RESUMEN
OBJECTIVE: Mutations in DFNB1 locus, containing GJB2 (connexin 26) and GJB6 (connexin 30) genes, are the most common cause of autosomal recessive non-syndromic hearing loss. More than 100 mutations in GJB2 have been reported worldwide. Two deletions in GJB6, del(GJB6-D13S1830) and del(GJB6-D13S1854), have been found to be frequent in the Spanish population. The aim of this study was to determine the prevalence of GJB2 mutations and both GJB6 deletions in Argentinean children with non-syndromic deafness. METHODS: This study included 94 unrelated children with moderate to profound non-syndromic sensorineural hearing impairment. Molecular analysis was performed using a tiered approach. All DNA samples were screened for c.35delG mutation by PCR/RFLP. Samples from patients who were not homozygous for c.35delG were analysed for the presence of GJB6 deletions by PCR multiplex. The samples that remained unresolved after screening were further analysed by direct sequencing of GJB2 coding region. Finally, the splice site mutation IVS1+1G-->A was analysed by PCR/RFLP. RESULTS: Sequence variations in the GJB2 and GJB6 genes were found in 49 of the 94 unrelated patients. The most prevalent GJB2 mutation, c.35delG, was found in 40 of the 68 pathogenic alleles with the second most common allele being p.R143W (4/68). Fourteen sequence variations other than c.35delG were identified. Seven already described mutations were present in more than one allele; among them, IVS1+1G-->A, the rare splice site mutation flanking exon 1. In addition to known disease-related alterations, a novel GJB2 mutation, c.262G>C (p.A88P), was also identified. Six alleles were identified carrying GJB6 deletions; the most prevalent was del(GJB6-D13S1830). The frequency of the latter was found to be as high as that found in Spain from where Argentina has received one of its major immigration waves. CONCLUSIONS: The overall frequency of GJB2/GJB6 mutations in the present sample is in agreement with other Caucasian populations. As expected, c.35delG was the most prevalent mutation. The deletion del(GJB6-D13S1830) was the second most common mutation. These findings reinforce the importance of the study of GJB2/GJB6 genes in diagnosis to provide early treatment and genetic counselling.
Asunto(s)
Conexinas/genética , Sordera/genética , Mutación Puntual/genética , Adolescente , Argentina/epidemiología , Audiometría de Tonos Puros , Niño , Preescolar , Conexina 26 , Análisis Mutacional de ADN , ADN Recombinante/genética , Sordera/diagnóstico , Sordera/epidemiología , Exones/genética , Femenino , Eliminación de Gen , Genoma , Genotipo , Humanos , Lactante , MasculinoRESUMEN
Los defectos de cierre del tubo neural (DCTN) son anomalías congénitas multifactoriales originadas por interacción entre factores genéticos y ambientales. El principal factor ambiental es el ácido fólico, relacionado con la sintesis de ADN y ARN y transformación de homocisteína en metionina. El principal factor genético es el gen para la enzima MTHFR (cr1p36.3), que permite al folato alcanzar su forma activa. Su polimorfismo más frecuente es C677T, codificante de variante termolábil. En homocigocis para C677T, disminuyen acción reductasa de MTHFR y folato disponible para proliferación celular (malformaciones congénitas) y aumenta homocisteína circulante (trombosis ateriovenosas, accidentes cardio y cerebrovascular). El presente trabajo investiga factores ambientales y genéticos, en niños con espina bífida (DCTN más frecuente) y sus madres en niños y madres de la población general. Desarrolla estudio de caso-control mediante búsqueda bibliográfica (participación de variable estudiadas); entrevistas a casos y controles (influencia de factores ambientales y familiares) y trabajo especifico de laboratorio (polimorfismo C677T). Realiza trabajo descriptivo para cada variable y trabajo analítico comparando casos y controles. Resultados y conclusiones coinciden con la literatura y fundamentarían la utilidad de la prevención primaria: suplementación con folatos a mujeres en edad fértil. No obstante, dado que para algunas variables los resultados no alcanzaron significancia estadística, su validez deberia corroborarse mediante estudios posteriores.
