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Intervalo de año de publicación
1.
Bioorg Med Chem ; 50: 116455, 2021 11 15.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-34757295

RESUMEN

Natural products have routinely been used both as sources of and inspiration for new crop protection active ingredients. The natural product UK-2A has potent anti-fungal activity but lacks key attributes for field translation. Post-fermentation conversion of UK-2A to fenpicoxamid resulted in an active ingredient with a new target site of action for cereal and banana pathogens. Here we demonstrate the creation of a synthetic variant of fenpicoxamid via identification of the structural elements of UK-2A that are needed for anti-fungal activity. Florylpicoxamid is a non-macrocyclic active ingredient bearing two fewer stereocenters than fenpicoxamid, controls a broad spectrum of fungal diseases at low use rates and has a concise, scalable route which is aligned with green chemistry principles. The development of florylpicoxamid represents the first example of using a stepwise deconstruction of a macrocyclic natural product to design a fully synthetic crop protection active ingredient.


Asunto(s)
Antifúngicos/farmacología , Productos Biológicos/farmacología , Descubrimiento de Drogas , Compuestos Macrocíclicos/farmacología , Piridinas/farmacología , Antifúngicos/síntesis química , Antifúngicos/química , Ascomicetos/efectos de los fármacos , Productos Biológicos/síntesis química , Productos Biológicos/química , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Compuestos Macrocíclicos/síntesis química , Compuestos Macrocíclicos/química , Pruebas de Sensibilidad Microbiana , Estructura Molecular , Piridinas/síntesis química , Piridinas/química , Relación Estructura-Actividad
2.
Chem Biol Drug Des ; 70(2): 100-12, 2007 Aug.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-17683371

RESUMEN

Herein, we report the discovery of novel, proline-based factor Xa inhibitors containing a neutral P1 chlorophenyl pharmacophore. Through the additional incorporation of 1-(4-amino-3-fluoro-phenyl)-1H-pyridin-2-one 22, as a P4 pharmacophore, we discovered compound 7 (PD 0348292). This compound is a selective, orally bioavailable, efficacious FXa inhibitor that is currently in phase II clinical trials for the treatment and prevention of thrombotic disorders.


Asunto(s)
Antitrombina III/síntesis química , Antitrombina III/farmacología , Piridonas/síntesis química , Piridonas/farmacología , Pirrolidinas/síntesis química , Pirrolidinas/farmacología , Animales , Anticoagulantes/síntesis química , Anticoagulantes/farmacocinética , Anticoagulantes/farmacología , Antitrombina III/farmacocinética , Cristalografía por Rayos X , Perros , Humanos , Masculino , Piridonas/farmacocinética , Pirrolidinas/farmacocinética , Conejos , Ratas , Relación Estructura-Actividad
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