de afectación binocular muy elevada. Para evitar la evolución de la enfermedad diabética retiniana y la pérdida de la visión, el tratamiento por excelencia ha sido el empleo del láser, que ha reducido la morbilidad oftalmológica de los pacientes con diabetes, junto con el control exhaustivo de la glucemia y de los factores de riesgo asociados, como la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia y, en algunos casos, la gestación. Los pasos iniciales para la utilización del láser en el tratamiento de la enfermedad retiniana diabética fueron establecidos hace cincuenta años por el oftalmólogo alemán Meyer-Schwickerath, aunque fue Duke-Elder quien consiguió, unos años más tarde, la regresión de los exudados duros tras la fotocoagulación retiniana con láser en el transcurso de una retinopatía diabética circinada. Éstas fueron las bases que contribuyeron a consolidar las diferentes técnicas de aplicación del láser en la retinopatía diabética, y que van a ser abordadas en esta revisión, junto con las normas establecidas por los estudios multicéntricos internacionales que se ocupan de la regulación del diagnóstico y tratamiento de la esta retinopatía a fin de preservar la visión

Diabetes Mellitus is a major cause of blindness in the adult population. Diabetic retinopathy is the most frequent ocular complication in patients with diabetes, with a very high incidence of binocular affectation. In order to avoid the adverse evolution of diabetic retinal disease and vision loss, laser therapy has been the most relevant treatment, which has reduced ophthalmologic morbidity in patients with diabetes, together with tight glycaemic control and control of other associated risk factors such as arterial hypertension, hypercholesterolemia and pregnancy. The initial steps in the use of laser for the treatment of diabetic retinal disease were established fifty years agoby a German ophthalmologist, Meyer-Schwickerath, although it was Duke-Elder some years later who obtained the regression of hard exudates after retinal laser photocoagulation in a patient with circinated maculopathy. These contributions were the basis to the consolidation of the different techniques of laser treatment in diabetic retinopathy. These topics and some incoming strategies are revisited in this article, together with international guidelines and concepts developed from international multicentre studies designed for diagnosisand therapy of diabetic retinopathy laser treatment in diabetics, focusing in the preservation of vision

Estudio de los mecanismos de apoptosis y mitosis en el globo ocular. Modelo experimental del síndrome tóxico gestacional / Study of apoptosis and mitosis mechanisms in the eye. Experimental model of gestational toxic syndrome

Objetivo: Profundizar en los conocimientos de los mecanismos de diferenciación y proliferación celular durante el desarrollo de la retina, estudiando los mecanismos de mitosis y apoptosis en un modelo de exposición prenatal al alcohol en la rata. Método: Se utilizaron ratas Wistar (200 g peso) y su descendencia, en dos grupos alimentados con dieta líquida: 1) el grupo expuesto al etanol (5% etanol peso/volumen como 35% calorías diarias totales) y 2) un grupo control isocalórico (carbohidratos como 35% calorías diarias totales). Se obtuvieron los globos oculares el día 21 de gestación para incluirlos en parafina y realizar la inmunodetección de células apoptóticas (TUNEL) y mitóticas esenque se fotografiaron a microscopía confocal, realizando análisis morfológico y morfométrico para estudiar estadísticamente los datos. Resultados: Las microfotografías revelaron un aumento significativo de perfiles apoptóticos (p<0,05) y paralelamente un descenso de procesos mitóticos en el grupo expuesto al etanol frente al control. Las células ganglionares y los fotorreceptores presentaron más diferencias en estos dos procesos que el resto de fenotipos celulares retinianos. Los datos obtenidos sugieren anomalías en los procesos de diferenciación y proliferación celular de la retina causados por la exposición al alcohol. Conclusiones: El abuso de alcohol durante la gestación altera el desarrollo de la retina por inducir anomalías en los procesos mitóticos y apoptóticos. El aumento de apoptosis y disminución de las mitosis pueden deberse a cambios en la expresión de genes reguladores, así como en las vías de señalización de ambos procesos en estadios precoces del desarrollo

Objective: To improve knowledge of the mechanisms of cellular differentiation and proliferation during retinal development, by studying cellular and molecular damage in a rat model of prenatal ethanol exposure. Methods: Female, juvenile Wistar rats (200g body weight) and their offspring were divided into two groups, which were fed a liquid diet: 1) ethanolexposed group (5% ethanol weight/vol as 35% of daily total calories) and 2) isocaloric control group (maltose/dextrin as 35% of daily total calories). Eyeballs were obtained at 21 days of gestation, embedded in paraffin, and immunodetection procedures performed on apoptotic (TUNEL) and mitotic profiles, which were observed and photographed using a confocal microscope. Results: Analysis of the microphotographs revealed a statistically significant increase of apoptotic profiles and a decrease in mitotic profiles in the ethanol exposed group compared to controls (p<0.05). Ganglion cells and photoreceptors showed more changes than other retinal cell phenotypes. These findings suggest that abnormalities in the differentiation and proliferation processes of the retina were caused by the alcohol exposure. Conclusions: Alcohol abuse during pregnancy alters development of the visual system by inducing developmental changes in the mitotic and apoptotic processes of the retina. These latter changes may be the result of changes in the expression of regulatory genes as well as the result of alteration in signalling pathways for both differentiation-proliferation and apoptotic events