Asunto(s)
Niño , Adulto , Defectos del Tubo Neural/genética , Defectos del Tubo Neural/prevención & control , Factores de Riesgo , Ácido Fólico/uso terapéutico , Estudios de Casos y ControlesAsunto(s)
Dedos/anomalías , Deformidades Congénitas de la Mano/diagnóstico , Microftalmía/diagnóstico , Anoftalmos/diagnóstico , Femenino , Deformidades Congénitas del Pie/diagnóstico , Mano/diagnóstico por imagen , Humanos , Recién Nacido , Huesos del Metacarpo/diagnóstico por imagen , Radiografía , SíndromeRESUMEN
El presente trabajo consistió en la revisión exhaustiva y sistemática de un total de 15.368 historias clínicas con el fin de: 1) Conocer las condiciones genéticas mas frecuentes que concurren para su atención a los diferentes Servicios de Genética constituidos en los principales centros del país 2)Conocer el rango completo de estudios genéticos que tales centros prestan y de los cuales el paciente podría beneficiarse 3) Instrumentar los medios para una apropiada derivación de pacientes que necesiten atención adicional de servicios de genética de atención terciaria. 4) Facilitar el uso de servicios de genética de atención secundaria o terciaria. 5) Determinar la factibilidad de establecer laboratorios a nivel nacional que permitan el estudio de pacientes provenientes de centros de menor complejidad. Los periodos analizados fueron de 40 a 76 meses. La mayoría de las historias analizadas correspondió a pacientes pediátricos cuyo motivo de consulta fue por retardo mental con o sin dismorfias, malformaciones congénitas o enfermedad genética sospechada o evidente. La mayoría de los pacientes adultos consulto por alteraciones reproductiva o antecedentes familiares de patología genética. En los pacientes pediátricos se observo una predominancia de sexo masculino debido al mayor predominio en varones de retardo mental (motivo de consulta frecuente) y otras enfermedades ligadas al sexo que se anifiestan en la infancia. En adultos se observa predominio femenino ya que es generalmente la mujer la que concurre a la consulta por riesgo teratogénico o por infertilidad de la pareja. Con respecto a la distribución por etiología se observo una muy escasa consulta por enfermedades multifactoriales. Esto hace necesario estimular la derivación de estos pacientes mientras se proporciona educación sobre conocimientos de Genetica a los médicos de atención primaria y así como a los pediatras y obstetras a los fines de poder asesorar a estas familias. Se observa también una frecuencia inusualmente alta de patología génica en los centros que cuentan con estudios moleculares (Clínicas, Garrahan y Córdoba). De las malformaciones no sindromicas detectadas se observo un predominio en todos los centros de defectos del SNC seguido de alteraciones craneofaciales y/o de miembros y esqueleto. Con respecto a la procedencia la gran demanda en los hospitales de la CABA y del GBA de los pacientes provenientes de los tres cordones del conurbano. Pensamos que las primeras acciones para la construcción de la RED deben considerar la implementación de Servicios de Genetica que cuenten con un medico y un citogenetista en hospitales importantes del GBA de acuerdo a la cantidad de pacientes que demande su área programática o completar las dotaciones de profesionales de los servicios de los hospitales que ya cuentan con el mismo y asegurar el funcionamiento de los laboratorios (provisión de equipamientos e insumos). Los Centros del interior del país atienden pacientes casi exclusivamente de su provincia y provincias limítrofes, constituyéndose de hecho en referentes de su región. Se propone el refortalecimiento de los mismos completando el plantel profesional y proveyendo los medios necesarios para el funcionamiento de laboratorios de citogenética en los que no lo poseen. De los Centros participantes solamente 4 cuentan con laboratorio de citogenética, realizándose estudios de citogenética molecular (FISH) en solo dos de ellos. Tres de los Centros participantes cuentan con laboratorio de Biología Molecular