1.
J Med Chem
; 58(4): 1976-91, 2015 Feb 26.
Artículo
en Inglés
| MEDLINE
| ID: mdl-25603482
RESUMEN
Using structure-based design, a novel series of pyridone ERK1/2 inhibitors was developed. Optimization led to the identification of (S)-14k, a potent, selective, and orally bioavailable agent that inhibited tumor growth in mouse xenograft models. On the basis of its in vivo efficacy and preliminary safety profiles, (S)-14k was selected for further preclinical evaluation.
Asunto(s)
Antineoplásicos/farmacología , Proteína Quinasa 1 Activada por Mitógenos/metabolismo , Proteína Quinasa 3 Activada por Mitógenos/metabolismo , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Piridonas/farmacología , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/farmacología , Administración Oral , Animales , Antineoplásicos/administración & dosificación , Antineoplásicos/química , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Cristalografía por Rayos X , Modelos Animales de Enfermedad , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Descubrimiento de Drogas , Ratones , Modelos Moleculares , Conformación Molecular , Inhibidores de Proteínas Quinasas/administración & dosificación , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Piridonas/administración & dosificación , Piridonas/química , Ratas , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/administración & dosificación , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/química , Relación Estructura-Actividad , Ensayos Antitumor por Modelo de Xenoinjerto
2.
Bioorg Med Chem Lett
; 24(12): 2635-9, 2014 Jun 15.
Artículo
en Inglés
| MEDLINE
| ID: mdl-24813737
RESUMEN
The discovery and optimization of a series of tetrahydropyridopyrimidine based extracellular signal-regulated kinase (Erks) inhibitors discovered via HTS and structure based drug design is reported. The compounds demonstrate potent and selective inhibition of Erk2 and knockdown of phospho-RSK levels in HepG2 cells and tumor xenografts.